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关注 | 裁员17%,管线砍掉大半,这家德国药企的“保留项目”有何看点?
2023-03-14
·
CPHI制药在线
免疫疗法
加速审批
临床3期
临床2期
细胞疗法
关注并星标CPHI制药在线近日,德国慕尼黑
MorphoSys AG
宣布计划停止所有临床前管线,并裁减17%的员工,以延长其现金跑道,届时
MorphoSys
将有110名员工失业。公司表示,后续将其主要资源集中于3款抗
肿瘤
药物。这三款仅存的产品分别是已上市的
CD19
抗体tafasitamab,在研产品
BET
抑制剂pelabresib及
EZH2
抑制剂CPI-0209。
CD19
抗体tafasitamab Tafasitamab是一款靶向
CD19
的人源化单克隆抗体,也是目前
MorphoSys AG
MorphoSys AG
唯一商业化上市的产品。2020年8月,FDA加速批准
Tafasitamab
上市,用来与
来那度胺
联用二线治疗成人复发或难治性(r/r)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。2021年6月,欧洲药品管理局CHMP发表了积极意见,建议有条件批准
tafasitamab
和
来那度胺
联合治疗及后续
tafasitamab
单药治疗,用于不符合自体干细胞移植(ASCT)条件的
r/r DLBCL
成人患者的治疗。
Tafasitamab
在开发过程中,使用Xmab技术平台,对抗体的Fc段进行改造,通过改造抗体的Fc端,能够将抗体与Fcγ受体的亲和力提高数十倍,从而更好地激活NK细胞、巨噬细胞等免疫细胞。临床数据表明,在使用
来那度胺
和
Tafasitamab
联合治疗
r/r DLBCL
成人患者中,试验数据显示:客观缓解率(ORR)为55%,完全缓解率(CR)为37%,部分缓解率(PR)为18%;中位缓解持续时间(mDOR)为21.7个月。最常见的不良反应是中性粒细胞减少。 看到
CD19
这个靶点以及DLBCL,就会联想到
CD19-CAR-T
CD19
-CAR-T。虽然
Tafasitamab
临床效果稍逊一筹,但
Tafasitamab
的安全性更好,目前上市的CAR-T具有免疫相关不良反应,严重者甚至收到FDA的黑框警告,而
Tafasitamab
相关的不良反应主要为中性粒细胞减少。另外,目前上市的CAR-T产品多为自体来源,耗时长且价格昂贵,
Tafasitamab
则是一种工业化生产的即用型产品。
BET
抑制剂pelabresib Pelabresib是一款潜在FIC的
BET
抑制剂,其用于治疗
骨髓纤维化
的III期MANIFEST-2研究正在进行中,将于明年初公布关键数据。
BET
(溴结构域和超末端结构域)属于BD(溴结构域)大家族的一员,BD是一类由约110个氨基酸组成的、能够特异性识别组蛋白中乙酰化赖氨酸(KAc)的高度保守的蛋白结构域,其包含八大家族,其中
BET
是被研究较多的一个家族。 BET蛋白家族包含四个异构体,分别是:
BRD2
、
BRD3
、
BRD4
和
BRDT
。每个家族成员含有两个溴结构域(
BD1
、BD2)和一个超末端结构域(ET)。其中
BD1
和BD2识别并结合KAc从而发挥生理作用,ET结构域与辅助因子相互作用。
BET
家族蛋白通过
BD1
、BD2与乙酰化的染色质结合,从而在表观遗传学水平上对基因表达进行调控,广泛参与细胞周期、细胞分化、信号转导等过程,在许多
肿瘤
的发生、发展中起着重要作用。 目前,一系列
BET
抑制剂正在研发中,不过
BET
抑制剂的研发极具挑战。这是因为
BD1
和BD2具有高度同源性,之前报道的大多
BET
抑制剂对
BD1
和BD2具有相似的亲和活性,这类抑制剂通常被称为泛
BET
抑制剂,如二氮杂及其衍生物(
JQ1
、
IBET762
、
OTX015
)等。这类抑制剂不但具有剂量限制性毒 性而且其抗
肿瘤
活性比临床前观察到的弱。为了解决这些问题,开发高亚型选择性的
BET
抑制剂是未来的研发方向,这些高亚型选择性抑制剂包括
BD1
、BD2以及
BRD4
选择性抑制剂等。
Pelabresib
就是在泛
BET
抑制剂JQ1的基础上进行优化改造而得。化合物
JQ1
是一种研发较早的BET小分子抑制剂,其作用疾病范围广泛,但是半衰期短且治疗过程中毒性较大,为了得到药效持久且毒性较低的高选择性
BET
抑制剂,
Pelabresib
在JQ1的基础上,用苯环替换代谢不稳定的噻吩环改造而来,它对
BD1
的抑制活性是BD2的6倍以上。在治疗
骨髓纤维化
患者的II期临床试验中,
Pelabresib
表现出积极的疗效,其与
JAK
抑制剂ruxolitinib联用,在未接受过
JAK
抑制剂治疗的患者中能够让67%的患者脾脏体积缩小35%以上。目前全球III期临床研究正在进行中。 目前,多款高选择性
BET
抑制剂正在研发中。如
GSK
的BD1选择性抑制剂GSK779、
艾伯维
的BD2选择性抑制剂ABBV-744、以及靶向
BRD4
的PROTACs等。在国内,也有多家企业在进行相关产品的研发,如
贝达药业
的
BET
抑制剂BPI-23314,其能抑制
BET
相关多种
癌症
基因表达及降解靶蛋白
BRD4
等;
文达医药
的
NHWD-870
HCl,是一款靶向
BRD4
的选择性抑制剂,拟开发用于治疗
晚期复发非霍奇金淋巴瘤
、
非小细胞肺癌
和
小细胞肺癌
等;
加科思
的
BET
抑制剂JAB-8263,临床前研究表明其对多种
实体瘤
和
血液瘤
均能发挥抗
肿瘤
作用。 总之,
BET
抑制剂赛道已变得非常拥挤,不过以上
BET
抑制剂大多处于临床早期阶段。
MorphoSys AG
的
Pelabresib
是为数不多进入临床III期的高选择性
BET
抑制剂,未来有望率先撞线,是一款潜在FIC的
骨髓纤维化
疗法。
EZH2
抑制剂CPI-0209
EZH2
是一种组蛋白赖氨酸甲基转移酶,其通过催化组蛋白H3赖氨酸27(H3K27)的甲基化以控制各种基因表达,从而调节细胞的正常生理功能。在多种
癌症
中均存在
EZH2
的失调,另外
EZH2
的表达还与临床的不良预后和疗效相关。 自
EZH2
在临床上发现其与
肿瘤
的发生及预后相关后,科学家们就尝试利用
EZH2
抑制剂来干预
肿瘤
发生的甲基化水平。2012年开始,
Epizyme
、
诺华
、
GSK
、
辉瑞
、
第一三共
等陆续入局
EZH2
抑制剂的研发。
MorphoSys AG
的
CPI-0209
是一款新一代
EZH2
抑制剂,临床前研究显示,
CPI-0209
具有比其他
EZH2
抑制剂强10-500倍的效力,目前,它正在开展I/II期临床试验,治疗多种
血液瘤
和
实体瘤
患者。 目前,大多
EZH2
抑制剂仍处于临床开发的前期,很多临床试验正在摸索中前进,尚未形成同质化恶性竞争,
MorphoSys AG
的
CPI-0209
尚有突围机会。 上述三款产品是目前
MorphoSys AG
仅剩的三款产品,从分析可知,三款产品各有优势,且在研产品在领域内研发进度均靠前,未来很有希望分到市场的一杯羹。 事实上,在资本寒冬下,缩减管线,及时调整研发策略是再正常不过的一件事,就连大厂也在不断瘦身,如
辉瑞
在2022年财报披露中曾透露,公司将剔除8个研发项目;
BMS
也在2022年财报中表示将削减9项资产;国内
三叶草生物
也在去年年中对外宣布,将优先把所有资源配置给新冠疫苗这一管线,减少非新冠项目的投入。 如今,
MorphoSys AG
MorphoSys
AG由于市场变化,欲将有限的资源集中到更具希望的临床后期管线项目上,虽然砍掉临床前团队这一决策的影响要在多年后才会得到验证,但就当下来说,这一决策不失为明智之举。毕竟,在资本寒冬下,如何活下去,活得好,才是当下创新biotech要思考的第一要义。 参考来源: 1. https://www.morphosys.com/media-investors/media-center/fda-approves-monjuvir-
tafasitamab-cxix
-in-combination-with-
lenalidomide
; 2. Salles G, Duell J, González Barca E, et al.
Tafasitamab
plus
lenalidomide
in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (L-MIND): a multicentre, prospective, single-arm, phase 2 study [published online ahead of print, 2020 Jun 5]. Lancet Oncol. 2020;S1470-2045(20)30225-4. doi:10.1016/S1470-2045(20)30225-4; 3. Pan Tang,Jifa Zhang et al.(2021). Targeting Bromodomain and Extraterminal Proteins for Drug Discovery: From Current Progress to Technological Development.Journal of Medicinal Chemistry,DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01487; 4. 陈金晶,赵晓丽等.(2017).含溴结构域和额外终端域家族蛋白--表观遗传领域的新型治疗靶点。《药学学报》DOI::10.16438/j.05l3-4870.2017-0143; 5. 宫玉芳等. 新兴抗
肿瘤
靶点
EZH2
作用机制及研究进展.《现代
肿瘤
医学》,2020, 28(10), 1757-1760. 智药研习社近期研习会报名来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
MorphoSys AG
Pfizer Inc.
Bristol Myers Squibb Co.
[+9]
适应症
实体瘤
肿瘤
血液肿瘤
[+5]
靶点
CD19
BET
EZH2
[+6]
药物
MOR-102
坦昔妥单抗
来那度胺
[+7]
标准版
¥
16800
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