过去一年FDA因何拒批这些药? | 年度

2024-01-11

临床3期基因疗法siRNA

// 2023年多款引发热议的新药被FDA拒之门外，如KRAS抑制剂sotorasib、RNAi疗法patisiran、NASH新药奥贝胆酸以及干眼症新药reproxalap。被拒绝的原因不一，以临床有效性不足和CMC问题为主。同时有多款同领域新药首次获得FDA批准，例如首个治疗杜氏肌营养不良（DMD）的基因药物Elevidys、首个CRISPR基因编辑疗法Casgevy。更有意思的是，同是渐冻症治疗药物，渤健的tofersen能获得FDA青睐，而另两个新药CNM-Au8和NurOwn则未获得认可。拒绝或批准一款创新药，FDA审评的考量因素纷繁复杂。研发客梳理了2023年FDA审评的部分新药案例。可观察到的是，FDA的审评始终贯穿着满足患者临床需求的科学理念，综合评估药品风险获益比，而不是简单的缩紧和放松。临床疗效证据不足据统计，FDA在2023年共发出32封完整回复函（CRL, complete response letter）拒绝创新药批准，其中有21个新药因临床疗效不足被拒绝。例如RNAi疗法patisiran，虽3期临床达到研究终点，但FDA认为产品治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）没有明显的治疗效果，临床证据不足。相反，部分新药虽未达到临床终点，仍获得FDA批准。如基因疗法Elevidys在2023年6月获得FDA加速批准治疗杜氏肌营养不良（DMD），但支持产品BLA申请的临床研究错过了主要功能终点。带来的问题是，FDA批准和拒绝一款新药时的审评逻辑如何？前FDA资深临床审评员、现思路迪医药首席医学官肖申博士认为，FDA对于新药审评并不完全是非黑即白，不是简单依据临床有效性终点是否达到，还要参考安全性结果评估，最主要的是考虑患者需求，从而根据最终的风险获益分析来决定药物是否获批。“如果该适应症领域无药可治，FDA考虑临床急需的迫切性，会适当放宽要求，如DMD新药Elevidys、治疗渐冻症的tofersen。如果该领域已有其他药物获批，FDA标准会相对严格，获批标准的门坎会进一步提高，要求后面的药物有确切的疗效和/或更高的安全性。”肖申说。例如ATTR-CM适应症，在patisiran被拒前，另一个新药tafamidis已先行获批相同适应症，且临床疗效更优，可帮助患者延长寿命并减少因心血管疾病住院次数。相比下，patisiran的临床3期研究虽统计学上也达到了主要终点，但并未真正确切反映其临床价值，只是轻微改善患者的体能状况和生活质量。类似的案例还有KRAS抑制剂sotorasib，针对KRAS突变肺癌 KRAS突变肺癌已有其他治疗药物，且sotorasib的确证性临床研究未能证明疗效有突破性优异之处。“患者需求永远是第一位的，”肖申表示，“唯一的不确定因素，是如果研究未达到主要临床终点，但达到次要终点，这类情况需要进行综合评估，以及咨询外部专家顾问委员会的建议。”再以治疗杜氏肌营养不良的Elevidys为例，最终以生物标志物——微肌营养不良蛋白为替代终点获得批准，早期也以8:6投票的微弱优势通过专家委员会讨论。“虽然Elevidys没有达到主要终点，但次要终点有明显获益，病人从地板起身的时间、10米步行或跑步时间的相对变化都有改善，且药物相对也比较安全，从患者需求、产品疗效及安全性的综合评估，最终FDA批准了该药。”肖申表示。“整体来说，FDA的新药审评是一项系统工程，需要整体风险获益评估。例如有些药物尽管有很多风险，但疗效很好，且真正满足病人所需，因而获批。同时上市后的监管也同样重要，如黑框警示和REMS（风险评估和缓解策略）的应用等。FDA一年多前批准一个治疗肥厚性心肌病的药物，要求所有处方该药物的医生必须经过严格训练、获得证书后，才能给病人处方该药。”肖申概括道。替代终点未获认可事实上，在2023年FDA拒绝的多个新药中，很多产品变更临床主要终点，或使用替代终点以获取研究成功，但仍未获得FDA认可，例如渤健/Sage的zuranolone、Intercept的奥贝胆酸，以及Aldeyra公司的reproxalap。肖申认为，替代终点的选择须建立在同时具备质和量的基础上，能够真正预测有临床意义变化的基础上。通常情况下，替代终点选择会参考指南推荐，若指南没有推荐，可以和FDA沟通选择替代终点，但FDA即使同意了该替代终点，也要提供足够的临床数据，达到一定量化指标，以确认替代终点能够真正反映药物的疗效。以治疗非酒精脂肪性肝炎（NASH）的奥贝胆酸为例，其3期关键研究REGENERATE使用的替代终点是肝纤维化程度改善和NASH症状消除，也是FDA指南认可的临床终点。已公布的中期数据中，奥贝胆酸25mg组在18个月时，22.4%的患者实现纤维化改善≥1期且NASH没有恶化，安慰剂组是9.6%，另一终点NASH症状消除未显示益处。最终FDA专家委员会以12:2投票反对药物批准，认为试验使用的替代终点获益不明显，对2或3期NASH纤维化患者的风险大于获益。FDA也在CRL中表示，要提供患者的长期随访数据才能重新申请NDA。FDA对奥贝胆酸的审评结果也印证了肖申的观点，即替代终点选择必须要提供充分量化数据，可靠预测临床获益。近期，nefecon（布地奈德缓释胶囊）获得FDA完全批准，是首个以蛋白尿作为替代终点获得加速批准的IgA肾病药物。作为当年该药的FDA临床审评员，肖申表示，在2016年之前，FDA并不接受蛋白尿是IgA 肾病确定的有效替代终点。但FDA心肾审评部联合美国肾脏病协会、美国国家肾脏病基金会、以及数家大学和制药公司的多次合作，通过大量回顾性研究，最终证实蛋白尿与预测IgA肾病疗效的相关性，加速批准该药上市。而对于其他慢性肾病，蛋白尿的作用并未确定。除了考虑量的变化，药物作用机制也是衡量替代终点获得批准的基础。例如肌萎缩侧索硬化（ALS）治疗药物tofersen，以生物标志物神经丝轻链（NfL）作为替代终点，于2023年4月获批上市。同是治疗ALS，FDA却拒绝了纳米疗法CNM-Au8以NfL减少的研究结果获得加速批准。另一个同样被拒的干细胞ALS治疗药物NurOwn，其NfL改善数据也未被认可。除患者需求、以及首个批准的因素外，肖申认为，不同药物的作用机理不同，比如对于ALS的新药开发，有些药物的NfL改变可以预测临床结果、改善患者获益，而有些则不行。虽是同一个生物标志物，但预测的结果不同，须明确药物作用机理，才能进一步预测该生物标志物是否能预测临床获益。“总的来说，替代终点本身可能仅是某个实验室指标或影像学指标，将其用于判断临床疗效挑战性很大，选择合适的替代终点是一项非常复杂的工程，需要企业和监管机构甚至学术界共同合作研究确定。”肖申表示。CMC要求更严格除临床问题外，CMC（化学、制造和控制）问题也开始成为FDA拒绝批准的另一项重要因素。2023年FDA发出的32封CRL中，与CMC相关共有11项。相比临床研究受到挑战，大部分因CMC被拒企业的态度是积极的，且部分产品在解决CMC问题后很快获得批准。4月，礼来的IL-23单抗mirikizumab因生产制造问题收到拒绝信，但延期6个月后获批。再生元的8mg阿柏西普如是，产品在6月因第三方制造商问题收到CRL，经企业与CMO解决问题后，仅两月即获得FDA批准。但不是所有新药的CMC问题都能被轻易解决，尤其是生物药。生物药因分子量大、工艺复杂更易产生批间差异而出现CMC问题。11个拒批的新药几乎全部是生物药。而作为新兴疗法的CAR-T则更面临生产制造考验。近期，科济药业三款CAR-T产品CT053、CT041和CT071的临床试验被FDA按下暂停键，对其CMC合规问题存疑。对此肖申表示，FDA对CGT疗法审评的实践经验不长，以往无先例可循，因此对于新兴疗法FDA都要进行严格现场检查，且上市后的随访检查同样重要。例如已上市的CAR-T疗法Kymriah就在近期被FDA挑战，认为其生产制造存在新的重大问题，存在外来颗粒物污染和微生物污染。不论是CAR-T疗法在临床阶段或上市后出现生产制造问题，或是因CMC收到CRL延缓上市进程的新药，都提示着监管机构对CMC要求愈加严格，企业不可忽视CMC问题。综观2023年FDA拒绝和批准新药，患者需求是企业和监管机构绕不开的话题，新药研发是非常复杂且系统的工程，企业在临床研究过程中要积极和FDA保持沟通，及时获取FDA的审评意见并改进。同时，也启示着出海的中国企业，时刻关注FDA审评动向，制定满足海外患者需求的研发策略。下篇预告当肿瘤领域卷无可卷，制药巨头们还在拼什么？编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2032期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com