当ADC遇上铂耐药卵巢癌，会擦出怎样的火花？

2024-01-30

快速通道抗体药物偶联物临床研究临床1期临床结果

来源：药渡撰文：双氧水编辑：维他命2024年1月3日，第一三共 CDH6 ADC DS-6000国内获批临床，用于治疗既往接受过至少一线系统治疗的铂耐药高级别卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌。同年1月8日，荣昌生物开发的MSLN ADC RC88获得FDA授予的快速通道资格，用于铂耐药复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌。卵巢癌为高发病率、高死亡率妇科肿瘤，根据组织病理学分类以上皮性肿瘤最为常见，其又可细分为高级别浆液性癌、子宫内膜样癌等[1]。此外，无铂间期（PFI）也是卵巢癌常见的分类标准。PFI即患者完成化疗疗程后，肿瘤不再复发的间期或者复发的间期延长。一般地，当PFI超过6个月复发的定义为铂敏感型，而PFI在6个月内复发的则称为铂耐药卵巢癌[2]。其中，后者相较于前者不论是应答率还是无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）均显著减少，治疗选择有限，是目前卵巢癌的治疗难点和焦点。PART.01PARP抑制剂和免疫检查点抑制剂的起起伏伏众所周知，自2014年首个PARP抑制剂奥拉帕利 PARP抑制剂奥拉帕利的上市，为卵巢癌的治疗带来了新的突破，一度成为明星产品。国内外各大企业也开始研发属于自己的PARP抑制剂。其在卵巢癌的应用范围上也在不断扩大，从复发铂敏感后线治疗、复发铂敏感的维持治疗、复发铂耐药卵巢癌的后线治疗到卵巢癌的一线维持治疗，可谓是大放异彩。但好景不长，随着验证性临床数据的披露，发现PARP抑制剂在临床疗效上并无获益，使得多个PARP抑制剂，如奥拉帕利、尼拉帕利和芦卡帕利，被FDA撤销复发铂敏感和复发铂耐药卵巢癌后线治疗的适应症。而铂耐药卵巢癌便再次进入无药可用的阶段。尽管研究热点免疫检查点抑制剂也一直在涉猎卵巢癌领域，积极探索单药以及与各种机制药物联合，如免疫联合化疗、免疫联合抗血管、免疫联合PARP抑制剂，但结果却不像在非小细胞肺癌适应症那样顺风顺水，反而是一片惨淡，未见突破。PART.02各类ADC药物百花齐放ImmunoGen公司开发的叶酸受体α（FRα）ADC Mirvetuximab的获批上市，可谓是一石激起千层浪，为卵巢癌领域带来新的突破和机遇。此外，其他新型靶点ADC也陆续进入大众视野，为铂耐药卵巢癌治疗开疆拓土。2024年1月3日，第一三共 CDH6 ADC DS-6000 DS-6000国内获批临床，用于治疗既往接受过至少一线系统治疗的铂耐药高级别卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌。同年1月8日，荣昌生物开发的MSLN ADC RC88获得FDA授予的快速通道资格，用于铂耐药复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌。详情可见：荣昌生物又一款重量级ADC获美国FDA快速通道资格，靶向MSLN，治疗卵巢癌等肿瘤。01FRα ADC2022年11月14日，FDA基于一项名为0417的单臂临床研究批准Mirvetuximab（索米妥昔单抗）上市，用于治疗接受过1到3种系统治疗且FRα阳性、铂耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌[3]，这也是首款获批上市的FRα ADC药物。2023年SGO大会上更新了其单臂数据，共计105例患者为疗效可评估，ORR为32.4%，中位DOR 6.9个月，中位OS 15个月[4]。2023年12月，其验证性临床III期研究MIRASOL数据发表在新英格兰杂志上[5]，与对照组化疗相比，索米妥昔单抗中位PFS延长1个多月（5.62 vs 3.98），中位OS延长近4个月（16.46 vs 12.75）。中美华东制药则更是以独到的眼光在其上市前，以3亿美元引进该款ADC。国内外已有多款FRα ADC处于临床阶段。目前，除已上市的索米妥昔单抗外，研发进展较靠前的是百时美施贵宝的MORAb-202和Sutro Biopharma的STRO-002。相较于开展妇科肿瘤适应症，MORAb-202可谓是独树一帜，其优先在非小细胞肺癌中开展了临床II期研究，可能也是想在众多FRα ADC中脱颖而出，让我们期待后续的临床结果。而国内企业普方生物研发的PRO1184在今年1月初获得FDA授予快速通道资格，用于治疗表达FRα的高级别浆液性或子宫内膜样铂耐药的卵巢癌。表1. 临床在研的FRα ADC02CDH6 ADCCDH6（人钙粘蛋白-6）是一种钙粘蛋白家族蛋白，大约在65%至85%的卵巢肿瘤细胞中有所表达[6]。该领域目前已处于临床阶段的产品仅两个，如表2所示。其中，进展最快的即第一三共开发的Raludotatug（DS-6000）DS-6000），目前处于临床II/III期，以研究者选择的化疗作为对照组，纳入约650例至少接受过1线不超过3线系统治疗的复发铂耐药卵巢癌。临床II期主要终点为BICR评估（盲态独立中心评估）的ORR，临床III期则为BICR评估的PFS，预计2027年完成。早期数据在2023 ESMO大会上有所披露，在复发铂耐药卵巢癌中ORR为46%，中位DOR为11.2个月，中位PFS为7.9个月[7]。值得注意的是，相较于Mirvetuximab，Raludotatug并未筛选生物标志物，意味着其适用人群可能广于Mirvetuximab。AMT-707于2023年12月26日获NMPA临床许可，拟开发治疗晚期实体瘤，成为首个国内自主研发进入临床的CDH6 ADC。CDH6 ADC尚未有上市药物，疗效和安全性尚未得到确证，其成药性有待进一步确认，药渡后续将会持续跟踪报道。表2. 临床在研的CDH6 ADC03MSLN ADCMSLN又称间皮素，已发现MSLN蛋白在85％-90％的间皮瘤，80％-85％的胰腺癌和60％-65％的肺癌、卵巢癌和胆管癌中均有表达。但该靶点ADC药物的开发并不顺利，拜耳的Anetumab和Amatuximab以及百时美施贵宝的BMS-986148完成临床研究后就再无进一步临床进展，RG-7600临床I期终止。目前仅国内两家企业开发的MSLN ADC处于临床阶段。其中，荣昌生物开发的MSLN ADC RC88处于关键临床II期，用于治疗复发铂耐药卵巢癌。其实，对于MSLN ADC药物的开发更像是一场豪赌，结局如何尚未可知。表3. 临床在研的MSLN ADCPART.03小结综上，从目前来看，针对这类卵巢癌的治疗还得是以细胞毒药物作为backbone才能显现疗效。而各类ADC百家争鸣，是否真的能成为铂耐药卵巢癌的主场，让我们共同期待。铂耐药卵巢癌的药物开发和探索之路道阻且长，希望有更多新靶点、新机制的药物出现，为这类患病人群带来更多治疗选择。参考资料：1. Lindsey A. Torre et al. CA Cancer J Clin. 2018, 68:284–296.2. Bouberhan S, et al. J Clin Oncol. 2019, 37(27):2424-2436.3. Mirvetuximab, FDA label.4. Robert L Coleman, et al. 2023 SGO.5. Moore KN, et al. N Engl J Med. 2023, 389(23):2162-2174.6. Bartolome RA, et al. Mol Oncol. 2021, 15(7):1849-18865.7. K.N. Moore, et al. 2023 ESMO. Abstract 745MO.*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！占据五分之一！2023年FDA批准的含氟新药全盘点一文解读：礼来重磅JAK抑制剂巴瑞替尼 JAK抑制剂巴瑞替尼，被判专利全部无效强生23年财报：乌司奴单抗108亿美元，达雷妥尤单抗近百亿美元，自免、肿瘤等赛道多点开花