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IL-2
乌龙事件背后,Nektar能否起死回生?
2023-08-10
·
交易
·
药渡Daily
临床结果
临床2期
8月7日,
Nektar Therapeutics
宣布,其前合作伙伴
礼来
对双方合作开发的
白细胞介素2(IL-2)
IL-2
)疗法
Rezpegaldesleukin
(
NKTR-358,REZPEG
)的临床数据统计有误,错误数据来自
礼来
公司进行的两项关于REZPEG的
Ib期特应性皮炎
适应症以及
银屑病
的临床研究。来源:NEKTAR官网REZPEGREZPEG是Nektar通过高聚物偶联技术设计而来的
IL-2
偶联物。一般来说,传统
IL-2
半衰期只有1-2个小时,而REZPEG通过将
阿地白介素
氨基酸序列与PEG片段进行化学偶联,半衰期得到显著延长,每个月只需注射1-2次。REZPEG可以选择性地促进调节性T细胞(Tregs)在体内的增殖与激活,以治疗
自身免疫性疾病
患者。2017年7月,
礼来
以4亿美元的总交易额引进REZPEG的全球权益。但是后续REZPEG的研发接连失败,今年4月
礼来
将该药退回,并将REZPEG临床研究的原始数据归还给
Nektar
。
Nektar
拿到原始数据后,第一时间聘请了一家独立的统计公司对数据进行分析,得出了新的结果,并且其中一些结果与
礼来
公布的结果有所差异。乌龙事件始末此次临床结果差距较大的主要在以
特应性皮炎(AD)
为适应症的24μg/kg剂量组REZPEG上。
礼来
在2022年欧洲皮肤性病学会(EADV)上披露的数据显示,
AD
患者在服用12周的12μg/kg 和24μg/kg剂量的REZPEG后,在降低
湿疹
面积和严重程度指数(EASI)评分上分别改善了53%和66%,安慰剂组为49%,当时
礼来
宣称,两个剂量组没有明显优于安慰剂。但是Nektar的校正数据表明,与安慰剂相比,患者接受24µg/kg剂量的REZPEG治疗12周后,EASI评分改善了83%(p=0.002),此外,经Nektar重新分析计算后,EASI-75(即皮损面积及严重程度指数较基线改善75%以上)比例从29%上升至41%。与之前报道的错误数据相比,患者在接受REZPEG治疗后显示出了更快、更明显的EASI评分下降。与安慰剂组之间有显著的统计学差异(P=0.002)。与此同时,在12周的REZPEG治疗后,无需其它药物额外治疗,REZPEG的疗效也能维持36周。来源:NEKTAR官网在另一项适应症
银屑病
上,
礼来
在2022 EADV上公布的数据显示,24μg/kg剂量组的PASI评分(
银屑病
皮损程度评分)改善为40%,Nektar重新分析计算为44%。
礼来
公布的PASI-50(PASI评分较基线改善至少50%的患者比例)和PASI-75分别为26%和11%,而经Nektar重新分析计算后分别为32%和21%,不过新数据仍然未达到统计学意义。来源:NEKTAR官网从以上矫正后的数据来看,REZPEG在治疗
AD
上具有非常大的潜力,Nektar表示,有望在今年10月之前将
AD
适应症推进到IIb期临床研究。
礼来
在与
Nektar
的书面沟通中证实了上述错误。据
Fierce Biotech
报道,
Nektar
已向
礼来
提起诉讼,指控其破坏了REZPEG的前景。屡战屡败的
Nektar
能走出泥潭吗?在
IL-2
疗法的开发上,
Nektar
曾经历过多次失败。公司开发了
NKTR-214
和
NKTR-358
两款
IL-2
疗法,其中
NKTR-214
是
Nektar
开发的第一款
IL-2
药物。2018年,
BMS
以36亿美元与
Nektar
达成交易,旨在共同开发
NKTR-214
联用
Opdivo
或
Opdivo
+
Yervoy
在多种类型
肿瘤
中的治疗潜力,
NKTR-214
是一款偏向性
IL-2R
激动剂。它是经过工程化改造而来的免疫刺激性
IL-2
细胞因子前药,由平均与六个PEG链偶联的
IL-2
组成,旨在通过结合与
CD8
+ T细胞和NK细胞激活和扩增相关的IL-2Rβγ受体而不结合抑制免疫的调节性T细胞IL-2Rαβγ受体起到抗
肿瘤
作用。在一线治疗
黑色素瘤
的早期研究中,
NKTR-214
的客观缓解率(ORR)为52.6%,但在
NKTR-214
联合
Opdivo
治疗
不可切除或转移性黑色素瘤
的III期研究中,
NKTR-214
+
Opdivo
相对于
Opdivo
单药在无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、ORR等临床指标上无疗效优势。在
NKTR-214
+
Opdivo
治疗
肾细胞癌(RCC)
和
膀胱癌
的两项临床研究中,结果仍然失败。此后,
Nektar
又相继公布了4项
NKTR-214
临床试验失败的结果。由此,公司决定终止
NKTR-214
项目的研发,并且进行了70%的大裁员,随后向
PureTech Health
寻求合并的邀约也被对方拒绝,再加上后期与
礼来
合作的终止,Nektar四面楚歌。目前,Nektar几乎到了生死存亡的关头。尽管此次乌龙事件使
Nektar
在
IL-2
管线上看到一丝曙光,但毕竟
NKTR-358
目前尚处于I期临床研究,后续疗效和安全性如何,还需要打一个大大的问号。
IL-2
靶点研发进展
IL-2
是一种重要的免疫细胞生长因子,在先天性和适应性免疫反应的维持和稳态中发挥着不可或缺的作用。在被抗原呈递细胞激活后,效应T细胞(Teffs)会产生
IL-2
,这反过来又会促进多种淋巴细胞群的生成或增殖,包括效应和记忆T细胞、自然杀伤(NK)细胞和Tregs。
IL-2
具有双重活性,其表达水平较高时能够结合亲和力较低的二聚体
IL-2Rβγc
,后者由
CD4
+和
CD8
+T细胞以及NK细胞表达,这一过程能诱导T细胞增殖并发挥抗
肿瘤
作用;
IL-2
表达水平较低时则会优先结合高亲和力的三聚体IL-2Rαβγc,后者主要由具有免疫抑制作用的Tregs细胞表达。因此,
IL-2
既可应用于抗
肿瘤
领域又可应用于
自身免疫疾病
领域。从临床进展来看,
IL-2
在抗
肿瘤
领域的开发度更高。目前全球已有5款
IL-2
药物获批上市,但均为重组
IL-2
,这类药物毒副作用大而且半衰期较短,因此临床应用受限。鉴于该缺陷,目前新开发的
IL-2
药物主要通过修饰
IL-2
来降低毒性并延长起效时间。从工程化
IL-2
全球进展来看,
安进
,
艾伯维
、
赛诺菲
、Citius等企业均有布局;而国内企业也不甘示弱,
恒瑞
、
信达
、
君实
、
先声药业
和
迈威生物
等企业纷纷加入。
AMG592
安进的
AMG592(Efavaleukin alfa)
是一款
靶向IL-2的Fc突变体融合蛋白
IL-2
的Fc突变体融合蛋白。它将携带特定突变的
IL-2
与抗体的Fc端融合在一起,构成的融合蛋白不但具有更长的半衰期,而且倾向与高亲和力受体相结合。这让它能够促进Treg细胞的增生,从而恢复
自身免疫疾病
患者的免疫平衡。2020年,
安进
启动了一项研究以评估该疗法在
系统性红斑狼疮(SLE)
中的疗效和安全性,最终因疗效不达预期终止研究。不过
安进
将继续在
溃疡性结肠炎
的中期试验中评估
AMG592
的疗效。
AMG592
简介来源:安进官网
CUG-252
艾伯维
/
Cugene
的
CUG-252
是一款潜在的同类最佳Treg选择性
IL-2
突变蛋白,旨在选择性地激活和扩增免疫抑制性Treg细胞,同时降低其他
IL-2
受体表达细胞上不需要的
IL-2
活性,以治疗
自身免疫性疾病
。临床前研究中,
CUG252
展示出强大的抗炎和抗抗体产生功效,显著提高了治疗指数,而且耐受性良好。目前
CUG252
正在针对健康受试者进行I期临床试验。
SAR444245
赛诺菲
的
SAR444245
(曾名为
THOR707
)是一款
PEG
修饰的
IL-2
疗法,它通过在
IL-2
蛋白与
CD25
结合的界面上引入非天然氨基酸,将
PEG
链精准连接在
IL-2
表面,阻断
IL-2
与
CD25
的结合。目前
SAR444245
在多项II期临床试验中接受检验,与
PD-1
抑制剂或其它抗癌疗法联用,治疗多种不同的
癌症
类型。
SAR444245
简介来源:
赛诺菲
官网
SHR-1916
恒瑞
的
SHR-1916
是一款PEG修饰和位点突变的
IL-2
分子,可以通过激活
JAK1
/
JAK3
/
STAT5
信号通路,促进
CD8
+ T和NK细胞增殖,发挥抗
肿瘤
作用。2020年底,
恒瑞
收到NMPA核准签发的《药物临床试验批准通知书》,批准
SHR-1916
开展
晚期恶性肿瘤
的临床试验,目前正在I期临床研究阶段。Anti-HSA-IL-2Nα系列
君实生物
于2020年9月,与
Anwita Biosciences
签署协议,获得后者Anti-HSA-IL-2Nα系列产品,这是
Anwita
公司自主研发的
IL-2
的系列产品,此类产品以该公司拥有的
AWT-P1790
为基础,去除
CD25
结合力,进一步优化
CD122
结合力,且利用Anti-HSA纳米蛋白延长体内半衰期,这一系列的改善使之成为下一代高效、低毒的
IL-2
产品。为此,
君实生物
将向
Anwita
公司支付200万美元首付款,及将根据研发及商业化进度向
Anwita
公司支付累计不超过8600万美元的里程碑付款。此次Nektar对
NKTR-358
临床数据的纠正,为
IL-2
领域研发带来了新的提振。虽然Nektar Therapeutics的未来仍充满很大的不确定性,但现在已有多种策略改造
IL-2
,未来将为抗
肿瘤
和自免领域带来新的治疗方法。也希望
NKTR-358
能够助力深耕
IL-2
的
Nektar Therapeutics
早日扭转乾坤。结语此次Nektar对
NKTR-358
临床数据的纠正,为
IL-2
领域研发带来了新的提振。虽然Nektar Therapeutics的未来仍充满很大的不确定性,但现在已有多种策略改造
IL-2
,未来将为抗
肿瘤
和自免领域带来新的治疗方法。也希望
NKTR-358
能够助力深耕
IL-2
的
Nektar Therapeutics
早日扭转乾坤。参考来源https://ir.nektar.com/news-releases/news-
release
-details/nektar-announces-promising-new-and-corrected-rezpegaldesleukin.Hernandez et al. Engineering
IL-2
for immunotherapy of autoimmunity and cancer. Nature Reviews Immunology, https://doi.org/10.1038/s41577-022-00680-w.http://www.cninfo.com.cn/new/disclosure/detail?stockCode=01877&announcementId=1208516195&orgId=gfbj0833330&announcementTime=2020-09-30.Kolios, A.G.A., Tsokos, G.C. & Klatzmann, D.Interleukin-2 and regulatory T cells in rheumatic diseases. Nat RevRheumatol (2021). https://doi-org-443--bjmu.99rl.xyz/10.1038/s41584-021-00707-x.END👇关注药渡数据媒体矩阵
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机构
Amgen, Inc.
信达生物制药(苏州)有限公司
迈威(上海)生物科技股份有限公司
[+12]
适应症
湿疹
银屑病
自身免疫性疾病
[+9]
靶点
IL-2
IL-2R
CD8
[+9]
药物
白细胞介素-2 (上海新生源医药集团)
Rezpegaldesleukin
阿地白介素
[+11]
标准版
¥
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