展望2024 | RSV疫苗将迎来销量大爆发

2023-12-26

疫苗上市批准临床3期

今年的呼吸道疾病异常猖獗，流感在年初和年末两次大范围流行，肺炎支原体从上半年开始肆虐至今，从儿童到成人，遭受袭击的人群数以千万计，对呼吸道疾病的疫苗需求正在变得越来越强烈。幸运的是，2023年，在长达60年的努力之后，呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗领域取得了重大突破，在极度未被满足的需求下，已获批的两款RSV疫苗在短时间内便取得了令人震惊的成绩。展望2024年，两款已获批的RSV疫苗将继续大杀四方，有望迈入最畅销疫苗行列，而众多在研RSV疫苗，也有望取得阶段性进展。商业化元年2023年被称为“RSV疫苗商业化元年”。5月3日，葛兰素史克（GSK）的RSV疫苗Arexvy获美国FDA批准上市，用于老年人群预防RSV感染导致的下呼吸道疾病，这是全球首款获批上市的RSV疫苗。5月31日，辉瑞宣布其二价RSV疫苗Abrysvo获美国FDA批准上市，被用于预防60岁及以上人群出现由RSV引起的下呼吸道疾病；8月21日，FDA批准Abrysvo扩展用于妊娠32-36周孕妇，可预防出生至6个月婴儿因RSV病毒引起的下呼吸道疾病。全球已商业化RSV疫苗来源：国信证券研报因极度的供不应求，以至于RSV疫苗的销售数据令人大吃一惊。今年前3季度，GSK的Arexvy销售额达7.09亿英镑，辉瑞的Abrysvo销售额达3.75亿美元。要知道，这仅仅是这两款疫苗上市一个多季度取得的成绩。爆炸般的销售数据如同一剂兴奋剂般瞬间点燃了市场的热情。据药渡数据统计，目前全球在研的RSV疫苗有近70种，国外MNC巨头除GSK和辉瑞外，还有强生、赛诺菲、阿斯利康、默沙东等都已入局，国内企业包括艾棣维欣、智飞生物等均有布局。不过，国外与国内的研发进度，显然不在一个维度上。未来之星失败是成功之母，在RSV疫苗研发成功之余，我们不应忘记那些“巨人的肩膀”。早在上个世纪60年代，辉瑞率先开展RSV疫苗的研发工作。当时，用福尔马林灭活病毒，再制备成疫苗是常用的方法，辉瑞研发的RSV疫苗FI-RSV也采用了这条技术路线。但没想到，即便使用RSV病毒的灭活体，也对人类造成了极大伤害。在临床试验中，FI-RSV疫苗不但没能预防患儿感染RSV病毒，反而导致了自然感染RSV后呼吸道疾病的加重。此次试验中，20名接种疫苗的患儿中16名需要住院治疗，还有2名儿童死亡。RSV疫苗的研发因此停滞了几十年。Novavax的两次失败令人扼腕叹息，Novavax也因此险些破产。2016年9月，Novavax针对于老年人呼吸道合胞病毒（RSV）的核心管线RSV F疫苗宣布失败。RSV F疫苗已经到了临床III期，主要目标是验证预防中度-重度RSV相关下呼吸道疾病的效率，次要目标是验证降低RSV导致的所有呼吸道疾病的能力，但最终RSV F均未达到这两个终点。2019年2月，Novavax再次宣布其另一款RSV疫苗ResVax全球III期临床研究失败。临床结果显示，ResVax未能使婴儿在出生3个月内达到预防RSV下呼吸道感染（LRTI）的主要终点。ResVax Pre-fusogenic F设计及不同表位抗体中和的BLI检测数据来源：国信证券研报GSK在除Arexvy疫苗外，此前还开发了两款RSV疫苗GSK3389245A和GSK3888550A。GSK3389245A是一款腺病毒疫苗，适用于婴幼儿和成人，但GSK于2021年停止了临床研究；GSK3888550A是一款不加佐剂的重组蛋白疫苗，主要用于孕妇免疫，但在2022年初基于独立数据监测委员会常规安全评估观察结果，GSK宣布暂停其用于孕妇免疫的III期GRACE试验入组和接种，同时暂停了另外两项在孕妇群体开展的临床试验。Bavarian Nordic的RSV疫苗产品MVA-BN RSV于2023年7月宣布研发失败，在中国引起较大关注，主要是因为国内药企优锐医药于2022年3月引进了MVA-BN RSV疫苗的权益。在MVA-BN RSV的III期临床研究中，预防至少2种LRTD症状发生的效力仅有42.9%，与安慰剂组的数据无显著性差异。VAC18193（JNJ-64400141）是强生一款基于Ad26腺病毒载体平台研发的RSV疫苗，曾在2019年获得美国FDA授予的突破性疗法认定。该疫苗利用新病毒载体平台的独特特性，将表达RSV病毒融合蛋白的转基因包装在腺病毒载体中，通过应用人腺病毒26和35型载体（Ad26和Ad35）来表达F蛋白，加大了疫苗效力。然而，2023年3月，强生突然宣布决定退出RSV疫苗项目，终止正在进行的III期临床EVERGREEN研究。VAC18193疫苗临床II期有效性试验结果来源：申万宏源研报踩在以上“巨人的肩膀”上，来自不同公司的不同技术路线的RSV疫苗已呈现“百花齐放”的局面。鉴于不同的易感人群和免疫对象的特点，研究人员有针对性地设计了多种RSV疫苗类型，包括减毒活疫苗、载体疫苗、亚单位疫苗和颗粒疫苗。亚单位疫苗亚单位疫苗适合用于感染过RSV的孕妇、老年人，由具有免疫原性的RSV蛋白组成，多采用F蛋白，少数采用G蛋白或SH蛋白，抗原成分较少，且在体内不能复制，一般来说免疫原性较差，须添加佐剂或多次接种来诱导持续的免疫应答。由于安全性高，制备相对简单，亚单位疫苗是目前研究最多的RSV疫苗类型，代表疫苗为辉瑞的RSVpreF、GSK开发的RSVPreF3以及国内药企艾棣维欣开发的ADV110。Arexvy和RSVpreF已分别成为全球第一、二款获批上市的RSV疫苗。ADV110由艾棣维欣研发，是一种含新型佐剂的潜在RSV蛋白亚单位候选疫苗，旨在保护6个月至5岁的儿童及65岁以上的老年人，目前处于II期临床阶段。临床数据表明，在接种ADV110疫苗后，与免疫前的基线水平相比，所有组与抗原特异性的抗体几何平均浓度（GMC）都有所增加，且各组反应率均超过80%，相对于低剂量ADV110（10μg）两次免疫组，给予高剂量ADV110（20μg）两次免疫组，可在后续观察期持续产生抗体，表现出更强的免疫反应，且统计学显著，额外第三次加强免疫会诱导抗体水平进一步增加，在所有观察时间点抗体产生水平均显著高于初始基线测量值；安全性方面，不同剂量的ADV110疫苗均具有良好的安全性和耐受性。ADV110/BARS13作用机制来源：国信证券研报mRNA疫苗mRNA技术在新冠疫苗应用上大获成功，意味着mRNA在常规疫苗领域也终于走通了成药之路。RSV疫苗领域的代表有Moderna的mRNA-1345。mRNA-1345由Moderna对研发，是一种编码RSV融合前F糖蛋白的单价mRNA RSV疫苗，使用与Moderna的新冠疫苗相同的脂质纳米颗粒（LNP），包含优化的蛋白和密码子序列。2023年1月，Moderna宣布mRNA-1345在60岁以上老年人中开展的Ⅲ期ConquerRSV试验达到主要终点，主要疗效终点是RSV相关下呼吸道疾病（RSV-LRTD）病例数目。此项临床共入组了22个国家近3.6万60岁以上老年人，中期分析显示：mRNA-1345对伴有2种及以上RSV-LRTD症状的保护率为83.7%，对伴有3种及以上RSV-LRTD症状的保护效力为82.4%，对于急性呼吸道疾病的保护效力为68.4%。2023年7月，Moderna宣布递交mRNA-1345的全球上市申请，包括向欧盟、瑞士、澳大利亚递交上市申请，以及已经启动向美国FDA递交滚动上市申请。Moderna的RSV疫苗作用原理来源：国信证券研报减毒活疫苗减毒活疫苗通过滴鼻免疫，疫苗毒株在上呼吸道中进行复制，不受母体抗体影响，并能激活黏膜免疫，阻断RSV感染，适用于新生儿免疫。代表在研疫苗为赛诺菲开发的SP0125、Meissa开发的MV-012-968。SP0125为Sanofi开发的一款减毒活疫苗，也是首个被设计可用于保护所有幼儿的的RSV疫苗。据SP0125的1/2期数据显示，在安全性方面，SP0125与安慰剂类似；在疫苗应答方面，两次使用高剂量配方后，SP0125的疫苗反应强烈（93%），另外，低剂量和高剂量配方之间存在边际差异。目前SP0125已进入临床II期。MV-012-968是由Meissa Vaccines开发的一款通过鼻腔给药、无佐剂的减毒活疫苗，旨在保护婴儿免受RSV感染。在I期临床试验中，这款疫苗的耐受性良好，减毒程度高，并在成人和幼儿受试者中均激发了强烈的RSV特异性粘膜IgA反应。目前，MV-012-968正在儿童I期临床和成年II期临床。载体疫苗载体疫苗的优势在于可以高效地激活宿主天然免疫和适应性免疫。目前常用的载体包括病毒载体如甲病毒属、腺病毒、修饰的痘苗安卡拉病毒(MVA)、新城疫病毒、仙台病毒和副流感病毒等；细菌载体如重组卡介苗、沙门氏菌和格氏链球菌等。代表疫苗为强生的腺病毒载体疫苗JNJ-64400141、Bavarian Nordic与优锐医药共同开发的MVA-BN RSV。遗憾的是，由上文所述，JNJ-64400141和MVA-BN RSV已终止研发。颗粒疫苗颗粒疫苗包括病毒样颗粒(VLP)疫苗、类病毒颗粒疫苗和纳米颗粒疫苗。VLP是非复制型的、非感染性的、由病毒蛋白自包装组成的颗粒，其优点是在没有佐剂的情况下依然可以高效激活适应性免疫和天然免疫。纳米颗粒疫苗利用纳米技术在纳米微球表面展示数量确定的、并具备相应空间构象的亚单位抗原，模拟宿主-病毒表面的相互作用，激活免疫系统，预防病毒感染。代表疫苗为Novavax公司研制的ResVax，以及Lcosavax的IVX-121。ResVax已遗憾出局。IVX-121的早期临床试验的新数据结果显示，在接种后的第六个月时显示出持续的免疫反应，接种后第180天时，老年人中对RSV-A的抗体几何平均滴度（GMT）维持在接种后第28天时的GMT的64%-98%。此外，IVX-121在为期六个月的随访中继续保持着良好的耐受性，没有观察到安全问题。全球RSV疫苗管线进展（基于技术路径）来源：国信证券研报在国内，已有至少13家企业布局RSV的候选疫苗。其中，处于临床阶段的为艾棣维欣，其他疫苗企业如智飞生物、沃森生物/蓝鹊生物、石药集团等，均处于临床前研究阶段。国内企业RSV疫苗研发进展来源：安信证券官网结语从进度上，我们遗憾地看到，目前在中国RSV疫苗仍处于早期临床阶段，也就是说在RSV疫苗登陆中国市场，还需要很长一段时间，2024年依然无法等到RSV疫苗。但在爆炸般业绩的催化下，将有越来越多的药企投入到RSV疫苗的研发中，各条技术路线也有望在2024年取得阶段性胜利，特别是众所期待的mRNA技术。心存所向，必有回响。后续发展如何，药渡还将持续关注。参考资料1、各大上市公司官网、年报等2、《从濒临破产到260亿美金市值，Novavax崛起启示录》，氨基观察，2022-6-103、《优锐医药引进的RSV疫苗海外临床失败，有多款已在这条技术路线折戟》，第一财经，2023-7-254、《美国强生终止三期RSV疫苗项目，让道辉瑞和葛兰素史克》，澎拜新闻，2023-3-305、《百亿级RSV疫苗赛道，谁会欢喜谁会忧？》，凯莱英药闻，2023-3-13