多文聚焦：保卫肠道，免疫细胞和菌群谁都不能少

2024-04-16

临床研究免疫疗法

04月16日的《热心肠日报》，我们解读了 16 篇文献，关注：肥大细胞，IBD，IAF，ILC2，致病共生菌，原生动物，定植抵抗，T细胞，后生元，菌群-免疫互作，噬菌体疗法，Leap Therapeutics，礼来，Lipocine，同源康医药，Illumina。该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。胡小玉团队Cell子刊：肠上皮内肥大细胞是驱动2型免疫的关键力量 Immunity——[32.4] ① 清华大学胡小玉团队发表研究，揭示了肠上皮内肥大细胞（IEMCs）在驱动gasdermin C介导的2型免疫中的关键作用；② 在蠕虫感染期间，aEb7整合素阳性的IEMCs与邻近的肠上皮细胞进行广泛的细胞间串扰；③ 通过IEMCs衍生的蛋白酶的作用，上皮细胞固有的gasdermin C蛋白发生裂解，导致关键的2型细胞因子白介素-33（IL-33）的释放；④ 当缺乏肥大细胞时，由上皮细胞启动的gasdermin C介导的免疫级联反应被阻断；⑤ 本研究揭示了IEMCs的功能，揭示了先前未被识别的涉及肥大细胞-上皮细胞串扰的2型免疫阶段，加深了对gasdermin C激活的细胞机制的理解。【原文信息】 Intraepithelial mast cells drive gasdermin C-mediated type 2 immunity 2024-04-12 , doi: 10.1016/j.immuni.2024.03.017 荧光标记的维多珠单抗可视化IBD中的药物分布和粘膜靶细胞 Gut——[24.5] ① 通过荧光分子成像（FMI）来可视化静脉注射荧光标记的维多利珠单抗（vedo-800CW）的宏观和微观分布，并确定其靶细胞；② 荧光分子成像显示，vedo-800CW在炎症组织中的荧光强度随剂量增加而增强，15毫克剂量的荧光信号最明显；③ 当在治疗剂量的未标记维多利珠单抗之后给予vedo-800CW时，荧光信号减少61%，表明炎症组织中的靶点饱和；④ 荧光显微镜和免疫染色结果表明，维多利珠单抗能够渗透炎症黏膜，并与多种免疫细胞类型结合，尤其是浆细胞。【原文信息】 Fluorescently labelled vedolizumab to visualise drug distribution and mucosal target cells in inflammatory bowel disease 2024-04-05 , doi: 10.1136/gutjnl-2023-331696 Science子刊：炎症相关成纤维细胞如何破坏肠上皮屏障？ Science Advances——[13.6] ① 开发出一种体外模型，模拟了炎症相关成纤维细胞在体内的关键特征，并发现它们能引起共培养的结肠类器官体积膨胀和屏障功能破坏；② 结肠类器官在与炎症相关成纤维细胞共培养后出现DNA损伤、有丝分裂错误和增殖停滞；③ 这些由炎症相关成纤维细胞引起的上皮缺陷是通过前列腺素E2及其受体EP4介导的旁分泌途径实现的；④ EP4特异性化学抑制剂能有效阻止由炎症相关成纤维细胞引起的结肠类器官膨胀，并恢复正常的增殖和基因组稳定性；⑤ 本研究揭示了炎症相关成纤维细胞促进和持续IBD的机制，并提出了缓解炎症相关上皮损伤的治疗途径。【原文信息】 Disruption of epithelium integrity by inflammation-associated fibroblasts through prostaglandin signaling 2024-04-03 , doi: 10.1126/sciadv.adj7666 Science：皮肤免疫的性别差异——ILC2是关键，激素与菌群共同调控 Science——[56.9] ① 本研究揭示了性别差异在皮肤免疫反应中的机制，发现雄性激素通过调节ILC2来影响树突状细胞，进而改变雄性的组织免疫力；② 相比于雄性，雌性皮肤在稳态和对微生物响应时，有更高的T细胞积累，且这种皮肤免疫的性别差异是与雄性激素有关；③ 研究表明，雄性激素对ILC2的负向调控导致了雄性皮肤中树突状细胞的积累和激活减少，从而降低组织免疫力；④ ILC2对cDC1稳态平衡的控制是依赖于GM-CSF；⑤ 研究揭示了雄性激素-ILC2-树突状细胞轴，在控制性免疫的性别差异中的关键因素；⑥ 研究提出组织免疫的设定点是由性激素和微生物群的双重作用决定的，性激素控制免疫力的强度，而微生物群则调节其基调。【原文信息】 Sexual dimorphism in skin immunity is mediated by an androgen-ILC2-dendritic cell axis 2024-04-04 , doi: 10.1126/science.adk6200 Nature子刊：Blimp-1和c-Maf调控免疫，抵御致病共生菌诱导的结肠炎 Nature Immunology——[30.5] ① 使用单细胞RNA测序，揭示了转录因子Blimp-1和c-Maf在调控免疫基因网络中的作用，以保护肠道免受病原体引起的结肠炎的不同途径的侵害；② Blimp-1和c-Maf可共同调控IL-10基因，抑制效应T细胞中的促炎症细胞因子；③ 在双缺陷Prdm1fl/flMaffl/flCd4Cre小鼠中，感染肝螺杆菌后出现严重结肠炎，并在肠道层板固有层白细胞（LPLs）中观察到TH1/NK/ILC1效应基因的增加；④ 感染的Maffl/flCd4Cre小鼠的LPLs表现出增加的17型反应，Il17a和Il22表达上升，颗粒细胞和髓细胞数量增加，导致T细胞与髓细胞和中性粒细胞的互作增多；⑤ 在缺乏Prdm1或Maf的小鼠的LPLs中，过表达的人类炎症性肠病基因显示差异表达，揭示了人类疾病的潜在机制。【原文信息】 Blimp-1 and c-Maf regulate immune gene networks to protect against distinct pathways of pathobiont-induced colitis 2024-04-12 , doi: 10.1038/s41590-024-01814-z 国内团队Nature子刊：肠道原生动物如何抵抗艰难梭菌感染？ Nature Communications——[16.6] ① 广东省人民医院顾兵和徐州医科大学王玉刚作为共同通讯作者、徐州医科大学杨欢作为第一作者发表最新研究，发现肠道共生原生生物鼠三毛滴虫（T.mu）通过抑制中性粒细胞招募和影响精氨酸-鸟氨酸代谢，减轻艰难梭菌感染；② T.mu可抑制中性粒细胞的招募和IL-1β的分泌，并促进Th1细胞分化和IFN-γ分泌，以增强杯状细胞的产生和黏液分泌，从而保护肠道粘膜，减轻艰难梭菌感染诱导的肠道损伤；③ T.mu能够主动代谢精氨酸，影响宿主的精氨酸-鸟氨酸代谢途径，并塑造肠腔内微生物群的跨界代谢环境，调节艰难梭菌的低毒性定植和宿主肠道免疫反应；④ 本研究提出了一个共生原生动物、艰难梭菌和宿主免疫系统三方相互作用的模型，为艰难梭菌感染防治研究打开新思路。【原文信息】 A commensal protozoan attenuates Clostridioides difficile pathogenesis in mice via arginine-ornithine metabolism and host intestinal immune response 2024-04-02 , doi: 10.1038/s41467-024-47075-0 Cell子刊：菌群产生的酸，保护果蝇抵御微生物入侵 Cell Reports——[8.8] ① 本研究揭示了果蝇肠道菌群通过酸化环境以保护宿主免受微生物入侵的新机制；② 与无菌果蝇相比，肠道微生物植物乳杆菌（Lp）和热带醋杆菌（At）可提高果蝇在感染致命病原体假单胞菌、非致命病原体胡萝卜果杆菌和益生菌大肠杆菌期间的存活率，并减少菌载量；③ Lp通过乳酸脱氢酶产生乳酸酸化环境，以抑制入侵性细菌的生长，而At通过中和酸性以降低Lp的抑制能力；④ 本研究为研究微生物间相互作用提供了新的工具和视角。【原文信息】 Microbiome-derived acidity protects against microbial invasion in Drosophila 2024-04-06 , doi: 10.1016/j.celrep.2024.114087 Nature子刊：宿主适应性免疫或使噬菌体疗法失效 Nature Communications——[16.6] ① 基于先前分离的19株肠球菌噬菌体，在体外进行噬菌斑滴定测定以筛选出5株裂解能力最强的噬菌体，使用5株噬菌体鸡尾酒处理耐万古霉素肠球菌（VRE）感染小鼠模型，其显著降低了小鼠粪便中的细菌负载；② 单独噬菌体鸡尾酒处理无细菌感染小鼠，不会引起脾脏先天免疫细胞群数量变化，但细胞因子（IL-1α、IL-2、eotaxin）水平出现差异；③ 两轮噬菌体鸡尾酒处理后，诱导了B细胞的记忆反应，可产生针对噬菌体的特异性中和抗体，并加速了噬菌体在组织中的清除；④ 研究发现，混合物中的Myoviridae家族噬菌体比Siphoviridae家族噬菌体更容易引发强烈的中和抗体反应；⑤ 因此，噬菌体特异性的免疫反应可能会降低治疗效果，这对于开发治疗用噬菌体混合物具有重要考量。【原文信息】 Phage-specific immunity impairs efficacy of bacteriophage targeting Vancomycin Resistant Enterococcus in a murine model 2024-04-06 , doi: 10.1038/s41467-024-47192-w Cell子刊：微生物与T细胞可跨代调节遗传表型 Cell Reports——[8.8] ① 在微生物定植和T细胞补充后，无菌和T细胞缺陷的小鼠仍会表现出跨多代的皮脂分泌缺陷；② 通过无菌精子和卵子进行体外受精所产生的后代也会继承这一表型，表明非遗传信息在配子中对微生物依赖的表型传递至关重要；③ 来自无菌或T细胞缺陷小鼠的配子所形成的早期胚胎的基因表达出显著且相似的改变；④ 这一发现揭示了微生物和免疫依赖的配子中非遗传信息调控机制，可能为哺乳动物适应环境变化提供快速产生表型多样性的途径。【原文信息】 The microbiota and T cells non-genetically modulate inherited phenotypes transgenerationally 2024-04-03 , doi: 10.1016/j.celrep.2024.114029 张和平团队：后生元通过调节肠道菌群缓解结肠炎症 Journal of Agricultural and Food Chemistry——[6.1] ① 内蒙古农业大学张和平教授团队发现来自于干酪乳杆菌Zhang，植物乳杆菌P-8和动物双歧杆菌乳亚种V9三株菌的混合后生元可有效缓解大鼠结肠炎；② 后生元对DSS引起的结肠炎具有缓解作用，可减轻结肠炎大鼠的结肠炎症反应和组织损伤，并且呈现剂量依赖性；③ 后生元处理组的大鼠体内发现更多的抗炎代谢物，如水杨酰基植物鞘氨醇和黄芩素等；④ 后生元处理虽未显著改善肠道菌群多样性，但改变菌群组成，促进有益微生物的增长，减少促炎细菌的丰度；⑤ 后生元还可调节结肠炎大鼠的功能代谢途径。【原文信息】 Postbiotic Administration Ameliorates Colitis and Inflammation in Rats Possibly through Gut Microbiota Modulation 2024-04-10 , doi: 10.1021/acs.jafc.3c03901 肠道菌群如何调控系统性先天免疫？（观点） Trends in Immunology——[16.8] ① 本文讨论了解析肠道微生物如何调控宿主全身先天免疫以抵御感染的三大问题；② 首先，肠道菌群通过其产物和代谢物的扩散、诱导细胞因子以及免疫细胞从肠道向肠外迁移等机制，将菌群信号传递到远端组织；③ 其次，宿主通过限制菌群产物的进入和活性、激活先天免疫受体信号的负调控因子，使得肠道菌群在不引起广泛免疫病理的情况下调动系统性免疫；④ 最后，分节丝状菌和脆弱拟杆菌等是已知可调控系统性免疫的肠菌，仍需更多研究以确认哪些肠菌能控制全身免疫；⑤ 为实现利用肠道菌群来操纵全身免疫的目标，需要深入理解肠道微生物如何与外周组织沟通。【原文信息】 How does the microbiota control systemic innate immunity? 2024-01-11 , doi: 10.1016/j.it.2023.12.002 Leap Therapeutics获得4000万美元私募股权融资 ① 4月11日，Leap Therapeutics公司宣布与一众机构投资者达成股权融资协议，融资金额达到4000万美元（约合人民币2.89亿元）；② 交易预计在4月15日完成，投资者包括吉利德科学和Rock Springs Capital等公司，小摩作为本次交易的独家承销商；③ 融资将用于推进DKN-01临床试验开发和后续生产事宜，以及维持Leap Therapeutics公司日常运转；④ DKN-01是一种人源化单克隆抗体，适应证包括治疗胃癌、食管癌和结直肠癌等。【原文信息】 Leap Therapeutics Announces $40 Million Private Placement 2024-04-11 , street inside 礼来25亿美元建设德国新工厂 ① 4月9日，礼来宣布将在德国法兰克福附近投资25亿美元建设新工厂；② 新工厂预计2023年夏季开工，并且预计在2027年完工，主要生产减肥药注射型药物及注射器笔；③ 礼来公司董事长Dave Ricks强调新工厂将提供高质量药品，未获得德国政府补贴；④ 礼来减肥药Zepbound和糖尿病药物Mounjaro供不应求，FDA称四月份依旧短缺。【原文信息】德国新工厂耗资25亿美元！礼来加码全球减肥药市场竞争 2024-04-11 , GLP1减重宝典 Lipocine公布其LPCN 2401的2期临床试验积极结果 ① 4月12日，Lipocine公布其在研疗法LPCN 2401的2期临床试验的积极结果；② 该多中心2期试验的受试者为肥胖（BMI≥30）和超重（BMI≥27）且至少患有一种体重相关合并症（例如高血压、2型糖尿病、血脂异常）；③ 结果显示，LPCN 2401耐受性良好，可显著增加肌肉量并减少脂肪量，尤其是腹部脂肪；④ LPCN 2401是一款口服药物，能结合雄激素受体激动剂和抗氧化代谢调节剂α-生育酚；⑤ 该药物有望与胰高血糖素样肽1（GLP-1）类药物联合使用，或作为停药后维持体重的单药疗法。【原文信息】速递 | 显著减少腹部脂肪！创新疗法积极数据公布 2024-04-12 , 药明康德同源康医药宣布TYK-01054的临床研究获FDA批准 ① 4月11日，同源康医药宣布其自主研发的TYK-01054获FDA批准开展临床研究；② TYK-01054是新一代口服、高效、高选择性的小分子YAP/TEAD抑制剂，拟用于治疗多种晚期肿瘤，如食管癌、胰腺癌等；③ 该药物能够抑制TEAD下游基因的表达，有望降低肿瘤治疗耐药性；④ 临床前研究显示，TYK-01054对多个瘤种有良好的抑制作用，且具有良好的耐受性和安全性；⑤ 同源康医药也已与中国NMPA进行了该药的Pre-IND沟通交流，计划于近期正式提交IND。【原文信息】同源康医药YAP/TEAD抑制剂在美国获批临床 2024-04-12 , 医药观澜 Illumina剥离Grail方案获欧盟通过 ① 4月12日，欧盟委员会批准了Illumina剥离Grail的计划；② Illumina正在考虑将Grail出售给其他公司或寻求资本市场交易；③ 如果选择资本市场交易，Illumina需为Grail提供约10亿美元的资金支持；④ Illumina于2020年底宣布收购Grail的计划，交易金额约为80亿美元，欧盟委员会随即发起反垄断调查；⑤ Illumina计划在第二季度末确定撤资条款，股价因批准消息上涨近3%。【原文信息】批准！Illumina剥离Grail 2024-04-13 , IVD从业者感谢本期日报的审核者：九卿臣，章台柳，圆圈儿，Johnson，RZN，Bingbing，Richard，Alex Zhang，lxx 点击阅读过去10天的日报： 0415 | Cell重磅综述：系统解析癌症复杂性，菌群作用不容小觑 0414 | 高分Cell子刊综述，一文讲透发酵食品 0413 | 3篇子刊重磅文章，解析微生物组治疗的现状与未来 0412 | 10文聚焦国内团队新成果，肠道和菌群研究多点开花 0411 | 今日Nature：抵御病菌感染，结肠细胞如何与T细胞协作？ 0410 | 今日Cell：首个大规模泛癌转移瘤菌群图谱重磅出炉 0409 | 高分Nature子刊：菌群产物药物研发取得新进展 0408 | 300万人数据："好"胆固醇与消化道癌症风险有何关联？ 0407 | 100分综述详解：短链脂肪酸链起饮食、菌群和免疫 0406 | 贾伟/刘铁民/郑晓皎Cell子刊新发现：改善抑郁症的肠菌代谢物