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ADC引领
FRα
靶向药开发,多款药物亮相AACR、ASCO大会
2023-07-06
·
药渡Daily
优先审批
抗体药物偶联物
临床结果
临床3期
ASCO会议
关键词索米妥昔单抗;
FRα
;研究进展近日,
杭州中美华东制药有限公司
引进的「索米妥昔单抗注射液」被
CDE
拟纳入优先审评,用于既往接受过1-3种系统治疗的叶酸受体α(FRα)阳性的铂类耐药的
上皮性卵巢癌
、
输卵管癌
或
原发性腹膜癌
成年患者。索米妥昔单抗(Mirvetuximab Soravtansine,MIRV)是一款抗体偶联药物(ADC),由
叶酸受体α(FRα)
结合抗体、可裂解连接子和美登木素生物碱DM4(一种强效的
微管蛋白
靶向剂)组成。2022年11月,该药被FDA加速批准用于曾经接受过1-3种全身治疗方案,且
FRα阳性、铂类耐药的上皮性卵巢癌
FRα
阳性、铂类耐药的上皮性卵巢癌、
输卵管癌
或
原发性腹膜癌
的成人患者,商品名为
Elahere
。索米妥昔单抗是全球首个针对
FRα阳性卵巢癌
的ADC,最新公布的其在
FRα
高表达、既往接受过1-3线治疗(需要包括
贝伐珠单抗
)的铂耐药
卵巢癌
患者中开展的国际3期单臂临床试验SORAYA结果显示:疗效方面索米妥昔单抗的临床抗
肿瘤
能力不受限于既往治疗线数及
PARPi
使用,研究者评估的客观缓解率(ORR)为32.4%,包括5例完全缓解。中位持续缓解时间(mDOR)为6.9个月,51.4%的患者疾病得到控制,71.4的患者实现
肿瘤
缩小。安全性方面研究中最常见的不良反应是眼部事件和胃肠不适,且属于低级别、可逆的。严重(3级及以上)治疗相关不良事件发生率为9%。索米妥昔单抗获FDA批准正是基于SORAYA研究的积极数据。该药由
ImmunoGen
研发,2020年10月
华东医药
获得其在大中华区的独家临床开发及商业化权益。此次索米妥昔单抗在国内拟纳入优先申请,将进一步加速其在国内的上市进程,为
FRα阳性、复发卵巢癌
患者提供新选择。关于
FRα叶酸
是人体所必需的维生素之一,参与核酸、氨基酸、蛋白质和磷脂代谢,并与细胞分化、倍增及其功能密切相关。
叶酸
需要从外界摄取,经
叶酸受体
介导,通过内吞作用将
叶酸
运送到细胞质中。人体内转运叶酸的受体有三种,
叶酸受体(FR)
家族就是其中一种。FR家族是通过糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定于细胞膜的单链糖蛋白,能够结合叶酸并通过内吞作用转运叶酸进入细胞。FR有
FRα
、
FRβ
、
FRγ
和FRδ四种亚型,分别由
FOLR1
、
FOLR2
、
FOLR3
和
FOLR4
编码,家族同源性约为70%。FRɑ研究最为广泛,是一种分子量38-40kDa的位于细胞膜上的叶酸结合蛋白,其编码基因FOLR1由7个外显子和6个内含子组成。FRɑ主要在上皮来源的
肿瘤
组织中高表达,在正常组织中不表达或者表达量非常低,对叶酸具有高亲和力,而对还原型叶酸亲和力较低。据Nature Reviews Clinical Oncology 上的一篇综述,FRɑ在72-100%的
间皮瘤
患者、35-68%的
三阴性乳腺癌癌
患者、76-89%的
卵巢癌
患者和14-74%的
非小细胞肺癌
患者样本中高表达。研究发现,
FRα
通过以下作用机制参与
肿瘤
的浸润、转移、进展:(1)
FRα
通过内吞途径为癌细胞转运叶酸,内吞后的叶酸通过一碳单位代谢参与DNA的合成、损伤修复和甲基化;(2)
FRα
参与多种
癌症
相关信号通路的调控(
JAK-STAT3
,
ERK1/2
等);(3)
FRα
高表达可以促进癌细胞的增殖,迁移和侵袭(2.3作用独立于叶酸);(4)FRs还可能通过作为转录因子和信号分子直接支持
肿瘤
细胞的生长——将叶酸送进细胞后,
FRα
会转移到细胞核中并充当转录因子,与顺式调节元件结合,负责调控基因转录的部分关键DNA,直接调节癌细胞关键发育基因的表达。
FRα
靶向药研究进展
FRα
被认为是一个理想的抗
肿瘤
药研发靶点。然而,
FRα
靶向药的研发并不顺利,2013年
卫材
开发的
FRα
靶向单抗farletuzumab在一项3期临床试验中错失主要终点,2014年
Endocyte
研发的
FRα
靶向小分子偶联药物
Vintafolide
宣告失败。而
默沙东
曾以1.2亿美元的首付款和高达8.8亿美元的里程碑款从
Endocyte
获得
Vintafolide
的权利。直到2022年,首款且唯一一款
FRα
靶向药索米妥昔单抗加速获批,
FRα
靶向药的研发才算迎来曙光。目前,全球还有多款在研
FRα
靶向药,详见下表。全球部分
FRα
靶向药来源:药渡数据库目前,全球超10款
FRα
靶向药进入临床试验阶段,适应症多为
Frα阳性卵巢癌
Frα
阳性卵巢癌。研发阶段上,
Farletuzumab
ecteribulin、
AZD5335
等6款进入2期临床,
IMGN151
、UB-TT170等5款进入1期临床。药物类型上在研
FRα
靶向药多为ADC。此外,在研
FRα
靶向药还涉及CAR-T、TIL疗法、双配体药物偶联药物。ITIL-306ITIL-306是
Instil Bio
的首个基因工程共刺激抗原受体TIL(CoStAR-TIL)疗法,采用新型专有共刺激抗原受体(CoStAR)设计,由
FRα
激活,以提供强大的共刺激信号。在具备天然TIL的优势的同时,
ITIL-306
又能够增强细胞因子释放、提升TIL在
肿瘤
微环境中的活性。在人异种移植小鼠实体瘤模型中,
ITIL-306
表现出良好的抗
肿瘤
活性和持久性,并且避免了由高剂量
IL-2
输注带来的风险,具有更低的毒副作用。2022年6月,
ITIL-306
在美国获批临床,用于治疗
非小细胞肺癌(NSCLC)
、
肾细胞癌(RCC)
和
卵巢癌
患者。
普方生物
、
同宜医药
等国内药企积极布局
FRα
靶点我国药企也积极布局
FRα
靶点,如
普方生物
、
同宜医药
、
普众发现
/
联宁生物
和
百奥泰
。其中
同宜医药
研发的
CBP-1008
是全球首创的双配体药物偶联药物,能同时靶向
FRα
和
TRPV6
,由优化过的特异靶向
FRα
/
TRPV6
的双配体连接子系统、可酶裂解的连接子和细胞毒素MMAE组成。2023年ASCO上公布的Ib期研究结果显示:疗效方面82例铂耐药复发
卵巢癌(PROC)
PROC
)患者接受0.15mg/kg或以上剂量的
CBP-1008
治疗,ORR和DCR分别为25.6%和62.2%。中位PFS为3.7个月。在34例
FRα
表达≥25%且既往治疗线数≤3的
卵巢癌
患者中,ORR为32.4%,mPFS仍为3.7个月。安全性方面最常见的不良事件为中性粒细胞减少(80.9%),白细胞减少(77%),
发热
(71.3%)和AST升高(65.2%),其中47.8%出现≥3级的中性粒细胞减少,27.5%的患者出现≥3级的白细胞减少。
AMT-151
普众发现
与
联宁生物
联合开发的
AMT-151
是一款靶向
FRα
的ADC,以
普众发现
自主研发的重组人源化抗体和新型毒素分子(DUO-5)为有效载荷,采用
联宁
K-lock定点偶联技术,极大的提高了临床开发的可靠性。2023年4月,该药在国内获批临床。多款
FRα
靶向药研究数据亮相AACR、ASCO据不完全统计,
Farletuzumab ecteribulin
、
AZD5335
、
ELU001
等多款药物相关研究亮相近年AACR、ASCO大会。
Farletuzumab ecteribulinFarletuzumab ecteribulin
是
卫材
开发的ADC,由
卫材
自主研发的靶向
FRα
的farletuzumab(一种人源化IgG1单克隆抗体)、酶可裂解的连接子和
卫材
自主研发的抗癌药
艾立布林
组成,被开发用于治疗
FRα阳性实体瘤
。不过,在临床前研究中,
farletuzumab ecteribulin
显示出旁观者效应,对
FRα阳性癌
细胞周围的
FRα阴性癌
细胞具有抗
肿瘤
活性。2021年AACR年会上公布的
Farletuzumab ecteribulin
治疗
FRα阳性实体瘤
患者的1期临床试验结果显示:
Farletuzumab ecteribulin
治疗对
FRα阳性实体瘤
患者(包括
卵巢癌
患者)具有抗
肿瘤
活性。同时,研究发现患者血清中的
FRα
水平与
肿瘤
缩小之间存在正相关关系。此外,已公布的1期研究扩展部分研究结果显示:对于铂耐药
卵巢癌
患者,0.9mg/kg(队列1)、1.2mg/kg(队列2)
Farletuzumab ecteribulin
治疗的ORR分别为25.0%和52.4%。对于
高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)
患者,队列1和队列2中的ORR分别为31.6%和50.0%。对于
FRα
表达水平低于50.0%的患者,队列1和队列2中
Farletuzumab ecteribulin
治疗的ORR分别为33.3%和50.0%。对于
FRα
表达水平≥50.0%的患者,队列1和队列2中
Farletuzumab ecteribulin
治疗的ORR分别为22.2%和52.6%。安全性方面,最常见治疗相关不良事件(TEAE)是
间质性肺疾病
/
肺部炎症
,队列1、队列2的发生率分别为37.5%和66.7%。此外,常见TEAE还包括
发热
(队列1:33.3%;队列2:42.9%)、
头痛
(队列1:12.5%;队列2:47.6%)和
恶心
(队列1:25.0%;队列2 :33.3%)。在队列1和队列2中分别有33.3%的患者和28.6%的患者发生≥3级TEAE。2021年6月,
卫材
和
百时美施贵宝
宣布就该药达成全球性合作。据协议,
卫材
将获得6.5亿美元的前期付款和可达24.5亿美元的里程碑付款。AZD5335AZD5335是
阿斯利康
自研的一款ADC,由
FRα
靶向抗体、AstraZeneca专有的拓扑异构酶1抑制剂(TOP1i)偶联而成,DAR值为8。2023年AACR上公布的
AZD5335
针对
FRα阳性卵巢癌
的临床前疗效数据显示:
AZD5335
(2.5 mg/kg, IV, SD)在
卵巢癌
细胞系异种移植(CDX)中
肿瘤
生长抑制(TGI)为75% - 94%;在评估的14/17(82%)
卵巢癌
患者的异种移植模型(PDX)中,中位最佳
肿瘤
皱缩>30%。相同或更高剂量下,在
FRα
低-中表达的两种PDX模型中,
AZD5335
比基于微管抑制剂(MTI)有效载荷的靶向
FRα
ADC具有更优秀的临床前活性。IMGN151IMGN151是
ImmunoGen
基于Elahere研发的一款
FRα
靶向ADC,目前其1期临床试验已完成首例患者给药。
IMGN151
具有多项改进:能够结合两个不同的
FRα
表位,并拥有下一代 payload和新型linker,具有更长的半衰期、更高的有效载荷递送量和更高的暴露量。临床前数据表明:
IMGN151
对
FRα
的亲和力是
Elahere
的两倍,其中一个结果是增强了旁观者效应。ELU001ELU001是基于
Elucida
公司 C'dot 技术的 ADC,该技术可生成“超小”结构,其靶向部分和有效载荷是传统ADC的10倍多,目前主要被开发用于治疗
卵巢癌
和
原发性胶质瘤
。2023年AACR上公布的关于脑转移的临床前数据显示:
ELU001
具有穿透被破坏的血脑屏障而治疗脑转移瘤的独特能力,具有解决危重病人治疗需求的潜力。
Elucida
首席科学官Gregory Adams表示,
ELU001
能够在避开大脑健康区域的同时,选择性地定位和治疗接种在小鼠大脑中的
肺部肿瘤
。
ELU001
介导试验动物的大脑中
早期和晚期肿瘤
的大小明显减少,并恢复由
肿瘤
生长而导致的体重下降。
Luveltamab tazevibulinLuveltamab tazevibulin
是一种新型靶向
FRα
的ADC,具有稳定的可裂解接头和3-aminophenyl
hemiasterlin
弹头(DAR=4),可诱导细胞毒性和免疫细胞死亡。2023年ASCO大会上公布的1期剂量扩展研究的结果显示:
Luveltamab tazevibulin
治疗
FRα阳性的晚期卵巢癌
(定义为
肿瘤
比例评分>25%)患者的ORR为37.5%;无论起始剂量如何,
Luveltamab tazevibulin
诱导的mDOR为5.5个月,mPFS为6.1个月。而且,
Luveltamab tazevibulin
反应率呈现与
FRα
相关性:在
FRα
TPS≤25%的患者中,ORR为11.1%,mDOR为2.9个月,mPFS为3.8个月。ZW191ZW191是一款新型
FRα
靶向ADC,由人源化IgG1抗体与基于喜树碱的新型拓扑异构酶1抑制剂ZD06519通过可裂解的连接子偶联而成,DAR值为8。2023年AACR 上公布的临床前数据表明:与其他ADC中使用的
FRα
靶向抗体相比,
ZW191
具有更强的
肿瘤
球体穿透性、细胞内化和有效载荷传递性。在代表
FRα
表达范围的CDX和PDX模型中,
ZW191
显示出令人信服的抗
肿瘤
活性。总结从90年代发现至今,
FRα
靶向药的研发虽历经重重挫折,最终于2022年迎来首款药物
Elahere
。此外,目前全球还有多款在研
FRα
靶向药进入临床试验阶段,且多款药物取得不多进展,相关研究数据亮相近年AACR、ASCO大会。在研
FRα
靶向药目前大多被开发用于治疗
FRα高表达的复发卵巢癌
FRα
高表达的复发卵巢癌,药企在布局的时候要注意差异化开发,以免适应症扎堆。END👇关注药渡数据媒体矩阵
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机构
杭州中美华东制药有限公司
Central Dakota Eyecare LLP
ImmunoGen, Inc.
[+13]
适应症
原发性腹膜癌
实体瘤
间皮瘤
[+13]
靶点
FOLR1
Tubulin
叶酸受体
[+8]
药物
索米妥昔单抗
贝伐珠单抗
帕米帕利
[+14]
标准版
¥
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