IL-2
乌龙事件背后,Nektar能否起死回生?

2023-08-10
·
交易
临床结果临床2期
8月7日,Nektar Therapeutics宣布,其前合作伙伴礼来对双方合作开发的白细胞介素2(IL-2)
IL-2
)疗法RezpegaldesleukinNKTR-358,REZPEG)的临床数据统计有误,错误数据来自礼来公司进行的两项关于REZPEG的
Ib期特应性皮炎
适应症以及
银屑病
的临床研究。来源:NEKTAR官网REZPEGREZPEG是Nektar通过高聚物偶联技术设计而来的
IL-2
偶联物。一般来说,传统
IL-2
半衰期只有1-2个小时,而REZPEG通过将阿地白介素氨基酸序列与PEG片段进行化学偶联,半衰期得到显著延长,每个月只需注射1-2次。REZPEG可以选择性地促进调节性T细胞(Tregs)在体内的增殖与激活,以治疗
自身免疫性疾病
患者。2017年7月,礼来以4亿美元的总交易额引进REZPEG的全球权益。但是后续REZPEG的研发接连失败,今年4月礼来将该药退回,并将REZPEG临床研究的原始数据归还给NektarNektar拿到原始数据后,第一时间聘请了一家独立的统计公司对数据进行分析,得出了新的结果,并且其中一些结果与礼来公布的结果有所差异。乌龙事件始末此次临床结果差距较大的主要在以
特应性皮炎(AD)
为适应症的24μg/kg剂量组REZPEG上。礼来在2022年欧洲皮肤性病学会(EADV)上披露的数据显示,
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患者在服用12周的12μg/kg 和24μg/kg剂量的REZPEG后,在降低
湿疹
面积和严重程度指数(EASI)评分上分别改善了53%和66%,安慰剂组为49%,当时礼来宣称,两个剂量组没有明显优于安慰剂。但是Nektar的校正数据表明,与安慰剂相比,患者接受24µg/kg剂量的REZPEG治疗12周后,EASI评分改善了83%(p=0.002),此外,经Nektar重新分析计算后,EASI-75(即皮损面积及严重程度指数较基线改善75%以上)比例从29%上升至41%。与之前报道的错误数据相比,患者在接受REZPEG治疗后显示出了更快、更明显的EASI评分下降。与安慰剂组之间有显著的统计学差异(P=0.002)。与此同时,在12周的REZPEG治疗后,无需其它药物额外治疗,REZPEG的疗效也能维持36周。来源:NEKTAR官网在另一项适应症
银屑病
上,礼来在2022 EADV上公布的数据显示,24μg/kg剂量组的PASI评分(
银屑病
皮损程度评分)改善为40%,Nektar重新分析计算为44%。礼来公布的PASI-50(PASI评分较基线改善至少50%的患者比例)和PASI-75分别为26%和11%,而经Nektar重新分析计算后分别为32%和21%,不过新数据仍然未达到统计学意义。来源:NEKTAR官网从以上矫正后的数据来看,REZPEG在治疗
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上具有非常大的潜力,Nektar表示,有望在今年10月之前将
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适应症推进到IIb期临床研究。礼来在与Nektar的书面沟通中证实了上述错误。据Fierce Biotech报道,Nektar已向礼来提起诉讼,指控其破坏了REZPEG的前景。屡战屡败的Nektar能走出泥潭吗?在
IL-2
疗法的开发上,Nektar曾经历过多次失败。公司开发了NKTR-214NKTR-358两款
IL-2
疗法,其中NKTR-214Nektar开发的第一款
IL-2
药物。2018年,BMS以36亿美元与Nektar达成交易,旨在共同开发NKTR-214联用OpdivoOpdivo+Yervoy在多种类型
肿瘤
中的治疗潜力,NKTR-214是一款偏向性
IL-2R
激动剂。它是经过工程化改造而来的免疫刺激性
IL-2
细胞因子前药,由平均与六个PEG链偶联的
IL-2
组成,旨在通过结合与
CD8
+ T细胞和NK细胞激活和扩增相关的IL-2Rβγ受体而不结合抑制免疫的调节性T细胞IL-2Rαβγ受体起到抗
肿瘤
作用。在一线治疗
黑色素瘤
的早期研究中,NKTR-214的客观缓解率(ORR)为52.6%,但在NKTR-214联合Opdivo治疗
不可切除或转移性黑色素瘤
的III期研究中,NKTR-214+Opdivo相对于Opdivo单药在无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、ORR等临床指标上无疗效优势。在NKTR-214+Opdivo治疗
肾细胞癌(RCC)
膀胱癌
的两项临床研究中,结果仍然失败。此后,Nektar又相继公布了4项NKTR-214临床试验失败的结果。由此,公司决定终止NKTR-214项目的研发,并且进行了70%的大裁员,随后向PureTech Health寻求合并的邀约也被对方拒绝,再加上后期与礼来合作的终止,Nektar四面楚歌。目前,Nektar几乎到了生死存亡的关头。尽管此次乌龙事件使Nektar
IL-2
管线上看到一丝曙光,但毕竟NKTR-358目前尚处于I期临床研究,后续疗效和安全性如何,还需要打一个大大的问号。
IL-2
靶点研发进展
IL-2
是一种重要的免疫细胞生长因子,在先天性和适应性免疫反应的维持和稳态中发挥着不可或缺的作用。在被抗原呈递细胞激活后,效应T细胞(Teffs)会产生
IL-2
,这反过来又会促进多种淋巴细胞群的生成或增殖,包括效应和记忆T细胞、自然杀伤(NK)细胞和Tregs。
IL-2
具有双重活性,其表达水平较高时能够结合亲和力较低的二聚体
IL-2Rβγc
,后者由
CD4
+和
CD8
+T细胞以及NK细胞表达,这一过程能诱导T细胞增殖并发挥抗
肿瘤
作用;
IL-2
表达水平较低时则会优先结合高亲和力的三聚体IL-2Rαβγc,后者主要由具有免疫抑制作用的Tregs细胞表达。因此,
IL-2
既可应用于抗
肿瘤
领域又可应用于
自身免疫疾病
领域。从临床进展来看,
IL-2
在抗
肿瘤
领域的开发度更高。目前全球已有5款
IL-2
药物获批上市,但均为重组
IL-2
,这类药物毒副作用大而且半衰期较短,因此临床应用受限。鉴于该缺陷,目前新开发的
IL-2
药物主要通过修饰
IL-2
来降低毒性并延长起效时间。从工程化
IL-2
全球进展来看,安进艾伯维赛诺菲、Citius等企业均有布局;而国内企业也不甘示弱,恒瑞信达君实先声药业迈威生物等企业纷纷加入。AMG592安进的AMG592(Efavaleukin alfa)是一款靶向IL-2的Fc突变体融合蛋白
IL-2
的Fc突变体融合蛋白。它将携带特定突变的
IL-2
与抗体的Fc端融合在一起,构成的融合蛋白不但具有更长的半衰期,而且倾向与高亲和力受体相结合。这让它能够促进Treg细胞的增生,从而恢复
自身免疫疾病
患者的免疫平衡。2020年,安进启动了一项研究以评估该疗法在
系统性红斑狼疮(SLE)
中的疗效和安全性,最终因疗效不达预期终止研究。不过安进将继续在
溃疡性结肠炎
的中期试验中评估AMG592的疗效。AMG592简介来源:安进官网CUG-252艾伯维/CugeneCUG-252是一款潜在的同类最佳Treg选择性
IL-2
突变蛋白,旨在选择性地激活和扩增免疫抑制性Treg细胞,同时降低其他
IL-2
受体表达细胞上不需要的
IL-2
活性,以治疗
自身免疫性疾病
。临床前研究中,CUG252展示出强大的抗炎和抗抗体产生功效,显著提高了治疗指数,而且耐受性良好。目前CUG252正在针对健康受试者进行I期临床试验。SAR444245赛诺菲SAR444245(曾名为THOR707)是一款
PEG
修饰的
IL-2
疗法,它通过在
IL-2
蛋白与
CD25
结合的界面上引入非天然氨基酸,将
PEG
链精准连接在
IL-2
表面,阻断
IL-2
CD25
的结合。目前SAR444245在多项II期临床试验中接受检验,与
PD-1
抑制剂或其它抗癌疗法联用,治疗多种不同的
癌症
类型。SAR444245简介来源:赛诺菲官网SHR-1916恒瑞SHR-1916是一款PEG修饰和位点突变的
IL-2
分子,可以通过激活
JAK1
/
JAK3
/
STAT5
信号通路,促进
CD8
+ T和NK细胞增殖,发挥抗
肿瘤
作用。2020年底,恒瑞收到NMPA核准签发的《药物临床试验批准通知书》,批准SHR-1916开展
晚期恶性肿瘤
的临床试验,目前正在I期临床研究阶段。Anti-HSA-IL-2Nα系列君实生物于2020年9月,与Anwita Biosciences签署协议,获得后者Anti-HSA-IL-2Nα系列产品,这是Anwita公司自主研发的
IL-2
的系列产品,此类产品以该公司拥有的AWT-P1790为基础,去除
CD25
结合力,进一步优化
CD122
结合力,且利用Anti-HSA纳米蛋白延长体内半衰期,这一系列的改善使之成为下一代高效、低毒的
IL-2
产品。为此,君实生物将向Anwita公司支付200万美元首付款,及将根据研发及商业化进度向Anwita公司支付累计不超过8600万美元的里程碑付款。此次Nektar对NKTR-358临床数据的纠正,为
IL-2
领域研发带来了新的提振。虽然Nektar Therapeutics的未来仍充满很大的不确定性,但现在已有多种策略改造
IL-2
,未来将为抗
肿瘤
和自免领域带来新的治疗方法。也希望NKTR-358能够助力深耕
IL-2
Nektar Therapeutics早日扭转乾坤。结语此次Nektar对NKTR-358临床数据的纠正,为
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领域研发带来了新的提振。虽然Nektar Therapeutics的未来仍充满很大的不确定性,但现在已有多种策略改造
IL-2
,未来将为抗
肿瘤
和自免领域带来新的治疗方法。也希望NKTR-358能够助力深耕
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Nektar Therapeutics早日扭转乾坤。参考来源https://ir.nektar.com/news-releases/news-release-details/nektar-announces-promising-new-and-corrected-rezpegaldesleukin.Hernandez et al. Engineering IL-2 for immunotherapy of autoimmunity and cancer. Nature Reviews Immunology, https://doi.org/10.1038/s41577-022-00680-w.http://www.cninfo.com.cn/new/disclosure/detail?stockCode=01877&announcementId=1208516195&orgId=gfbj0833330&announcementTime=2020-09-30.Kolios, A.G.A., Tsokos, G.C. & Klatzmann, D.Interleukin-2 and regulatory T cells in rheumatic diseases. Nat RevRheumatol (2021). https://doi-org-443--bjmu.99rl.xyz/10.1038/s41584-021-00707-x.END👇关注药渡数据媒体矩阵
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适应症
特应性皮炎,银屑病,自身免疫性疾病
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靶点
IL-2,IL-2R,CD8
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