跨国药企入华背后，偏头痛市场的新战事

2024-01-26

并购申请上市

数以亿计的中国偏头痛患者，如今有了更多新的治疗选择。带来这一改变的，正是风头无两的CGRP类药物。1月26日，辉瑞旗下的CGRP受体小分子拮抗剂Rimegepant（瑞美吉泮）在中国获批上市，用于成年人有或无先兆偏头痛的急性治疗。距离这款新药首次在美商业化，已经过去近4年。2023年前三季度，Rimegepant为辉瑞带来6.46亿美元营收，几乎都来自美国市场。想要尽快突破10亿美元的门槛，开辟更多的其他营收空间必不可少。实际上，这正是CGRP类药物赛道的一众MNC所践行的。辉瑞之外，1月9日，礼来开发的CGRP单抗Galcanezumab（加卡奈珠单抗）也已拿到MNPA的通行证，为该公司在中国偏头痛治疗领域打开一扇大门。更早前的2023年9月，诺华凭借与安进合作推出的Erenumab（依瑞奈尤单抗），拔得中国偏头痛治疗CGRP类药物的头筹。令人困惑的是，当跨国药企们竞相入华，开辟偏头痛新药的第二战场，本土的Pharma和Biotech在这方面却鲜有声量。作为位列第二的常见神经系统失能性疾病，偏头痛的重灾区之一在中国。据世界卫生组织统计，全球约有13亿偏头痛患者，中国占近1.3亿人。按照流行病学调查，18岁至65岁区间内，大概每10个中国人里，就有1个患有偏头痛。一些声音认为，国内偏头痛的防治体系有待加强。并且，患者教育存在空白，使得新疗法的开发推广迟迟未能有很大进展。然而，随着MNC的加码，固化的偏头痛市场格局，似乎又有了松动的迹象。2022年，辉瑞以116亿美元收购Biohaven，获得包括Rimegepant在内的一众潜力资产——至今，这款CGRP类药物仍是同类资产中，唯一在欧美获批偏头痛急性期治疗和预防性治疗双重适应症的产品。其他公司并未放弃，除了已处在商业化阶段的公司，更多创新疗法的开发商也在尝试颇破局。接下来的问题在于，这波交锋蔓延到中国后，会否刺激本土研发的新一轮发展？尽管众所周知，偏头痛药物，本就是一块不太好啃的骨头。1老旧的“金标准”偏头痛有多让人“头痛”？这么说吧，从古罗马的凯撒大帝，到写下《物种起源》的达尔文、精神分析学派创始人弗洛伊德，根据记载，他们都深受偏头痛困扰。在真正治疗偏头痛的药物出现前，患者们对各种“民间疗法”可谓无所不用，比如用土豆片包裹头部，用牛粪和糖蜜制成的辛辣药膏擦太阳穴，甚至将吸血的水蛭粘在额头上。科学时代，偏头痛治疗不仅有药可用，而且逐渐自非特异性药物发展到特异性药物。而这一切的开端，可以追溯到基于“血管学假说”的研究——麦角胺与曲坦类药物。Thomas Willis（托马斯·威利斯）提出“血管学假说”历史上最古老的偏头痛特异性药物，当属麦角胺。这是一种主要寄生于黑麦上的真菌，长期食用可能会引发麦角碱中毒，严重时会致死。后来，人们发现麦角菌具有促进血管收缩、肌肉痉挛、麻痹神经的作用。1918年，科学家从麦角中分离出麦角胺。1921年，麦角胺被应用于偏头痛的急性治疗，原理与偏头痛的“血管学假说”有关，即偏头痛往往伴随着头部血管的脉动，麦角胺可抑制血管扩张，减少脉动减轻头痛。麦角胺的衍生物二氢麦角胺（DHE），于1943年作为肾上腺素溶解剂被引入临床。与麦角胺相比，DHE虽然在急性治疗中有效，但需要更高的剂量才能达到相同的效果。不过在当时，副作用较大的麦角胺和DHE，是仅有的偏头痛特异性治疗选择。到上世纪末，第一款曲坦类药物Sumatriptan（舒马曲坦）获FDA批准上市，“血管学假说”得到进一步印证和流行。 Sumatriptan由GSK研发，是一种选择性5-羟色胺（5-HT1）受体激动剂，可通过收缩脑血管、抑制周围神经和“三叉神经颈复合体”二级神经元的神经痛觉传递，进而发挥止痛作用。然而，Sumatriptan存在口服生物利用度差、药效持续时间短等缺点。随后，第二代曲坦类药物应运而生，这方面包括阿斯利康的Zolmitriptan（佐米曲普坦）、默沙东的Rizatriptan（利扎曲普坦）、GSK的Naratriptan（那拉曲坦）等。得益于现代制药技术的迭代，曲坦类药物很快便代替麦角胺类药物，成为临床治疗一线选择药物，被用作中度至重度急性偏头痛发作的“金标准”，至今仍然占据市场主要份额。很遗憾，约40%的偏头痛患者对该治疗无反应。另外需要强调的是，曲坦类药物通过颅血管收缩（通过5-HT1乙受体和对CGRP的间接影响），从而抑制整个三叉神经宫颈系统的传播。这一特征，使其禁用于冠状动脉疾病、脑卒中和外周血管疾病。也就是说，曲坦类药物并非对所有偏头痛患者都会起效。 2CGRP改变规则曲坦类药物之后，业界没有停止对获益更大的偏头痛新疗法的探索。一些非特异性方案，也重新进入人们的视野。比如，钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂、抗癫痫药物、抗抑郁药物，都不同程度地帮助了发作性偏头痛患者。对于慢性偏头痛预防治疗，2010年获批新适应症的A型肉毒杆菌素针剂Botox (保妥适），可算得上其中代表。 Botox本来作为医美领域的瘦脸针、除皱针。有意思的是，Botox进入市场前，1998年整形科医师无意中发现一些注射A型肉毒毒素除皱美容的患者，偏头痛症状竟也得到缓解。进军偏头痛治疗的Botox一度十分受欢迎，至今已在全球超60多个国家批准使用。患者通常需要每3个月接受1次注射。但这种头痛控制仍是有限的，不少患者还是需要结合额外的药物治疗或其他头痛治疗。给偏头痛治疗带来范式转变的，是来自“神经源性假说”，以CGRP——降钙素基因相关肽——作为靶点的药物。就机制而言，CGRP在脑动脉中的血管舒张作用是头痛的重要成因。既往研究发现，在用Sumatriptan成功治疗头痛过程中，伴随着血液中CGRP水平的降低，揭示了CGRP释放与偏头痛产生的直接关联性。能否通过直接干预CGRP，从而避免曲坦类药物的安全性与疗效短板，更好地治疗偏头痛？经历30余年的探索，这一想法随着2018年FDA对首款CGRP单抗Erenumab的批准而成为现实。2019年，Erenumab全球市场销售额突破4亿美元，印证了CGRP类药物的潜力。现阶段，围绕这一靶点的新药开发，主要分为CGRP单抗、CGRP受体小分子拮抗剂两种策略，已上市的8款CGRP类药物各占一半。全球已上市CGRP类偏头痛治疗药物最近首批的一款新药，是2023年3月辉瑞在美国市场推出的Zavegepant。跟Rimegepant一样，Zavegepant也系辉瑞从Biohaven收购的产品，但不同于其他注射、口服两种剂型，这款CGRP受体小分子拮抗剂采用鼻内喷剂的形式，最短可在15分钟内实现疼痛缓解。 CGRP类药物不仅凭一己之力，拉高了偏头痛治疗市场的空间，更在内部引起火并。 2023年6月，礼来公布全球首个比较两种CGRP疗法的试验结果：抗体阵营的Galcanezumab惜败小分子阵营的Rimegepant。业内人士曾设想，Galcanezumab直接结合CGRP来抑制CGRP的作用，Rimegepant则是结合并阻断CGRP受体，而理论上，将药物直接输送到循环系统，比口服再经过消化系统更有效。但“头对头”的临床试验并不支持该推测。相反，由于同时具备两种适应症，加之口服给药的便捷性，Rimegepant更容易在医生那里获得口碑。这支撑了Rimegepant的快速增长。其他药企也在开发CGRP受体小分子拮抗剂，例如BI、BMS。其中热度，不难理解。较之既往的疗法，CGRP靶向治疗显然具有多项优势：对心血管疾病患者相对安全、对些使用“老药”治疗而无效或失败的患者仍然有效、更低的使用频次和副作用风险等。可也需要看到，CGRP类药物仍不是最优解。偏头痛是血管学问题还是神经源性问题，相关讨论至今仍在继续。整体看来，目前药物设计上，急性治疗用于缓解发作时症状，预防性用药则减少发作频率和严重程度——核心的“疗效”，似乎并未成为当前疗法演变的重点。比如，使用CGRP靶向药物虽然能将患者每月发作的平均天数从15天减少到12天，但这与预期仍有很大的空间。从治疗覆盖人群上看，儿童和青少年、孕妇仍是被容易忽略的群体，而从性别来说，女性的偏头痛发病率远高于男性。此外，市面上也缺乏血管收缩作用并可用于老年患者的药物。而这一切，都给未来偏头痛的治疗研究留下了悬而未决的挑战。 3“大乱斗”进行时纵然先行者已经拉开激烈竞争的序幕，对偏头痛感兴趣的药企，可谓前赴后继。 2022年，美国药品研究与制造企业协会（PhRMA）列出了13种正在开发的偏头痛药物。可惜，它们中的好几个都已受挫：礼来剔除了处在II期的LY3451838，这是一种垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）-38；而Zosano宣布破产，并将其资产卖给Emergex。到了2024年，开发偏头痛创新疗法好像也没有变得多容易。 1月18日，FDA在给Satsuma的CRL中称，出于对CMC方面的考虑，拒绝了STS101的上市申请。STS101由Satsuma与新日本生物医学实验室共同打造，后者在去年收购Satsuma，希望能用该药物装置组合，改进“老药”DHE。不过，其他在研进展还值得关注。跟礼来的LY3451838类似，灵北正在开发一种的PACAP单抗Lu AG09222，目前处于II期临床。2019年，灵北通过收购Alder获得这款产品，希望将其打造成为差异化的疗法。 Trevena正在开发用于偏头痛急性治疗的TRV250。与目前批准的偏头痛疗法不同，它针对的靶点是在调节疼痛、情绪和焦虑方面发挥作用的δ-阿片受体（DOR）。TRV250优先参与负责疗效的信号通路，减少与DOR介导的不良反应相关的信号通路的激活。目前，Trevena已进入II期临床。查尔斯顿实验室的CL-H1T，结合了Sumatriptan和快速释放异丙嗪，用于治疗过敏和恶心。CL-H1T也正被研究用于治疗急性偏头痛发作和预防或减少偏头痛相关的恶心和呕吐，II期临床已完成。 AEON尝试探索一种神经毒素的新方法，如肉毒杆菌毒素和Dysport，开发用于预防慢性偏头痛的候选药物ABP-450。该候选药物旨在治疗慢性偏头痛和每月头痛少于15次的患者，与标准神经毒素相比，需要的注射次数更少（22次 vs 31次)。 Tonix则认为，催产素或是打通偏头痛治疗难题的一种潜在的新治疗方案，由此开发了处在II期临床的TNX-1900（鼻内增效催产素），其靶向递送可以转化为选择性阻断三叉神经节而非全身CGRP释放，与全身CGRP抑制相比，新方案可能有着潜在的安全优势。 CGRP治疗靶点通路或许在抵达终点之前，没人能预料到，谁才是偏头痛治疗这场“攻坚战”的最大赢家。艾伯维神经科学开发治疗领域负责人曾表示，没有两个一样的偏头痛患者，因此拥有不同作用机制的多种疗法选择相当重要。 2023年4月，FDA批准扩大艾伯维旗下的CGRP受体小分子拮抗剂Atogepant（阿托吉泮）适应症，用于慢性偏头痛预防性治疗。而此前，该公司A型肉毒杆菌素Botox也被用于该适应症。至于同样成功过一次的先行者灵北，就没那么幸运了。 2020年，Fremanezumab（瑞玛奈珠单抗）在美国首次获批，随后开启欧洲、澳大利亚、新加坡等不同地域市场的开拓。但2022年8月，该药因为中国III期临床未达到统计学意义的改善，减缓了入华的步伐。 4国产何以失声？有目共睹，偏头痛的预防和急性治疗药物研发在国外取得了长足的进展。当CGRP靶点炒得火热，MNC已经加快争夺中国偏头痛药物市场的“高地”。在国外上市的药物中，有多款已在中国开启临床试验。然而，我们当把视野拉回国内，本土偏头痛药物研发方面却近乎是一片寂静。甚至在其他领域多见的Fast-follow策略——紧跟跨国药企的步伐，抢先在中国市场上市——到了偏头痛治疗，也很难找到。现阶段，声量最大的，似乎只有君实生物在去年3月披露的JS010，这款CGRP单抗获得NMPA批准开展成人偏头痛预防性治疗的临床。君实生物称，根据临床前研究，JS010能以高亲和力结合人α-CGRP和β-CGRP蛋白，且能有效结合α-CGRP或β-CGRP多肽，阻断其与受体结合，从而抑制细胞内cAMP信号通路，进而发挥预防偏头痛的作用。另一家本土药企博安生物也曾有布局，旗下产品TS1903此前预计在2021年第二季度申报临床试验，但自2019年公司被绿叶制药收购至今，这一管线目前再无后续。这些动向，一定程度也体现国内偏头痛治疗整体进展滞后的局面。即使国外CGRP靶向治疗市场规模逐渐扩大，曲坦类药物在国内仍算得上被广泛用于患者治疗的“新药”。业内人士分析，其中一个关键在于成本和收益的问题。比方说，偏头痛的发病机制尚不完全清楚，新药临床前的开发难度大；疼痛类药物市场监管标准往往更严格，增加了上市的难度；痛疼类市场尚未成熟，上市后的需要花更多的成本用于市场教育。这些因素，都加大了药企进入该赛道的顾虑。创新疗法的推广确实是“老大难”。有观点认为，由于偏头痛的非致死性，中国对偏头痛的认识较低，普遍不受重视，尤其是在农村地区。如果患者难以仍受，更多是去药店购买止痛药，这就非常受限于专业医师的指导水平，以及可能掺杂一些商业利润的不合理推销。其次，这可能也与本土创新的催熟有关。早前大量资本涌入，催生出一批管线雷同的项目，为了讲故事，这些公司更大概率扎堆在少数热门领域，像是抗肿瘤、内分泌和消化系统等。平心而论，选择相对成熟的市场，一定程度能降低研发失败的风险，但违背了以临床需要为导向的研发价值。在偏头痛领域，国内拥有数以亿计的患者，也能够为临床研究技术的创新转化提供较多机会。不过话又说回来，当前制药行业仍未完全走出“资本寒冬”，裁员乃至公司卖身的消息不一而足。这种情况下，本土药企对偏头痛领域大概率仍会观望一阵。在此之前，诺华、礼来、辉瑞这批入华的“新势力”，它们的产品销售表现，将成为一个“特殊定价”市场中开发创新药的风向标。当正向循环明显成势，我们大概就离看到更多本土创新涌现的格局不远了。部分参考资料：1.辉瑞全新一代CGRP受体拮抗剂乐泰可®在中国获批；辉瑞2.诺华预防偏头痛创新药安默唯®在中国获批用于成人偏头痛的预防性治疗；诺华3.Why pharma isn’t done tackling migraines；PharmaVoice4.这片蓝海为何罕有中国公司？| 行业观察；研发客近期直播推荐: