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百亿美金蓝海市场,
NASH
药物进展如何?
2023-11-19
·
药时代
ASH会议
临床2期
快速通道
全球有很多
NASH
患者,如美国约有1500-3000万
NASH
患者,中国约有5000万,但是目前美国和中国都没有一款
NASH
药物获批上市,大量的临床治疗需求仍未得到满足。据Frost & Sullivan数据分析,预计2025年
NASH
市场将达107亿美元,2030年达到322亿美元,百亿美元市场亟待瓜分。
NASH
药物由于巨大的市场前景而备受关注,很多国内外药企纷纷加入布局,如
Madrigal
、
礼来
、
诺和诺德
、
默沙东
、
歌礼制药
、
拓臻生物
、
海思科
和
雅创医药
等。临床上有很不同类型在研的
NASH
药物,根据靶点主要可以分为以下几类:FXR(Farnesoid X受体)激动剂、THR-β(甲状腺激素受体β亚型)激动剂、GLP-1R激动剂、FGF19(成纤维细胞生长因子19)和FGRF21(成纤维细胞生长因子21)类似物和FASN(脂肪酸合成酶)抑制剂等。
NASH
的形成及药物类型
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)
包括一系列肝脏表现,从肝脂肪变性开始,并可能发展为
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)
、
肝硬化
甚至
肝细胞癌
(图1)[1]。图1.
NAFLD
进展从市场前景来看,
NASH
拥有庞大的患者基础,但大量的临床治疗需求仍未得到满足。流行病学数据显示,美国约有1500-3000万
NASH
患者,而中国约有5000万。据
Frost & Sullivan
分析数据,全球
NAFLD
/
NASH
药物市场已从2016年的17亿美元增至2020年的19亿美元,CAGR为 3.2%。预计未来会呈现快速增长趋势,2025年将达107亿美元,并于2030年达322亿美元,CAGR分别为41.8%和24.6%。2020年3月,印度制药企业
Zydus Cadila
研发的PPARα/PPARγ的双重激动剂Saroglitazar获得了印度药品管理局批准,用于非肝硬化性NASH的治疗,成为全球首个获批用于
NASH
治疗的药物,不过
Saroglitazar
的市场表现不佳。FDA或NMPA都没有批准过治疗
NASH
的药物,但是临床上有很多不同类型的
NASH
药物在研,从代谢和抗
纤维化
等方面来治疗
NASH
,包括
FXR
激动剂、
THR-β
激动剂、
GLP-1R
激动剂、
FGF19
和FGRF21类似物和
FASN
抑制剂等(图2)[2]。图2. 治疗
NASH
不同的药物类型
FXR
激动剂
FXR
是
核受体(NR)
超家族的成员,被鉴定为胆汁酸(BA)结合转录因子,
FXR
激动剂通过纠正中间代谢和脂质积累的异常、抑制代谢应激诱导的
p53
激活、抑制纤维化的进展和减少
炎症
,具有治疗肝脏疾病的治疗潜力。
FXR
激动剂用于治疗
NASH
的开发命运多舛,此前有在临床2期终止试验的cilofexor(GS-9674)、
LMB763
和
EDP-305
等,今年奥贝胆酸(
Obeticholic acid
)在6月份因疗效不佳且副作用明显而被FDA拒绝批准其上市申请。但是,临床上还有很多在研的用于治疗
NASH
的
FXR
激动剂,如
HTD1801
、
TERN-101
、
ASC42
和
HEC-96719
等(图3)。图3. 部分在研治疗
NASH
的
FXR
激动剂HTD1801是由
君圣泰医药
独立自主研发针对
代谢及消化系统疾病
的原创口服小分子新药。今年的EASD会议上,
北京大学人民医院
内分泌科主任、北京大学糖尿病中心主任纪立农教授报道了
HTD1801
用于改善T2DM患者的血糖控制的最新2期研究结果:
HTD1801
能够在有效降糖的同时改善肝功能相关指标,且安全性和耐受性良好,提示其对于T2DM合并
NAFLD
患者的治疗潜力。
ASC42
是由
歌礼制药
自主研发的新型高效选择性非甾类
FXR
激动剂,用于治疗
NASH
和
慢性乙型肝炎(CHB)
。
ASC42
于2020年10月获得FDA批准在
NASH
患者中开展临床试验,随后12月份被FDA授予治疗
NASH
快速通道资格,目前处于临床2期。
THR-β
激动剂
THR-β
在肝脏中高度表达,
THR-β
激动剂被证实在人体中具有降低低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯(TG)和肝脏脂肪变性的活性。与此同时,
THR-β
还可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能,进而减少肝脏脂肪。因此,THR-β激动剂具备调控多种肝脏代谢通路来治疗
NASH
的潜力。临床在研的用于治疗
NASH
的
THR-β
激动剂药物有
Madrigal Pharmaceuticals
的
Resmetirom
、
歌礼制药
的
ASC41
、
拓臻生物
的
TERN-501
、
海思科
的
HSK31679
和
Viking
的
VK2809
等(图4)。图4. 部分在研治疗
NASH
的
THR-β
激动剂Resmetirom是由
Madrigal Pharmaceuticals
研发的每日一次的口服THR-β选择性激动剂,旨在针对肝脏
NASH
的关键潜在原因。9月13日,
Madrigal
宣布FDA已接受
Resmetirom
用于治疗患有
肝纤维化
的成年
NASH
患者的新药申请(NDA)审查。FDA 已授予优先审查,处方药使用者费用法案日期(PDUFA)是2024 年 3 月 14 日[3]。11月10日,
Madrigal Pharmaceuticals
公布了来自3期MAESTRO-
NASH
试验的新数据,证明了
Resmetirom
对肝脏健康非侵入性措施的广泛治疗效果,主要肝活检终点和降低低密度脂蛋白胆固醇的关键次要终点均达到。MAESTRO-
NASH
是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期系列肝活检试验评估
Resmetirom
在活检证实的
NASH
成人中的疗效和安全性 (NCT03900429)[4]。在
MAESTRO-NASH
中,
Resmetirom
治疗帮助肝活检诊断为严重
纤维化
(F2/F3)的
NASH
患者实现肝酶、磁共振成像-质子密度脂肪分数 (MRI-PDFF)、磁共振弹性成像 (MRE)、FibroScan 振动控制瞬时弹性成像 (VCTE)、FibroScan 控制衰减参数(CAP)和增强的肝
纤维化
(ELF)测试的改善(图5)[5]。
Resmetirom
还降低了低密度脂蛋白胆固醇和其他与心脏病相关的脂质的水平。图5. MAESTRO-
NASH
结果绝大多数(>70%)接受
Resmetirom
100 mg治疗的患者具有≥30%的MRI-PDFF反应。MRI-PDFF降低≥30%与
NASH
消退(96%的患者)和纤维化改善(88%的患者)密切相关。该组MRI-PDFF的中位降低总体为 52%[4]。
GLP-1R
激动剂
GLP-1
类药物因其显著的降糖减重效果而备受关注,随着研究的深入,人们发现
GLP-1
类药物也能治疗
NASH
。临床上有很多
GLP-1R
激动剂或
GLP-1R
/
GIPR
双重激动剂用于治疗
NASH
,其中
司美格鲁肽
进展最快,处于临床3期(图6)。图6. 部分在研的GLP-1R类用于治疗
NASH
的药物
诺和诺德
的
司美格鲁肽
是目前进展最快的治疗
NASH
的GLP-1类药物,此前一项在治疗
NASH
的2期临床结果显示
司美格鲁肽
0.1 mg、0.2 mg和0.4 mg治疗组分别有47.3%、46.8%和66.7%患者的
NASH
症状得到消除(图7)[6]。图7.
司美格鲁肽
治疗
NASH
的2期结果
FGF19
和
FGF21
类似物据报道,
成纤维细胞生长因子(FGF)
家族的几个成员(即
FGF1
、
FGF19
和
FGF21
)为对
NAFLD
有益的代谢激素。这些 FGF受核受体的转录控制,如即
FXR
调节
FGF19
,而
PPARγ
和α分别调节
FGF1
和21。
FGF19
是一种在肠道中产生的激素,调节胆汁酸的产生和能量代谢。重组
FGF19
的药物给药在改善
T2D
和
NAFLD
/
NASH
等代谢紊乱方面显示出显著的临床前疗效。
FGF21
是FGF家族的另一个成员,通过与跨膜蛋白βKlotho(KLB)复合的FGF受体(FGFRs)结合发挥其生物学作用,导致各种典型信号通路的激活,如
丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)
和
PI3K
-
PKB
/
AKT
[7]。然而天然
FGF
在患者中有几个缺点,包括不良反应和半衰期短,因此人们开发它们的类似物,希望改善药代动力学和药效学特征,如图8所示。图8. 部分临床在研的
FGF19
和
FGF21
类似物Aldafermin(NGM282)是由
NGM Bio
研发的人类激素
FGF19
的工程变体,每日注射一次用于治疗
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)
。今年5月份,
NGM
公布了
NGM282
的一项为期48周的2b期ALPINE 4 的顶线研究数据,该研究招募了160名因
NASH
(
肝纤维化
4 期或 F4)引起的
代偿性肝硬化
患者,评估了1 mg和3 mg剂量的
NGM282
与安慰剂相比的疗效、安全性和耐受性。该研究达到了其主要终点,与接受安慰剂的患者相比,接受3 mg
NGM282
治疗的患者从基线到第 48 周的
增强型肝纤维化(ELF)
评分在统计学上显着降低。
NGM282
已在800多名患者和健康志愿者中给药,涉及多种肝脏和
代谢疾病
,包括400多名
NASH
患者,并且在迄今为止的临床试验中普遍耐受性良好[8]。 其它类型的
NASH
药物除了上述治疗
NASH
药物类型,还有很多不同机制的
NASH
药物,如
FASN
抑制剂和
PPAR
激动剂等(图9)。图9. 部分在研的其它类型
NASH
药物
FASN
是肝脏脂质合成的关键酶,肝脏过量的脂质沉积是基于脂质合成增多、分解减少、转运增多,因此抑制
FASN
可以用于治疗
NASH
。今年EASL大会上,美国O'Farrell在口头报告中介绍了
FASN
抑制剂denifanstat治疗活检证实
NASH
的多中心、随机、双盲、安慰剂对照2b期试验FASCINATE-2研究的26周中期分析结果:使用50 mg/d
denifanstat
可以显著抑制
NASH
患者
FASN
的功能和显著改善
NASH
患者的肝脏损伤[9]。小结
NASH
市场前景巨大,全球的患者逐年增加,迫切需要新机制
NASH
药物来满足临床需求。目前全球尚无FDA或NMPA批准治疗
NASH
的药物,但是临床上有很不同类型在研的
NASH
药物,此前,
FXR
激动剂进展最快的
奥贝胆酸
折戟而归,不过
THR-β
激动剂Resmetirom的上市申请获FDA受理且纳入优先审评,近期,
Resmetirom
的一项MAESTRO-
NASH
显示超过70%患者
NASH
关键指标改善,该突破性疗法有望明年获批。临床上还有很多在研的
NASH
药物,未来十年或将获批十余款
NASH
药物。ReferencesThierry Huby and Emmanuel L. Gautier, Immune cell-mediated features of non-alcoholic steatohepatitis, Nat Rev
Immunol
. 2022 Jul;22(7):429-443.Stephen A. Harrison , Alina M. Allen, Julie Dubourg, Mazen Noureddin & Naim Alkhouri, Challenges and opportunities in
NASH
drug development, Nature Medicine | Volume 29 | March 2023 | 562–573https://ir.madrigalpharma.com/news-releases/news-
release
-details/madrigal-pharmaceuticals-announces-nda-acceptance-and-priorityhttps://ir.madrigalpharma.com/node/15071/pdfhttps://ir.madrigalpharma.com/static-files/e8a35f47-f841-49d4-9c21-781f41177609https://investor.novonordisk.com/q2-2023-presentation/?page=303Cristy R.C. Verzijl, Ivo P. Van De Peppel, Dicky Struik and Johan W. Jonker,
Pegbelfermin
(
BMS-986036
): an investigational
PEGylated
fibroblast growth factor21 analogue for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis, EXPERT OPINION ON INVESTIGATIONAL DRUGS2020, VOL. 29, NO. 2, 125–133https://www.ngmbio.com/pipeline/O’Farrell M, Grimmer K, Zetter A, et al. Multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of Fatty Acid Synthase (FASN) inhibitor, denifanstat, versus placebo in the treatment of biopsy-proven
NASH
: A 26-week interim analysis of the FASCINATE-2 Phase 2B trial. Journal of Hepatology 2023 vol. 78(S1) | S1–S99. EASL 2023. Abstract OS-061.封面图来源:123rf药时代BD-092项目 | 高活性,低风险
THRβ
靶向
NASH
新药寻求合作药时代BD-053项目 | 与奥贝胆酸同靶点临床II期
NASH
口服小分子寻求合作药时代BD-034项目 |
KHK
靶向安全、有效BIC潜质口服小分子
NASH
I期项目药时代BD-033项目 | FXR靶向 安全有效潜在BIC小分子
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机构
Madrigal Pharmaceuticals, Inc.
Eli Lilly & Co.
Novo Nordisk A/S
[+12]
适应症
非酒精性脂肪性肝炎
肝硬化
肝细胞癌
[+9]
靶点
FXR
THR-β
GLP-1R
[+15]
药物
沙罗格列扎
Nidufexor
EDP-305
[+20]
标准版
¥
16800
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