MASH赛事升级！两家中国药企接连报喜

2024-03-19

临床2期临床3期上市批准

继FDA历史性地批准了首款NASH/MASH新药Resmetirom之后，全球MASH研发格局正式并入快车道。本月以来，除Madrigal的Resmetirom成功上岸外，更有多款创新疗法紧随其后取得积极进展，包括Akero的Efruxifermin；阿斯利康/Ionis的ION224；正大天晴/Inventiva的lanifibranor联合恩格列净联合疗法；微芯生物的西格列他钠……正大天晴/Inventiva：联用疗法，降糖+MASH改善2024年3月18日，正大天晴/Inventiva宣布旗下口服泛PPAR激动剂lanifibranor（拉尼兰诺）与恩格列净联用治疗MASH/NASH合并II型糖尿病的II期临床试验LEGEND中期分析结果阳性。中期结果显示，第24周时，联用治疗组相较于安慰剂组显著降低了HbA1c水平（安慰剂增幅0.26% vs 拉尼兰诺单药降幅1.14% vs 联用组降幅1.59%），达到了主要疗效终点。第24周时，通过MRI-PDFF技术对肝脏脂肪含量变化的评估显示，拉尼兰诺单药治疗组和联合用药组相较于基线阶段的肝脂肪含量分别减少了47%和38%，而安慰剂组无明显变化。其中，83%的单药治疗患者与67%的联合治疗患者降幅水平超过30%，安慰剂组为0%。此外，无论单药还是联用疗法，患者体内内脏脂肪（VAT）与皮下脂肪（SAT）比例均出现相对下降，单药组VAT/SAT比例下降5%；联用组VAT/SAT比例下降17%；而安慰剂组VAT/SAT比例上升了11%。拉尼兰诺是我国第一个进入临床III期的MASH口服药物。2023年7月，拉尼兰诺被CDE纳入突破性治疗品种名单。目前，该药正在全球开展III期临床试验，用于治疗F2/F3 MASH患者。2022年，正大天晴以超5000万美元引进拉尼兰诺大中华权益。微芯生物：西格列他钠老药新用2024年3月18日，微芯生物宣布旗下西格列他钠单药治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的II期临床试验（CGZ203研究）达成首要疗效终点。初步结果显示，首要疗效终点（18周治疗后经MRI-PDFF评估的肝脂肪含量相比基线的变化比例），西格列他钠48 mg、64 mg两剂量组均展现统计学改善，且剂量依赖的降低。次要疗效终点如，肝脂肪含量下降超过30%的患者比例、肝细胞损伤、炎症和纤维化等无创性指标上，西格列他钠48 mg、64 mg两剂量组也具有统计学改善，或剂量依赖趋势性改善，总体安全性良好。西格列他钠是全球首款获批的PPAR全激动剂药物，于2021年获NMPA批准用于治疗运动饮食无法有效控制的2型糖尿病患者。Ionis：一月一针，ASO创新疗法2024年3月13日，Ionis宣布旗下ASO疗法ION224治疗MASH的临床二期达到主要终点，即MASH 组织学改善的患者百分比，定义为 NAS 减少至少 2 分，肝细胞气球样变或小叶炎症至少改善 1 分，且病情没有恶化。结果显示，51 周后，ION224 90mg 组和 120mg 组中 MASH 组织学改善且纤维化未恶化的患者比例显著高于安慰剂组。次要终点方面，接受120 mg治疗的患者中有44%的肝脏脂肪变性相对减少≥50%，而安慰剂组的这一比例为3%；根据活检结果，有32%接受120 mg治疗的患者其纤维化得到≥1级的改善，且脂肪性肝炎没有恶化，而安慰剂组的这一比例为12.5%。ION 224 是一种反义寡核苷酸配体偶联（LICA）药物，可抑制二酰基甘油酰基转移酶2（DGAT2）的生成，每月一次皮下注射。值得注意的是，ION 224并非Ionis唯一一款在研MASH药物，另外两款分别为ION455和ION839。这两款MASH药物均由Ionis与阿斯利康合作开发，分别作用于两种不同的蛋白质HSD17B13和PNPLA3。其中ION839进度较快，已进入II期临床。Akero：失意后，强势归来2024年3月4日，Akero Therapeutics公布其周制剂FGF21类似物Efruxifermin（EFX）2b期临床HARMONY第96周数据阳性。结果表明，EFX在1级纤维化（f1）改善且MASH没有恶化的主要终点中，实现了持续改善。其中，50mg高剂量治疗组的患者响应率达到了24周中期数据的1.8倍以上。第96周时，28mg和50mg剂量组的响应率分别提升至46%（p=0.07）与75%（p<0.001），高剂量组数据达到安慰剂组24%的三倍以上。在2级纤维化（f2）改善且MASH没有恶化的组织学额外终点中，28mg和50mg剂量组达到了安慰剂组3%的10倍以上。EFX相较于已经获批的Resmetirom，在f1与f2改善中显著优于后者。值得一提的是，EFX在纳入f4（代偿性肝硬化）患者的IIb期临床SYMMETRY的中期分析中虽观察到了肝纤维化改善，但不具备统计学意义。结语Resmetirom的获批无疑填补了MASH治疗领域的长期空白，尤其其不再依赖肝穿刺检查的独特优势，使得治疗方案更为人性化，为市场开辟了前所未有的广阔发展空间。未来，无创检测将成为药物研发、疾病临床诊断，疗效评估及预后的主流。诸如Madrigal与Nordic Bioscience合作开发的Pro-C3等纤维化生物标注物也将具有极大的发展前景，有力驱动MASH检测行业的商业化进程，构建完整的产业链条。根据Evercore ISI分析师估计，到2030年，Resmetirom的全球销售额可能达到约26亿美元，峰值时可能达到55亿美元高位。面对Resmetirom独享MASH蓝海市场之际，国内外制药企业竞相加速研发步伐，力求争得次席之地。这其中，是与Resmetirom同靶点的Viking的VK2809、歌礼的ASC41、海思科的HSK31679等？是半路杀出的GLP-1类药物，司美格鲁肽、替尔泊肽等？还是89Bio的FGF21类似物pegozafermin、君圣泰的小檗碱熊去氧胆酸盐（HTD1801）、众生睿创的泛PDE抑制剂ZSP1601？为此，药时代热忱邀请业内同仁共襄盛举，参与我们的直播活动，一同探讨如何在这价值百亿美元的MASH赛道上启动全速前进的引擎，助力中国医药企业精准把握历史机遇，实现犹如巨龙腾跃般的崛起与飞跃。参考资料：1.微芯生物官微2.Inventiva官网3.里程碑！FDA批准首款代谢性脂肪性肝炎（NASH/MASH）新药上市！（药时代）4.肝功明显改善！一月一针，MASH新药Ⅱ期公布积极结果！（药时代）5.失意之后，这款MASH药物愈挫愈勇...（药时代）6.研究视角 | 创新药之NASH百亿美金蓝海市场即将启航（和谐汇一）7.其他公开资料点击这里，观看精彩直播！