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DMD
最新进展:
Pamrevlumab
3期临床失败,
SRP-9001
获FDA咨询委员会支持
2023-06-14
·
药渡Daily
临床2期
寡核苷酸
信使RNA
临床3期
上市批准
关键词
Pamrevlumab
;
DMD
;研究进展
杜氏肌营养不良症(DMD)
,又称
假肥大肌营养不良症
,是一种由X隐形基因突变遗传病,由编码肌营养不良蛋白的基因发生改变或突变引起。肌营养不良蛋白是正常肌肉功能所必需的一种蛋白质。肌营养不良蛋白的缺乏导致肌肉无力、
肌肉萎缩
、
纤维化
和
炎症
。
DMD
患者通常在6-13岁进入卧床状态,出行需要依赖轮椅,其渐进性肌肉无力可能导致与呼吸和心肌相关的严重医学问题。已获批的
DMD
药物目前,
DMD
仍无法治愈,但全球已批准多款治疗药物(详见下表),包括4款反义寡核苷酸(ASO)疗法、1款蛋白质修复疗法和1款皮质类固醇疗法。全球已获批的
DMD
疗法来源:公开资料
Translarna
是一种蛋白质修复疗法,能够与核糖体相互作用,使核糖体能够通过mRNA上的过早无义停止信号,允许细胞产生全长的功能性蛋白质,旨在治疗肌营养不良蛋白基因中无义突变引起的
DMD
。
Emflaza
是全球获批治疗
DMD
的首个皮质类固醇药物,通过减少
炎症
和降低免疫系统的活性起作用。
Exondys 51
、
Vyondys 53
等 ASO疗法通过与mRNA前体的特定序列结合,改变mRNA的剪接过程,被批准用于治疗特定类型的
DMD
患者。在研
DMD
药物此外,目前全球还有多款在研
DMD
疗法已进入临床试验阶段,详见下表。其中
Vamorolone
和
SRP-9001
已申请上市。全球部分已进入临床试验阶段的
DMD
疗法来源:公开资料
Vamorolone
是一款首创的游离型类固醇疗法,它结合的受体与糖皮质激素相同但改变了其下游活性,能够有选择性地激活类固醇的某些信号通路,且在引发抗
炎症
效果的同时,具潜力避免传统类固醇所带来的安全性顾虑与副作用。在关键临床试验VISION-
DMD
中,与安慰剂相比,
Vamorolone
组在治疗24周后达到主要终点——由卧位至站立所需时间(TTSTAND)与安慰剂组相比差异有统计学意义。同时,
Vamorolone
表现出良好的安全性和耐受性。2022年10月,
Vamorolone
完成在美国的新药上市申请,预计有望于今年下半年获批。
SRP-9001
是一种基因转移疗法,旨在通过在肌肉组织中靶向产生抗肌萎缩蛋白的功能成分来解决
DMD
的根本原因。2023年5月,
Sarepta Therapeutics
宣布FDA咨询委员会专家以8:6的投票结果支持
SRP-9001
通过加速批准通道上市,治疗
DMD
。药物类型上,在研
DMD
疗法类型多样,还涉及细胞疗法、多肽寡核苷酸偶联物、抗体偶联寡核苷酸药物等。
CAP-1002
是一种用于治疗晚期DMD的同种异体细胞疗法,已公布的2期临床试验数据表明其可以将上肢骨骼肌功能的功能损失减缓多达70%。
PGN-EDO51
是基于增强递送寡核苷酸(EDO)平台开发而成的一种多肽-寡核苷酸偶联物,主要由EDO肽和寡核苷酸组成,其中EDO肽实现对寡核苷酸的有效递送,寡核苷酸则通过跳跃外显子51(13%
DMD
患者的既定治疗靶点)来恢复开放阅读框并产生一个较小的功能性抗萎缩蛋白以治疗
DMD
。2022年
PGN-EDO51
在治疗
DMD
的1期临床试验中达到主要终点,安全性和耐受性良好。
DYNE-251
是针对携带51号外显子跳跃突变的DMD患者开发的抗体偶联寡核苷酸药物,由磷酸二酰胺吗啉寡聚物(PMO)与Fab片段结合组成。
DYNE-251
可以靶向结合目标肌肉组织中高度表达的
转铁蛋白受体1(TfR1)
,通过促进外显子的跳跃,使肌肉细胞产生短且具有功能的肌肉营养不良蛋白,从而阻止或逆转疾病的进程。临床前研究表明,
DYNE-251
治疗可使mxd模型小鼠基因发生跳跃的能力强劲持久,诱导骨骼肌和心肌中的肌肉营养不良蛋白表达从而减少肌肉损伤、增加肌肉功能。2022年11月,
DYNE-251
被FDA授予快速通道资格认定,用于治疗51号外显子跳跃突变的DMD患者。此外,在研治疗
DMD
化学药的作用靶点的愈发多样。
Givinostat
是一种
组蛋白去乙酰化酶(HDAC)
抑制剂,通过改变细胞中 DNA的三维折叠来阻止蛋白翻译的酶。研究发现
DMD
患者高于正常水平的HDAC活性可能会阻止肌肉再生并引发
炎症
。2022年6月,
Givinostat
治疗
DMD
男孩的3期临床试验EPIDYS取得阳性顶线结果。
Ifetroban
是一种强效和选择性的
血栓素-前列腺素受体(TPr)
拮抗剂。
Rimeporide
是一种钠/质子交换剂第1类抑制剂(
NHE-1
抑制剂)。多款
DMD
药物研发不顺,近期
Pamrevlumab
3期临床失败然而,
DMD
药物的研发并不顺利。2016年,
诺华
肌肉生长抑素靶向疗法Bimagrumab(BYM338)治疗
DMD
的3期临床惨遭失败。2018年,
辉瑞
肌肉生长抑素靶向疗法
Domagrozumab(PF-06252616)
治疗
DMD
的两项临床研究终止。2020年10月,Catabasis Pharmaceuticals
NF-κB
抑制剂Edasalonexent针对
DMD
的3期临床试验PolarisDMD错失主要终点。2021年,
辉瑞
PF-06939926
治疗
DMD
的1b期临床试验被FDA叫停。近日,FibroGen
Pamrevlumab
治疗非卧床杜
DMD
3期临床试验LELANTOS-1也进展不顺:与基线相比,
Pamrevlumab
联合皮质类固醇激素治疗患者并未在第52周达到上肢功能2.0(PUL 2.0)评分改善的主要终点。但Pamrevumab总体上安全性和耐受性良好,治疗中出现的不良事件大多为轻度或中度。
Pamrevlumab
是一款靶向
结缔组织生长因子(CTGF)
的单克隆抗体。
CTGF
是
纤维化
和
增生性疾病
中重要的生物介质,研究表明其可调控多种信号通路,造成细胞粘附和迁移、血管生成、肌成纤维细胞激活、细胞外基质沉积和重塑,共同导致组织重塑和
纤维化
。
Pamrevlumab
通过抑制
CTGF
活性以治疗
特发性肺纤维化(IPF)
、
局部晚期不可切除胰腺癌(LAPC)
和
杜氏肌营养不良症(DMD)
,目前针对这三个适应症的临床试验均已进入3期临床。
Pamrevlumab
是一款靶向
结缔组织生长因子(CTGF)
的单克隆抗体。
CTGF
是
纤维化
和
增生性疾病
中重要的生物介质,研究表明其可调控多种信号通路,造成细胞粘附和迁移、血管生成、肌成纤维细胞激活、细胞外基质沉积和重塑,共同导致组织重塑和
纤维化
。
Pamrevlumab
通过抑制
CTGF
活性以治疗
特发性肺纤维化(IPF)
、
局部晚期不可切除胰腺癌(LAPC)
和
杜氏肌营养不良症(DMD)
,目前针对这三个适应症的临床试验均已进入3期临床。针对
DMD
,早期试验数据显示
Pamrevlumab
可以减缓
DMD
非卧床青年的肺和心脏功能的下降,甚至改善以及保持他们的上肢表现和强度。此次,
Pamrevlumab
针对非卧床DMD患者的3期临床试验未达到主要终点,不知会不会对
CTGF
靶向药的开发造成影响。
Pamrevlumab
是进展最快的一款
CTGF
靶向药,目前全球还有多款在研
CTGF
靶向药,如
恒瑞医药
的
SHR-1906
、
OliX Pharmaceuticals
的
OLX-10010
、
Lemonex
公司的
LEM-S401
。
SHR-1906
是国内首款获批临床的国产
CTGF
抗体,2021年7月在国内获批临床,用于治疗
IPF
。OLX101A是一种靶向
CTGF
的RNAi疗法,2023年4月
OliX Pharmaceuticals
宣布其治疗增生性疤痕的2a期试验取得积极结果,在第24周达到了患者和观察者疤痕评估量表(POSAS)评估的主要观察终点。
LEM-S401
是一款siRNA药物,研究表明其能够高度持久地敲低
CTGF
/
CCN-2
来治疗
皮肤纤维化疾病
。
PRS-220
是一款吸入性Anticalin蛋白,靶向
CTGF
,被开发用于治疗
SARS-CoV-2感染肺纤维化(PASC- PF)
。总结作为一种罕见病,
DMD
虽然获批已获批6款药物,但该领域还存在很大未满足的市场需求。目前,越来越多的药企瞄准
DMD
市场,并开发出多款
DMD
新疗法,值得一提的是,首款
DMD
基因疗法也有望出现,
SRP-9001
已获得FDA咨询委员会支持。不过,
DMD
药物的研发并不顺利,
Catabasis
于2020年停止了NF-kB抑制剂Edasalonexent的开发,
FibroGen
的
Pamrevlumab
在3期临床试验中未达到主要终点。END👇关注药渡数据媒体矩阵
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机构
Sarepta Therapeutics, Inc.
Novartis AG
Pfizer Inc.
[+5]
适应症
杜氏肌营养不良症
肌营养不良
肌肉萎缩
[+6]
靶点
TfR1
HDACs
TPR
[+3]
药物
Pamrevlumab
Delandistrogene moxeparvovec
爱塔乐伦
[+16]
标准版
¥
16800
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