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研发 |
FLT3
:
急性髓性白血病
药物研发热门靶点,
第一三共
Vanflyta
终获FDA批准
2023-07-25
·
CPHI制药在线
临床结果
上市批准
临床3期
关注并星标CPHI制药在线 近日,
第一三共
宣布FDA已批准
Vanflyta
(
quizartinib)
联合标准阿糖胞苷和蒽环类诱导化疗,以及标准阿糖胞苷巩固化疗,以及作为维持单药治疗,用于治疗新诊断的
FLT3-ITD突变阳性的急性髓性白血病(AML)
FLT3
-ITD突变阳性的急性髓性白血病(AML)。
Vanflyta
是一种高效、选择性第二代II型FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)抑制剂,最早于2019年6月在日本被批准作为单药疗法,治疗成人
复发性/难治性FLT3-ITD急性髓性白血病(AML)
FLT3
-ITD急性髓性白血病(AML)。2023年5月,
Vanflyta
在日本获批新适应症,联合标准阿糖胞苷和蒽环类诱导化疗,以及标准阿糖胞苷巩固化疗,以及作为维持单药治疗,用于治疗新诊断的
FLT3-ITD突变阳性急性髓性白血病(AML)
FLT3
-ITD突变阳性急性髓性白血病(AML)。 值得一提的是,
Vanflyta
在欧美的上市之路并不顺,2019年6月和10月先后遭FDA和
EMA
拒批。此次
Vanflyta
在美国获批是基于临床试验QuANTUM-First的积极结果。该试验一项随机、双盲、安慰剂对照3期试验,旨在评估
Vanflyta
联合标准化疗在新诊断的
FLT3-ITD AML
FLT3
-ITD AML患者的疗效和安全性。试验中,539例
FLT3
-ITD突变AML患者被随机分配至
Vanflyta
组(n=268)和安慰剂组(n=271)。 试验数据显示:截止2021年8月13日,中位随访时间约为39个月,与单用标准诱导和巩固治疗相比,加用
Vanflyta
对OS有临床意义和统计学意义的改善(
Vanflyta
组的中位OS为31.9个月,安慰剂组为15.1个月)。两组的完全缓解(CR)率相似,但
Vanflyta
组的CR持续时间为38.6个月,安慰剂组为12.4个月。 安全性方面,265名接受
Vanflyta
治疗的患者最常见的不良反应是
中性粒细胞减少症
(25.0%)、
血小板减少症
(22.7%)、
恶心
(20.6%)和心电图QT间期延长(19.3%)。 不过,与安慰剂组相比,
Vanflyta
组QT间期延长的发生比安慰剂组更频繁,但大多数病例为轻度或中度,可通过调整
Vanflyta
剂量和纠正其他危险因素进行控制。
FLT3
与
急性髓系白血病(AML)
急性白血病
是起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病,
白血病
细胞出现增殖失控、分化障碍、凋亡受阻,大量蓄积于骨髓和其他造血组织,从而抑制骨髓正常造血,导致正常血细胞功能障碍。
急性髓系白血病(AML)
是成人最常见的
急性白血病
类型,起病急骤凶险,如果不及时治疗,会迅速恶化,生存期仅数月。 FLT3(FMS样酪氨酸激酶3)是一种通常由造血干细胞表达的跨膜受体酪氨酸激酶蛋白,通过各种信号通路促进细胞存活、生长和分化,在细胞发育中发挥重要作用。
FLT3
基因突变可驱动致癌信号,是
AML
最常见的基因异常改变之一,约30%的
AML
患者发生
FLT3
基因突变。研究发现,活化后的
FLT3
通过
PI3K
,
RAS
和
STAT5
信号通路促进
AML
细胞的增殖和分化。 野生型
FLT3
的结构和活化
FLT3
突变主要有两种类型,即膜旁结构域的内部串联重复突变(
FLT3
-ITD)和酪氨酸激酶结构域的点突变(
FLT3-TKD
)或缺失,这两种突变的
FLT3
分子都可以非配体依赖的二聚和反式磷酸化被激活的。其中
FLT3
-ITD是最常见的
FLT3
突变,影响约25%的
AML
患者。与未携带
FLT3-ITD
FLT3
-ITD突变的
AML
患者相比,
FLT3-ITD AML
FLT3
-ITD AML患者总体预后更差,包括复发率增加、复发后死亡风险增加、造血干细胞移植后复发的可能性更高。
FLT3
抑制剂研究进展
FLT3
抑制剂是
AML
治疗的研究热点。目前全球已批准10余款
FLT3
抑制剂,但仅
Vanflyta
(
quizartinib
)、
Xospata
(
gilteritinib
,
吉瑞替尼
)和
Rydapt
(
midostaurin
,
米哚妥林
)三款
FLT3
抑制剂被批准用于治疗
AML
。其中
吉瑞替尼
是安斯泰来与与日本寿制药株式会社合作发现的一款第二代
FLT3
抑制剂,对
FLT3
-ITD和
FLT3
-TKD两种不同的突变具有抑制作用,最早于2018年10月在日本被批准用于治疗
FLT3
突变阳性的复发或难治性AML成人患者。
米哚妥林
是
诺华
开发的一种口服多靶点激酶抑制剂,能抑制
FLT3
与
KIT
等在细胞生长过程中的多种关键酶,干扰癌细胞生长与增殖。2017年4月,该药被FDA批准联合化疗,用于新确诊的
FLT3
阳性的AML患者。 此外,目前全球还有多款在研
FLT3
抑制剂被开发用于治疗
AML
,详见下表。在研
FLT3
抑制剂靶点多样,药物类型多为化药。研发进度上,在研
FLT3
抑制剂即将迎来收获期,多款进入3期临床上。值得一提的是,我国药企如
东阳光药业
、
以岭药业
、
再极医药
等也积极布局
FLT3
抑制剂领域,且部分企业在研药物进展较快,已进入3期临床。 •
Crenolanib
最初作为
PDGFR
抑制剂研发,但之后的研究表明在体外结合研究、细胞株及小鼠
白血病
模型和人原代AML细胞中,其对FLT3-ITD 和
FLT3-TKD
突变亚型均有较好活性。此外,
Crenolanib
对D835突变的AML也表现出较好的活性。 2022 ASCO年会上公布的
Crenolanib
联合疗法治疗新诊断
FLT3
突变AML的2期临床试验数结果显示:28例患者接受DNR(
阿糖胞苷
100mg/m2/d持续7天联合
柔红霉素
持续3天)/
Crenolanib
治疗,16例患者接受IDA(
阿糖胞苷
100mg/m2/d持续7天联合去
甲氧柔红霉素
持续3天)/
Crenolanib
治疗。一个诱导周期后,总复合完全缓解(CRc;完全缓解[CR]+血液学不完全恢复的CR[CRi])率为73%(32/44);经过两个周期治疗后,总CRc率为86%(38/44)。 •
克立福替尼
是一款新一代、高特异性
FLT3
抑制剂,在体外和体内均表现出对FLT3-ITD突变的人类细胞系的有效活性。2022年10月,该药在国内启动3期临床,旨在评估其治疗
FLT3
-ITD突变的复发/难治AML患者的疗效和安全性。 2022 EHA上公布的评估
克立福替尼
治疗中国复发难治性(R/R)
FLT3
突变AML患者的1期临床试验结果显示:在53名
FLT3
-ITD阳性、可评估的患者中,CR/CRh率为17.0%(9/53),CRc率为45.3%(24/53)。在每天服用
Clifutinib
40mg的患者中,CR/CRh率为18.2%(6/33),其中3名患者达到CR,CR/CRh患者的中位DOR为5.7个月,CRc率为48.5%(16/33),中位OS为7.4个月。在仅接受过一种既往方案的患者中,40mg剂量组患者的CR/CRh率为25%(4/16),CRc率为50%(8/16),中位OS为13.0个月。 •
SKLB-1028
是
四川大学
杨胜勇设计的多靶点
酪氨酸激酶抑制剂
,
SKLB-1028
主要作用靶点包括
FLT3
、
EGFR
、Abl、
Fyn
、
Hck
、
Lck
、
Lyn
、
Ret
等,后来以2000万人民币的价格转让给
石药集团
。临床前研究显示,
SKLB-1028
对白血病、
非小细胞肺癌
等多种
肿瘤
,尤其是对FLT3-ITD突变的AML具有很好的抑制作用,以及良好的耐受性。 •
XY0206
是以
舒尼替尼
为先导化合物,在其骨架结构基础上进行优化改造而得到的2-吲哚酮类多靶点酪氨酸激酶抑制剂。与
舒尼替尼
相比,
XY0206
有相似的抑酶谱,可抑制
FLT3
、
c-Kit
、
PDGFRβ
、
RET
和
VEGFR2
等RTKs;对
FLT3
的抑制活性更强,对
FLT3
-ITD及
FLT3
-TKD具有双重抑制活性,可克服Ⅱ型酪氨酸激酶抑制剂耐药性;更具选择性;有更大的安全治疗窗口,更好的代谢稳定性,并且无组织蓄积性。2023年4月,
XY0206
用于治疗
FLT3
-ITD突变的复发/难治性AML的3期临床试验方案完成
CDE
药物临床试验登记与信息公示平台的登记与公示,可以启动3期临床试验工作。 •
MAX-40279
是一款作用于
FLT3
/FGFR双靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂。在澳大利亚和中国开展治疗
AML
的1期临床试验中,
MAX-40279
对
FLT3
野生型AML末线治疗病人的应答率(ORR)达到36%,优于
吉瑞替尼
(12%)。 •
SEL24
/
MEN1703
是同类首创的口服双
PIM/FLT3
抑制剂,由
Menarini
从
Ryvu Therapeutics
获得内部许可,2022年10月被FDA授予治疗
AML
的孤儿药资格。 2022 ASCO上公布的评估
SEL24
治疗
IDH1/2
突变的AML的1/2期临床研究结果显示:截至2022年1月10日,14例患者入组IDHm队列,在完成≥1个治疗周期且有≥1次基线后评估或明确疾病进展的7例患者中,ORR为28.6%。其余7例患者中,3例在完成C1前停药,无进展或缓解,4例患者正在进行中,尚未进行任何基线后评估。 •
EP0042
是
Ellipses Pharma
开发的一种FLT3和Aurora激酶双重抑制剂,旨在成为已对
FLT3
抑制剂产生耐药性的
AML
患者的新疗法。2022 ASH年会上,
Ellipses
公司公布的1/2期临床试验初步数据表明:
EP0042
具有可接受的安全性和耐受性,并且有证据显示,许多已接受过多线治疗的患者的疾病控制(DC)时间得到了延长。2023年3月,该药被FDA授予孤儿药资格。 •
FF-10101
是
富士胶片株式会社
开发的一种高选择性、不可逆的
FLT3
抑制剂,针对
FLT3
突变AML细胞具有强大体外活性,对不同类型的
FLT3
突变均具有很高的活性。2021 ASCO年会上公布的1期临床试验数据显示:
FF-10101
在复发/难治AML患者中耐受性良好,有持续的
FLT3
抑制作用。 •
HM43239
是一种口服、每日一次、高效的髓系激酶抑制剂(MKI),对
FLT3
野生型、ITD、TKD和ITD/TKD突变体具有亚纳摩尔级的结合亲和力。在早期的临床前研究中,
HM43239
在体内、体外均表现出对
FLT3
的ITD突变、D835抗性获得,以及门控(F691)TKD突变的AML耐药具有强大的活性。此外,
HM43239
抑制
SYK
的磷酸化,
SYK
在AML中高度激活,并与
FLT3
靶向治疗的耐药性相关。 •
MRX2843
是拥有全新化学结构的Mer酪氨酸激酶(MerTK)和
FLT3
双重抑制剂,拟用于治疗
MerTK
和
FLT3通路异变的血液系统肿瘤
FLT3
通路异变的血液系统肿瘤和
实体瘤
。2017年7月,
贝达药业
与
Meryx
签订合作协议,支付Meryx200万美元获得
MRX-2843
在大中华区(包括中国台湾、中国香港和中国澳门)的独家开发和商业化许可。 •
HYML-122
由中国科学院合肥物质科学研究院强磁场科学中心刘青松药物学团队研发,是一种新型结构的具有自主知识产权的高选择性高活性FLT3激酶小分子抑制剂,能够在
FLT3
和cKIT激酶之间取得高选择性,从理论上避免了可能的骨髓抑制毒性等副作用。 在临床前动物模型上,
HYML-122
表现出良好的抗
肿瘤
效果和用药安全窗口,该成果于2015年12月2日在Journal of Medicinal Chemistry(《药物化学杂志》)上发表。已公布的1期临床试验结果展示:
HYML-122
在
AML
患者中具有良好的耐受性和药代动力学特征。 •
Luxeptinib
是一种口服
FLT3
和BTK激酶抑制剂,对野生型和所有突变形式的
FLT3
表现出有效的抑制作用,且在小鼠
白血病
模型中没有毒 性的情况下治愈
AML
动物。同时,
luxeptinib
对BTK酶的野生型和
Cys481Ser(C481S)
突变体形式以及其他在
B 细胞恶性肿瘤
中起作用的致癌激酶途径表现出有效的非共价抑制,这表明
luxeptinib
可用于各种
B 细胞恶性肿瘤
患者对共价或其他非共价
BTK
抑制剂具有耐药性/难治性/不耐受性。 •
BMF-500
是
Biomea Fusion
基于其专有的FUSION系统开发的一种新型、口服、高效、选择性
FLT3
共价小分子抑制剂,用于
复发或难治性急性白血病
成年患者。此前研究表明,BMF-500潜在的脱靶风险较小,对活化的
FLT3
突变(包括FLT3-ITD和各种酪氨酸激酶结构域突变)具有皮摩尔级的亲和力。在携带FLT3-ITD突变的AML小鼠模型中,
BMF-500
使小鼠的
肿瘤
完全消退,且不需要持续暴露即可维持疗效。2023年5月,该药在美国获批临床。 •
NMS-03592088
是一种新型、强效
FLT3
、KIT和CSF1R抑制剂,2023 AACR年会上公布的1期临床数据显示:该药在
FLT3+ R/R AML
FLT3
+ R/R AML患者中显示出临床疗效,包括既往
FLT3
抑制剂治疗失败的患者。 •
CLN-049
和
Emirodatamab
均是
CD3
/
FLT3
靶向双抗,目前处于1期临床试验阶段。 总 结
FLT3
作为
急性髓系白血病(AML)
药物研发的热门靶点,目前已有3款药物被批准用于治疗
AML
,此外至少有15款进入临床试验阶段。我国药企也积极布局
FLT3
靶点,且取得不错的成绩,其中
东阳光药业
的
克立福替尼(Clifutinib)
、
石药集团
的
SKLB-1028
和
以岭药业
的
XY0206
已进入3期临床,预计近几年有望获批上市。期待未来有更多的
FLT3
抑制剂获批上市,造福众多
AML
患者。 参考资料: 1.《聚焦药靶:挑战恶性血癌,靶向
FLT3
药物的最新进展》. 凯莱英药闻.2021-07-25 2.《新型
急性髓系白血病
治疗药物——
FLT3
靶向抑制剂概览》.制药在线.2023-03-24 3.《
FLT3
抑制剂的管线及专利调研报告》.智慧芽新药情报库. 2023-07-17智药研习社近期课程报名来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
Daiichi Sankyo Co., Ltd.
Emergency Medical Associates
Novartis AG
[+13]
适应症
急性髓性白血病
血小板减少症
实体瘤
[+10]
靶点
FLT3
PI3K family
RAS superfamily
[+17]
药物
奎扎替尼
富马酸吉瑞替尼
米哚妥林
[+20]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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