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口服新冠药集体爆发!
RdRp
抑制剂知多少
2022-09-08
·
药时代
免疫疗法
小分子药物
疫苗
合作
紧急使用授权
继7月下旬
阿兹夫定
作为首个国产新冠小分子药获批后,上月,
歌礼制药
宣布,公司新冠口服新药
ASC10
的临床试验申请获得中国国家药监局批准。自
COVID-19
疫情爆发以来,全球各大制药企业和科研机构致力于开发可有效预防
新冠病毒感染
的疫苗以及
COVID-19
的有效治疗药物,主要包括老药新用、小分子药物研发、抗体药物3 种药物研发策略。其中,
瑞德西韦
是第1 个由美国FDA 批准的治疗
COVID-19
的小分子药物。随着
默沙东
公司和
辉瑞
公司先后递交
莫努匹韦(molnupiravir)
和
Paxlovid
的紧急授权申请,口服小分子药物再次成为抗
COVID-19
药物研发的热点。
COVID-19
由SARS-CoV-2病毒引起,一种具有包膜的单股正链RNA病毒,属于乙型冠状病毒。SARS-CoV-2 与其他冠状病毒同源性很高,与SARS-CoV 和
中东呼吸综合征
冠状病毒(MERS-CoV) 的同源性分别为80% 和50%。尽管全世界在加速进行疫苗接种,但是针对SARS-CoV-2的有效治疗药物仍不可或缺。根据WHO报道,
Omicron
毒株自发现至今,9个月内已
感染
3.19亿人,超过此前近2年其他毒株
感染
患者的总和,病毒的传播性提升;其中BA.4/5已成为全球主流毒株。由于病毒
S蛋白
突变快,使得针对病毒
S蛋白
设计的中和抗体阶段性失效,新冠小分子药物地位凸显。目前,口服新冠药有靶向病毒蛋白和靶向宿主蛋白两条设计思路:靶向病毒蛋白的路径包括
RdRp(RNA 依赖的RNA聚合酶)
和
3CLpro(3CL 蛋白酶)
。靶向宿主蛋白包括,抑制内吞、抑制
TMPRSS2
(膜融合)、抑制二氢乳清酸脱氢酶等多种路径。其中,RdRp 为RNA 依赖的RNA 聚合酶,该步骤下,RNA 以自身为模板合成RNA。针对该靶点的药物设计,可分为2 类,一类是插入终止,即药物代谢产物模拟核苷类似物插入新生RNA,导致链延伸终止,如
瑞德西韦
、
阿兹夫定
、索非布韦;另一类是诱导突变,如
法匹拉韦
和
莫努匹韦
。该路径优点是,其中多个药物是开发其他药物转换而来,安全性相对有保障;缺点是诱导突变的设计路线,无法完全排除对人基因组的影响。一RdRp药物研发情况据不完全统计,目前全球在研治疗
COVID-19
的
RdRp 抑制剂
共20余种,其中以
默沙东
的
莫奈拉韦
为代表,已上市的新冠RdRp抑制剂共有5 款,2 个处于Ⅲ期临床阶段。研究企业上,
Gilead
、
Roche
,以及国内企业
歌礼
、
科兴
、
安泰维
、
华润双鹤
在该领域布局积极。二口服新冠药的市场规模预测截止今年7月,针对
病毒感染
早期阶段的3个小分子药(
Paxlovid
/
莫奈拉韦
/
瑞德西韦
),Q1合计销售63亿美元,Q2销售达97亿美元。预测小分子新冠药的治疗用途全球市场约400亿美元,暴露后的预防适应症市场为治疗用途的2倍以上。随着预防适应症拓展,以及或有的新冠病毒的毒性或传染性变化,市场规模可能扩大,潜在市场规模在千亿美元级别。新冠小分子药物的市场规模预测(来源:国联证券)三国内重点药物介绍1、
阿兹夫定阿兹夫定
是真实生物研发的
RdRP 抑制剂
,具有广谱的抗病毒作用,该药品与2021年7 月20 日在中国获批用于治疗
艾滋病病毒感染
。
阿兹夫定
属于脱氧胞苷类似物,作用靶点主要有Vif、
RT
、
RdRp
、
NS5B polymerase
等,发挥抑制HIV、HCV、EV71 等多种RNA 病毒复制的功能,这与
盐野义
特效药和
辉瑞
特效药
Paxlovid
显著不同,但其作用于
RdRp
的机制与
君实
、
默沙东
研发的口服新冠药相似。临床III 期数据显示,(1)首次给药后第7 天临床症状改善的受试者比例
阿兹夫定
组40.43%,安慰剂组10.87%(P 值<0.001),受试者临床症状改善的中位时间
阿兹夫定
组与安慰剂组有极显著统计学差异(P 值<0.001);(2)
阿兹夫定
具有抑制新冠病毒的活性,病毒清除时间为5 天左右;(3)不良事件发生率
阿兹夫定
组与安慰剂组无统计学差异,未增加受试者风险。2、VV116VV116前后由
中国科学院上海药物研究所
、
中国科学院武汉病毒研究所
、
中国科学院新疆理化技术研究所
、
旺山旺水
、中国科学院中亚药物研发中心共同研发。2021年10月,
君实生物
宣布与
旺山旺水
达成合作,共同承担该药物在全球范围内的临床开发和产业化工作。2021年12月,乌兹别克斯坦卫生部批准
VV116
的紧急使用授权,用于治疗
COVID-19
。2022年5月,
君实
公布了
VV116
与
Paxlovid
的头对头Ⅲ期临床,显示药物达到主要临床终点和次要有效性终点,且总体不良事件发生率低于
Paxlovid
,有望加速
VV116
的上市进程。3、SHEN26SHEN26是
科兴
与
深圳安泰维
合作开发的一款广谱、强效的
RdRp
抑制剂,可以通过抑制病毒核酸合成达到抗病毒效果,对不同新冠病毒变异株(野生株、Alpha、Beta、 Delta、Omicron)均有高效的体外抑制活性。2022年7月,国家药监局批准
SHEN26胶囊
进行临床试验。据公司披露,体外抗病毒实验数据显示,
SHEN26
对Omicron变异株EC50为13nM,抑制活性是
Remdesivir
的103倍;体内药效实验显示,50mg/kg的
SHEN26
与200mg/kg的
Molnupiravir
抗新冠病毒效果相当,在被
新冠病毒感染
的
K18
-hACE2小鼠模型中,
SHEN26
可显著降低肺组织病毒滴度,改善肺部病变,对新冠病毒导致的组织损伤具有明显的改善作用。4、ASC10ASC10是
歌礼
开发的一款针对新型冠状病毒RdRp的新冠口服小分子候选药物。ASC10是抗病毒核苷类似物ASC10-A的口服双前药,可在体内快速、完全转换为相同的活性代谢物ASC10-A。2022年7月,公司宣布已向FDA递交
ASC10
的新药临床试验(IND)申请,将在轻度至中度新冠患者中开展Ib期临床试验,以收集
ASC10
的临床安全性、药代动力学以及初步疗效数据。通过采用双前药策略,ASC10在Caco-2细胞(人
结直肠腺癌
细胞)中的渗透性和在猴子中的活性代谢物暴露量分别达到了
莫努匹韦
的3.2倍和2.1倍。在感染新冠病毒的小鼠模型中,
ASC10
在240毫克/公斤剂量每日给药两次的情况下降低老鼠肺组织中病毒滴度4.0对数值,与
莫努匹韦
在500毫克/公斤剂量下每日给药两次取得的效果一致。临床前研究表明,ASC10-A对奥密克戎变种病毒(EC50 = 0.3 µM)、德尔塔变种病毒(EC50 = 0.5 µM)和野生型病毒(EC50 = 0.7 µM)具有强效的细胞抗病毒活性,并且与其他常用药物之间不存在药物-药物相互作用。5、LGN-20LGN-20最早由
Ligand
公司开发的
RdRp
抑制剂,2022年5月,
华润双鹤
与
Ligand
达成战略合作,以不超过2075万美元从
Ligand
在亚洲区域内(除以色列、俄罗斯、土耳其)独占开发、生产及商业化权益,以及在产品获得批准后相关专利的转让。这是继2022年5月,公司宣布与
真实生物
就
阿兹夫定
达成生产合作协议后,在新冠口服药上再度释放出的消息。封面图来源:123rf版权声明/免责声明本文为授权转载文章,版权归拥有者。仅供感兴趣的个人谨慎参考,非商用,非医用、非投资用。欢迎朋友们批评指正!衷心感谢!文中图片、视频为授权正版作品,或来自微信公共图片库,或取自公司官网/网络根据CC0协议使用,版权归拥有者。任何问题,请与我们联系(电话:13651980212。微信:27674131。邮箱:contact@drugtimes.cn)。衷心感谢!推荐阅读
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机构
Gilead Sciences, Inc.
北京科兴生物制品有限公司
Roche Holding AG
[+17]
适应症
新型冠状病毒感染
病毒感染
卡尔曼综合征
[+2]
靶点
RdRp
SARS-CoV-2 S protein
SARS-CoV-2 3CLpro
[+7]
药物
阿兹夫定
ASC10
瑞德西韦
[+9]
标准版
¥
16800
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