全球新药进展早知道05-30

2023-05-30

孤儿药上市批准临床申报

药物研发进展

1.康方生物公布PCSK9单抗伊努西单抗关键3期临床研究数据

5月29日，康方生物发布新闻稿称，旗下子公司康融东方在2023年欧洲动脉粥样硬化学会大会（EAS 2023）上发布了其开发的PCSK9单抗伊努西单抗（AK102）治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者的一项关键3期研究成果。结果显示，该产品可有效降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，结果具有显著的临床意义和统计学差异，且整体安全性佳。伊努西单抗是康方生物与东瑞制药合资公司康融东方开发的创新抗体，是一款针对PCSK9的新型全人源免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体。抑制PCSK9活性可降低LDL-C水平。在他汀药物背景治疗基础上使用PCSK9单抗，已被证明可显著降低胆固醇，并降低患者心脏病发作或中风的发病率。公开资料显示，伊努西单抗拟开发用于治疗原发型高胆固醇血症和混合型高脂血症，包括杂合型家族性高胆固醇血症（HeFH）、纯合型家族性高胆固醇血症（HoFH）及同时患有动脉粥样硬化性心血管疾病的高胆固醇血症患者。基于四项关键注册性研究（包括一项52周针对疗效和安全性的双盲对照试验），目前康方生物已经向中国国家药品监督管理局（NMPA）递交伊努西单抗注射液的新药上市申请，用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症，以及HeFH。此次发布的关键3期研究评估了伊努西单抗在原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症受试者中的安全性和有效性，主要终点是治疗12周后LDL-C较基线的百分比变化。研究结果显示，伊努西单抗450mg Q4W或150mg Q2W治疗12周均可有效降低LDL-C水平，其中450mg Q4W组LDL-C较基线下降64.90%，较安慰剂组下降59.13%；150mg Q2W组LDL-C较基线下降66.21%，较安慰剂组下降60.43%。

2.生物所重组诺如病毒双价疫苗在中国启动3期临床研究

5月29日，中国药物临床试验登记与信息公示官网公示，兰州生物制品研究所、国药中生生物技术研究院、北京生物制品研究所已经联合启动一项重组诺如病毒双价（GI.1/GII.4）疫苗的3期临床试验，针对适应症为预防由GI.1型和GII.4型诺如病毒感染引起的中/重度急性胃肠炎。该试验拟在中国境内入组8000人。诺如病毒（Norovirus，NoV）是引起儿童、老人和成人急性胃肠炎的主要致病原，具有高度传染性和快速传播能力，极易引起聚集性疫情。诺如病毒也是全球急性胃肠炎散发病例和暴发疫情的主要致病原，可引起急性胃肠炎。诺如病毒属于杯状病毒科诺如病毒属，其中GI和GII是引起人类急性胃肠炎的主要基因群。根据国药中生生物技术研究院此前新闻稿介绍，重组诺如病毒双价疫苗是基于其基因工程疫苗研发平台研发，该疫苗组分中包括的GI.1和GII.4是两个关键的基因型。本次登记启动的是一项随机、双盲、安慰剂平行对照3期临床试验，试验目的是评价6月龄-13周岁健康人群全程接种重组诺如病毒双价（GI.1/GII.4）疫苗14天后，预防由GI.1或GII.4型诺如病毒感染引起的中/重度急性胃肠炎的保护效力。该试验主要研究者为河北省疾病预防控制中心吴志伟副主任医师。

3.CHMP建议撤回诺华镰状细胞病药物Adakveo上市许可

近日，欧洲药品管理局人用药品委员会建议撤销诺华镰状细胞病药物Adakveo的有条件上市许可，因Adakveo未能有效降低SCD患者血管闭塞性危象（VOC）发生率。该建议主要基于Adakveo预防SCD患者血管闭塞性危象（VOC）的III期STAND（NCT03814746）研究结果。与安慰剂相比，Adakveo在两种不同剂量（5.0mg/kg，7.5mg/kg）水平下均未能降低VOC的发生率。EMA审查后表示，STAND研究显示治疗的第一年内，接受Adakveo治疗的患者平均发生2.5次需要就诊的VOC，而安慰剂组为2.3次。此外，治疗组需要就诊或在家中治疗的平均VOC数量为4.7次，安慰剂组为3.9次。CHMP的审查还考虑了其他研究数据和真实世界数据，认为不足以抵消STAND研究的阴性结果，建议撤销Adakveo在欧盟的上市许可。诺华表示，欧盟不会有新患者接受crizanlizumab治疗。对于目前使用crizanlizumab的患者，医疗保健人员应与他们讨论替代治疗方案。Crizanlizumab是一种人源化单克隆抗体，可与P-选择素结合发挥治疗作用。P-选择素是一种在血管内皮细胞和血小板表面发现的蛋白质，主要引起细胞间相互作用，参与血栓形成或镰刀细胞病相关疼痛危象。

4.和铂医药 CTLA-4单抗联合PD-1治疗肝细胞癌Ib期试验结果公布

近日，和铂医药公布了其独立开发的抗CTLA-4单克隆重链抗体porustobart（HBM4003）联合特瑞普利单抗治疗肝细胞癌（HCC）患者的Ib期临床试验结果。结果显示，Porustobart 0.45 mg/kg联合特瑞普利单抗240 mg Q3W于晚期肝细胞癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性及可接受的安全性。Porustobart是和铂医药基于其Harbour Mice®平台开发的抗CTLA-4全人源单克隆重链抗体（HCAb），通过增强抗体依赖的细胞毒性作用(ADCC)活性，对肿瘤微环境中高表达CTLA-4的Treg细胞具有极高的特异性剔除，在单药和联合用药中具有提高治疗效果并显著降低药物毒性的潜力。本次开放标签Ib期剂量扩展研究旨在评估porustobart联合特瑞普利单抗在晚期肝细胞癌及其他实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效动力学特征及初步疗效。试验共招募了28名先前接受过治疗的晚期肝细胞癌患者，截至2022年12月9日，全部28名患者接受了研究药物治疗，中位随访时间为3.6个月。结果显示，Porustobart联合特瑞普利单抗显示出良好的抗肿瘤活性；Porustobart联合特瑞普利单抗在治疗肝细胞癌方面显示出可接受的安全性；Porustobart联合特瑞普利单抗显示出良好的药代动力学和药效动力学特征。

5. 艾码生物亨廷顿舞蹈症siRNA疗法ER2001获FDA孤儿药资格

近日，艾码生物（ExoRNA Bio）宣布收到FDA（美国食品药品监督管理局）孤儿药开发办公室的正式书面回函，其原创开发的First-In-Class I类创新药ER2001被授予孤儿药资格认定, 用于治疗亨廷顿舞蹈症（Huntington's Disease, HD）。亨廷顿舞蹈症是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病。患有该病症的患者往往会出现神经功能障碍，运动、认知和精神异常，现有药物及手术治疗仅能缓解部分症状，无法实现彻底治愈。突变的亨廷顿蛋白（mHTT）在细胞内异常聚集形成大分子团，并导致神经细胞死亡是亨廷顿舞蹈症的致病机制。因而，降低mHTT蛋白是治疗该病症的根本和最佳策略。动物实验证明，ER2001通过利用人体或动物体的自身器官组织作为生物反应器，在体内被 “加工”成为活性形式的siRNA，并组装进入“生物反应器”同步产生的中枢神经系统靶向的内源外泌体中，经外泌体分泌 “运输”到神经元细胞，降解其中突变亨廷顿蛋白（mHTT）的mRNA，从而产生药效。外泌体既保护siRNA完成跨细胞和生物屏障的运输，又具有良好的生物相容性。艾码生物打造的第三代核酸递送技术平台保障了核酸药物递送的安全性，实现了对“核酸药物无肝外有效递送体系”的突破；同时也避免了外泌体作为载体在体外生产的成本高、质控难度大、不稳定易降解、起效量高等问题。在给药浓度极低的情况下，ER2001也能够在体内发挥强大的作用。在获得孤儿药资格后，ER2001将可以在后续的美国申报和临床研究中接受FDA的指导支持。如果将来产品批准上市，还有可能享有特殊费用减免，美国七年市场独占权等若干政策优惠。

6.安进/百济神州双特异性抗体获批临床

5月29日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，安进（Amgen）申报的1类新药tarlatamab获得临床试验默示许可，拟用于接受含铂一线化疗后的复发性小细胞肺癌受试者。公开资料显示，tarlatamab是百济神州与安进合作研发的管线之一，为一款靶向DLL3和CD3的双特异性T细胞衔接蛋白（BiTE），正在海外开展治疗小细胞肺癌的3期临床试验，百济神州拥有该药的中国商业化权益。双特异性T细胞衔接蛋白（BiTE）是近几年广受关注的一类双特异性抗体类型，它利用两端将两种不同细胞连接在一起，使他们之间产生相互作用。如果其中一端与T细胞表面的受体（如CD3或CD28）结合，另一端连接肿瘤细胞，则有助于将T细胞募集到肿瘤细胞附近，从而杀伤肿瘤细胞。公开资料显示，tarlatamab（AMG 757）是一款靶向DLL3和CD3的潜在“first-in-class”双特异性T细胞衔接蛋白（BiTE）。其中，DLL3（delta样典型Notch配体3）在大约85％的小细胞肺癌（SCLC）和大细胞神经内分泌癌患者的肿瘤细胞表面表达，另外还于多形性胶质母细胞瘤、黑色素瘤、胰腺癌和直肠癌等癌细胞中高表达，但在健康组织中表达较少。作为一款BiTE，tarlatamab可以将T细胞募集到小细胞肺癌细胞附近，激活T细胞杀伤肿瘤细胞。值得一提的是，研究人员还通过工程化改造延长了它的半衰期。

7.礼来 CD200R激动剂在中国获批临床

近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，礼来（Eli Lilly and Company）申报的1类新药LY3454738注射液获批临床，针对适应症为特应性皮炎。根据礼来公司公开资料，LY3454738是该公司在研的免疫检查点受体蛋白激动剂，为一种靶向激活CD200R的单克隆抗体。在自身免疫性疾病和炎症性疾病领域，传统新药研发聚焦于抑制促炎性细胞因子的作用，这一研究方向已经产生了多款获批疗法。而专注于激活免疫检查点受体蛋白的策略可能帮助炎症的消退，从而带来长久的症状缓解。礼来的研发管线中有多款激活免疫检查点蛋白受体的在研疗法，其中就包括了这款CD200R激动型抗体LY3454738注射液。CD200R在先天和适应性免疫细胞表面表达，激活这一受体可以降低细胞因子的释放和减少细胞增生。根据礼来公司早先公开的投资者会议资料，LY3454738注射液在治疗特应性皮炎患者的1b期临床试验中已经获得临床概念验证，治疗12周之后，患者的平均湿疹面积和严重程度指数（EASI）与基线相比降低约60%。特应性皮炎通常被称为湿疹，是最常见的炎症性皮肤疾病之一。该疾病导致皮肤瘙痒、红肿、干裂，常常影响到胳膊内侧、膝盖后侧、手、脸和颈部。特应性皮炎中的瘙痒症状尤其令人困扰，通常在夜间加重，影响睡眠并导致疲劳。由于疾病的可见性和不适，患者也可能经历社会和情绪困扰。

8.海正药业 SHP2抑制剂获批临床，治疗晚期实体瘤

5月29日，浙江海正药业发布公告，其在研SHP2小分子抑制剂HS336临床试验申请获得CDE批准，用于治疗晚期实体瘤。SHP2，也称为PTPN11，是一种磷酸酶，能够对底物蛋白去磷酸化，是调控细胞功能的重要分子。细胞内蛋白磷酸化是翻译后修饰的重要步骤，几乎参与并调节了所有的生物学过程，SHP2作为包括Ras-Raf-MEK-ERK、JAK-STAT、PI3K-AKT-mTOR和PD-1/PD-L1通路在内的多种信号通路的汇聚节点，其过度活化与癌症和自身免疫性疾病的发生密不可分，从2019年的全球肿瘤发病数据估算，全球120万晚期实体瘤者有望从SHP2抑制剂单药疗法中受益。此外，SHP2抑制剂已显示出与多种靶向疗法和免疫疗法有协同作用，如靶向KRAS、EGFR、ALK、PD-1等。HS336是一种SHP2小分子抑制剂，可将SHP2锁定在自抑制构象，阻止PTP催化中心与底物的接触，从而发挥相应的抗肿瘤作用。HS336片拟用于治疗晚期实体瘤，如食管鳞状细胞癌（ESCC）、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）等。

9.箕星药业两款引进老花新药申报临床

5月27日，据CDE官网公示，LENZ Therapeutics和箕星药业联合递交了盐酸醋克利定滴眼液（LNZ100）和醋克利定溴莫尼定滴眼液（LNZ101）的临床试验申请，用于治疗老视问题。2022年4月，箕星药业以1.1亿美元的预付款和潜在里程碑付款从LENZ Therapeutics引进LNZ100、LNZ101在中国的独家权益。LNZ100与LNZ101皆以醋克利定为主要成分。醋克利定（aceclidine）是一种小分子乙酰胆碱受体激动剂，可引起瞳孔收缩，产生针孔效应，从而改善近视力。但与其它胆碱受体激动剂相比，它对控制瞳孔大小的虹膜肌肉的作用更具有特异性，从而在缩小瞳孔的同时减少睫状体肌肉的收缩，降低晶状体的屈光变化，进而避免影响患者的远视力。其中，LNZ100为1.75%醋克利定配方，LNZ101则是以1.75% 醋克利定与溴莫尼定的组合。目前LNZ100与LNZ101正在全球开展多项3期临床研究，均为针对老花眼治疗。LENZ Therapeutics去年10月发布的2期INSIGHT试验结果显示，LNZ100组与LNZ101组在使用眼药水1小时后分别有71%和56%患者达成症状缓解（vs 6%）；两组视力改善情形可持续达10小时的患者比例分别有37%与48%（vs 4%）。且没有观察到药物相关严重不良反应，大部分为轻度不良反应。老视俗称老花眼，是由于晶状体老化变硬、变厚，逐渐失去弹性，导致睫状肌收缩能力降低而致调节能力减退，近点远移，逐渐失去近距离看清物体的能力。看近模糊、眼睛易疲劳、夜视力下降都是老花的常见症状。

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