A Phase 2 Study of Blinatumomab in Combination With Chemotherapy for Infants With Newly Diagnosed Acute Lymphoblastic Leukemia With Randomization of KMT2A-Rearranged Patients to Addition of Venetoclax

This phase II trial tests the addition of venetoclax and/or blinatumomab to usual chemotherapy for treating infants with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (ALL) with a KMT2A gene rearrangement (KMT2A-rearranged [R]) or without a KMT2A gene rearrangement (KMT2A-germline [G]). Venetoclax is in a class of medications called B-cell lymphoma-2 (Bcl-2) inhibitors. It may stop the growth of cancer cells by blocking Bcl-2, a protein needed for cancer cell survival. Blinatumomab is a monoclonal antibody that may interfere with the ability of cancer cells to grow and spread. Chemotherapy drugs work in different ways to stop the growth of cancer cells, either by killing the cells, by stopping them from dividing, or by stopping them from spreading. Adding venetoclax and/or blinatumomab to standard chemotherapy may be more effective at treating patients with ALL than standard chemotherapy alone, but it may also cause more side effects. This clinical trial evaluates the safety and effectiveness of adding venetoclax and/or blinatumomab to chemotherapy for the treatment of infants with KMT2A-R or KMT2A-G ALL.

开始日期2026-01-20

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT05521087

/ Withdrawn临床1期

A Phase I/Ib Study of JNJ-75276617 in Combination With Conventional Chemotherapy for Pediatric and Young Adult Participants With Relapsed/Refractory Acute Leukemias Harboring KMT2A, NPM1, or Nucleoporin Gene Alterations

The purpose of this study is to determine the recommended Phase 2 dose(s) (RP2Ds) of JNJ-75276617 in combination with a conventional chemotherapy backbone in pediatric and young adult participants with relapsed/refractory acute leukemia harboring histone-lysine N-methyltransferase 2A1 ([KMT2A1], nucleophosmin 1 gene (NPM1), or nucleoporin alterations in Part 1 (Dose Escalation) and to further evaluate safety at the RP2D(s) of JNJ-75276617 in combination with chemotherapy in pediatric and young adult participants with relapsed/refractory acute leukemia harboring KMT2A1, NPM1, or nucleoporin alterations and safety at the RP2D(s) of JNJ-75276617 as monotherapy in a select low burden of disease cohort in Part 2 (Dose Expansion).

开始日期2025-12-26

申办/合作机构

Janssen Research & Development LLC

NCT06918431

/ Not yet recruiting临床2期IIT

A Phase 2 Study Evaluating the Safety and Efficacy of Asparaginase Erwinia Chrysanthemi- Recombinant-Rywn (Recombinant Erwinia Asparaginase) During Pediatric-Inspired Regimen in High-Risk Adults With Newly Diagnosed ALL or LBL

This phase II trial tests the safety, side effects, and effectiveness of asparaginase Erwinia chrysanthemi during induction chemotherapy followed by consolidation chemotherapy in treating high-risk adults with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma. Asparaginase Erwinia chrysanthemi, a type of protein synthesis inhibitor, is a drug that is made up of the enzyme asparaginase, which comes from the bacterium Erwinia chrysanthemi, and is used with other drugs in people who cannot take asparaginase that comes from the bacterium E. coli. Asparaginase Erwinia chrysanthemi breaks down the amino acid asparagine and may stop the growth of cancer cells that need asparagine to grow. It may also kill cancer cells. Induction therapy, consisting of cytarabine, dexamethasone, vincristine, daunorubicin, methotrexate, and rituximab, is the first choice of treatment. Consolidation therapy, consisting of cyclophosphamide, cytarabine, vincristine, mercaptopurine, methotrexate and rituximab, is given after initial therapy to kill any remaining cancer cells. Vincristine is in a class of medications called vinca alkaloids. It works by stopping cancer cells from growing and dividing and may kill them. Methotrexate is in a class of medications called antimetabolites. It is also a type of antifolate. Methotrexate stops cells from using folic acid to make deoxyribonucleic acid (DNA) and may kill cancer cells. Rituximab is a monoclonal antibody. It binds to a protein called CD20, which is found on B cells (a type of white blood cell) and some types of cancer cells. This may help the immune system kill cancer cells. Cyclophosphamide is in a class of medications called alkylating agents. It works by damaging the cell's DNA and may kill cancer cells. It may also lower the body's immune response. Cytarabine and mercaptopurine stop cells from making DNA and may kill cancer cells. They are a type of antimetabolite. Daunorubicin blocks a certain enzyme needed for cell division and DNA repair and may kill cancer cells. It is a type of anthracycline antibiotic and a type of topoisomerase inhibitor. Dexamethasone is in a class of medications called corticosteroids. It is used to reduce inflammation and lower the body's immune response to help lessen the side effects of chemotherapy drugs. Giving asparaginase Erwinia chrysanthemi with induction chemotherapy followed by consolidation chemotherapy may be safe, tolerable, and/or effective in treating high-risk adults with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma.

开始日期2025-09-26

申办/合作机构

City of Hope National Medical Center

[+1]

100 项与硫酸长春新碱相关的临床结果

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100 项与硫酸长春新碱相关的转化医学

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100 项与硫酸长春新碱相关的专利（医药）

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20,865

项与硫酸长春新碱相关的文献（医药）

2025-12-01·Blood Research

Real-world data analysis of survival outcomes of patients with primary mediastinal large B-cell lymphoma treated with immunochemotherapy: the role of consolidative radiation therapy

Article

作者: Lee, Yong-Pyo ; Yoon, Sang Eun ; Oh, Dongryul ; Ko, Young Hyeh ; Kim, Won Seog ; Kim, Seok Jin ; Cho, Junhun

Abstract:

Purpose:

Primary mediastinal large B-cell lymphoma (PMBCL) is a rare subtype of diffuse large B-cell lymphoma. Radiation therapy (RT) has served as the primary treatment option for PMBCL; however, its role has been questioned with the advent of intensified immunochemotherapy. This study aimed to investigate the role of consolidative RT in the primary treatment of PMBCL.

Methods:

This single-center retrospective study analyzed the survival outcomes of 65 patients newly diagnosed with PMBCL. The patients were divided into three treatment groups: (1) EPOCH-R (etoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide, doxorubicin, and rituximab), (2) R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone), and (3) R-CHOP with consolidative RT.

Results:

The objective response and complete remission rates were 86.2% and 63.1%, respectively, with 3-year progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) rates of 72% and 81%, respectively. All patients in the R-CHOP + RT group achieved an objective response with better PFS) than those who did not receive consolidative RT (p = 0.028), although there was no significant difference in OS (p = 0.102). Consolidative RT benefited patients with an initially bulky disease or insufficient end-of-treatment response. The predictive value of 18F-fluorodeoxyglucose positron-emission tomography-computed tomography (PET-CT) in assessing the treatment response in PMBCL was revalidated, showing that patients who achieved negative end-of-treatment PET-CT had significantly better survival outcomes than others.

Conclusions:

R-CHOP is a useful alternative regimen when intensified chemotherapy is not feasible. Consolidative RT should be considered in cases with an initially bulky disease and insufficient end-of-treatment response.

2025-07-01·PHYTOCHEMISTRY

UPLC-TOF-MS/MDF oriented isolation of calonyctins K-R: Resin glycosides from Ipomoea muricata with cytotoxic and multidrug resistance reversal activities

Article

作者: Wang, Wen-Qiong ; Shen, Jing-Qian ; Li, Chen-Yue ; Yan, Meng-Kun ; Wang, Liang-Xiang ; Xuan, Li-Jiang ; Xiong, Juan

Eight previously undescribed resin glycosides, namely calonyctins K-R (1-8), and nine known resin glycosides (9-17), were isolated from Ipomoea muricata via the UPLC-TOF-MS/MDF guided isolation approach. The isolated resin glycosides included 25-, 27-, and 19-membered ring resin glycosides, as well as resin glycosidic acids. Notably, resin glycosides calonyctins G and H (10 and 11) exhibited considerable cytotoxicity against the A549 and HCT-116 cell lines, with calonyctin H (11) showing IC₅₀ values of 11.4 and 8.9 μM, respectively. Results of molecular docking studies indicated strong interactions between calonyctin H (11) and Sec61, suggesting that Sec61 may serve as a critical target mediating their cytotoxic effects. Additionally, calonyctins K and L (1 and 2) exhibited a dose-dependent enhancement of vincristine cytotoxicity, achieving an inhibition rate exceeding 80% in KB/VCR cells at 25 μM. The results of the in vivo evaluation of calonyctin L (2) at a dosage of 20 mg/kg demonstrated a synergistic antitumor effect with vincristine, resulting in a 60.5% inhibition rate. These findings provide valuable insights into the therapeutic potential of resin glycosides derived from I. muricata.

2025-07-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Design, synthesis, and biological activity study of 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives against multidrug resistance in Eca109/VCR cells

Article

作者: Liu, Hong-Yuan ; Yu, Tao ; Liu, He ; Lai, Wen-Jing ; Xu, Bo ; Gong, Liang ; Ouyang, Qin ; Guan, Yu ; Li, Yu-Long ; Zeng, Rong

The advent of multidrug resistance (MDR) in tumors markedly diminishes the effectiveness of anticancer therapies. P-glycoprotein (P-gp) plays a crucial role in tumor MDR by mediating the efflux of drugs and cytotoxic agents. Presently, small molecule agents targeting P-gp are among the promising therapeutic approaches to counteract MDR. In previous research, our team identified a novel class of P-gp inhibitors featuring a 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline scaffold. To further delineate the structure-activity relationship, this study conducted an extensive structural optimization, synthesizing 42 novel compounds. Evaluation on the drug-resistant cell line Eca109/VCR indicated that the majority of these compounds exhibited remarkable MDR-reversing activity. Notably, the optimized compound 41 demonstrated an outstanding ability to reverse MDR, with a reversal fold of up to 467.7, surpassing the efficacy of the standard third-generation P-gp inhibitor TQ, as evidenced by plate cloning assay and flow cytometry analysis. Subsequent mechanism validation experiments-including western blotting, chemosensitization tests, and fluorescent substrate accumulation assays-complemented by molecular docking studies, confirmed that compound 41 exerts its MDR-reversing effects through P-gp inhibition. This research offers new perspectives for the development of drug sensitizers targeting resistant tumors based on the tetrahydroisoquinoline scaffold.

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项与硫酸长春新碱相关的新闻（医药）

2025-05-19

·靶点圈

IL-12的深度剖析：靶向递送技术突破毒性瓶颈，临床数据惊艳亮相

01IL-12 结构概述 IL-12家族IL-12家族包括IL-12、IL-23、IL-27和IL-35等细胞因子，各成员结构和功能不同，但共同影响免疫平衡和疾病发展。图1 IL-12家族在免疫反应中的作用IL-12/IL-12R结构和分子生物学特征IL-12是由p35和p40亚基组成的异二聚体。p35(35kDa)编码在3号染色体上，p40单体(40kDa)的基因位于5号染色体上，二者共表达生成具有生物活性p70异二聚体。图2 IL-12家族的细胞因子和同源受体的结构示意图IL-12的受体由IL-12Rβ1和IL-12Rβ2构成。IL-12Rβ1编码于19号染色体上，分子量为100kDa，是一种跨膜蛋白，细胞外结构域由516个氨基酸组成，负责与IL-12p40相互作用。IL-12Rβ2基因位于1号染色体上，被翻译成130kDa的跨膜蛋白，其中595个氨基酸形成细胞外结构域，它与IL-12p35相互作用。IL-12/IL-12R的结合IL-12主要表达于NK细胞和T细胞表面，IL-12主要由淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞表达。二者结合能激活下游信号通路，促进Th1细胞分化和CTL活性，增强NK细胞和NKT细胞功能，激活B细胞，在免疫反应中起重要作用。同时，可调节肿瘤微环境，抑制免疫抑制细胞的增殖。图3 IL-12的细胞来源、靶细胞、信号传导和下游效应02IL-12的表达调控IL-12的产生IL-12主要由抗原呈递细胞在抗原刺激下合成，其产生受TNF-α、IL-1β和IFN-γ等多种免疫信号调控，形成正反馈回路，促进IL-12合成，启动适应性免疫。IL-12的信号转导IL-12相关信号通路包括TLR、CLR、JAK-STAT和PI3K/Akt等。①TLR识别病原体相关分子模式后激活MyD88依赖和TRIF依赖途径，促进IL-12产生；②CLR识别病原体糖结构，激活下游信号增强IL-12基因转录；③JAK-STAT途径在IL-12与受体结合后被激活，促进Th1细胞分化和IFN-γ产生，形成正反馈；④PI3K/Akt途径对IL-12产生起双重调节作用，平衡炎症反应。图4 IL-12生成相关信号转导途径图IL-12的转录和翻译IL-12的产生在转录和翻译水平受到多种因素调控。①转录时，TLR和CLR激活相关信号通路，使NF-κB、AP-1和STATs等转录因子结合到IL-12启动子上促进转录，p300/CBP等共转录因子通过表观遗传修饰增强转录效率；②翻译时，RNA结合蛋白和翻译起始因子等调控IL-12的mRNA稳定性和翻译效率，mTOR和MAPK等信号通路将细胞外刺激与翻译效率联系起来。IL-12的分泌IL-12的分泌是一个多步骤过程，其合成的亚基在细胞内经内质网、高尔基体和早期内体运输和修饰，最终通过囊泡分泌到细胞外，该过程受多种细胞因子和细胞间相互作用的调控。图5 IL-12 的分泌和细胞学功能IL-12的调控IL-12的合成和活性受多种正负调控因子调节。①负调控因子抑制其产生或功能，通过抑制IL-12产生、阻断信号传导或竞争结合共刺激分子等方式发挥作用；②正调控因子通过激活相关信号通路、促进转录或增强细胞间相互作用等促进IL-12产生和免疫反应。表1 IL-12负调节因子及其作用机制表2 IL-12正调节因子及其作用机制03IL-12的病理学功能及免疫治疗IL-12能激活免疫细胞IL-12对Th1细胞、NK细胞、巨噬细胞和细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)均有重要调节作用。可促进Th1细胞分化和增殖、增强NK细胞活性和细胞毒性、提高巨噬细胞的吞噬和杀菌能力、激活和增强CTLs的功能并促进其记忆形成，在免疫调节中发挥核心作用。可促进IFN-γ、颗粒酶和穿孔素的分泌，诱导癌细胞凋亡，控制肿瘤生长。此外，IL-12还能增强抗原呈递，促进M1巨噬细胞极化，吸引效应免疫细胞，增强抗肿瘤免疫反应。图6 IL-12的生理起源及其对下游细胞的影响总结IL-12能调节肿瘤微环境IL-12通过抑制Treg细胞的增殖和功能，减少免疫抑制，改变肿瘤微环境。此外，IL-12还能下调CD8+T细胞上的PD-1和IFNγR2表达，保护肿瘤浸润的CD8+T细胞免受IFN-γ诱导的细胞死亡，增强抗肿瘤免疫。图7 IL-12的抗肿瘤机制IL-12免疫治疗的相关副作用IL-12治疗存在剂量限制性毒性，可引发血液学毒性、肝毒性、流感样症状等多种免疫相关不良事件(irAE)。图8 IL-12相关irAEIL-12免疫治疗的改进策略通过修饰表达IL-12的载体、开发新型递送策略，局部持续递送IL-12，包括增强其在肿瘤微环境中的时空分布、诱导全身抗肿瘤免疫、降低全身毒性、逆转肿瘤免疫抑制以及减少T细胞负调控等，提高IL-12的抗肿瘤疗效，降低副作用，为IL-12的临床应用带来新希望。图9 通过不同策略传递IL-12的抗肿瘤活性04IL-12的药物开发及递送策略利用蛋白质工程开发IL-12新型药物图10 增强IL-12免疫疗法的蛋白质工程方法通过蛋白质工程改造IL-12并开发新型药物，可降低毒性、提高对TME的特异性。如免疫细胞因子(如NHS-IL12、huBC1-IL12)将IL-12与靶向TME抗原的抗体融合，在动物模型有一定效果，但人体试验结果不佳；将IL-12与IgG的Fc片段融合可延长半衰期，增强疗效；将IL-12与肿瘤蛋白酶可裂解的肽连接子融合，能降低全身毒性。表3 用于癌症治疗的改良IL-12细胞递送将IL-12整合到过继细胞疗法(ACT)中，如基因修饰TCR-T细胞或CAR-T细胞表达IL-12、使用IL-12-mRNA转染T细胞、将IL-12构建体锚定在CAR-T细胞膜上，可提高ACT在实体瘤中的疗效，但仍需解决肿瘤抗原选择、毒性等问题。图11 IL-12通过NFAT诱导启动子整合到CART细胞基因组中树突状细胞、间充质基质细胞、成纤维细胞等多种细胞也可作为载体表达IL-12用于癌症治疗。在临床前和临床试验中，这些细胞载体展现出一定的可行性和安全性，但也存在一些局限性。表4 用于癌症治疗的基于细胞的IL-12递送-树突状细胞表5 用于癌症治疗的基于细胞的IL-12递送-T细胞表6 用于癌症治疗的基于细胞的IL-12递送-间充质基质细胞表7 用于癌症治疗的基于细胞的IL-12递送-其他细胞病毒递送图12 表达IL-12的溶瘤病毒(OVs)作用于多个系统以发挥抗肿瘤活性多种病毒如单纯疱疹病毒、腺病毒、痘苗病毒等被用作载体将IL-12直接递送至TME，诱导肿瘤细胞裂解并激活免疫反应。在多种动物模型和人体试验中显示出良好的抗肿瘤疗效，但也存在免疫毒性、随机整合到宿主基因组等问题。使用可调控IL-12表达的系统(如RTS)可降低毒性，且与免疫检查点抑制剂等联合治疗可进一步增强疗效。表8 用于癌症治疗的IL-12病毒载体——单纯疱疹病毒表9 用于癌症治疗的IL-12病毒载体——腺病毒或腺相关病毒表10 用于癌症治疗的IL-12病毒载体——牛痘病毒或改良牛痘病毒表11 用于癌症治疗的IL-12病毒载体——其他病毒非病毒递送包括基于聚合物纳米颗粒和脂质纳米颗粒的化学递送系统，以及外泌体等生物衍生递送载体。它们具有低免疫原性等优势，在临床前研究中对多种癌症有效，部分已进入临床试验阶段。表12 基于化学的输送系统表13 生物衍生递送系统核酸递送包括裸质粒、电穿孔介导的基因递送、DNA复合物和mRNA递送等方式。在多种肿瘤模型和临床试验中取得了一定的疗效，能诱导肿瘤消退和免疫反应，但存在转染率不稳定、基因产物表达难以调控、潜在免疫反应和DNA整合风险等局限。05IL-12的联合治疗方案图13 IL-12联合其他疗法的总结IL-12联合传统治疗方法①联合化疗：化疗抑制肿瘤生长但有副作用且易耐药。IL-12与化疗药物联合，如IL-12/PTX@TSNP、IL-12与长春新碱(VB)、奥沙利铂(OXP)等，在动物模型中显著抑制肿瘤生长、转移，延长生存期，部分进入临床试验阶段，但仍需更多研究验证其临床安全性和有效性。②联合放疗：放疗可抑制肿瘤细胞生长，但存在副作用。IL-12与放疗联合在动物模型中能显著抑制肿瘤生长，诱导肿瘤消退，提高生存率，目前多项临床试验正在进行，但大多处于I期。③联合手术：手术是早期实体瘤的主要治疗方式，但难以防止复发转移。术前局部注射IL-12可降低复发率，在动物模型和部分临床试验中取得了一定效果，但相关临床数据较少。表14 IL-12联合化疗、放疗和靶向治疗的临床试验IL-12联合免疫治疗①联合免疫检查点抑制剂：免疫检查点抑制剂可增强抗肿瘤免疫。IL-12与抗PD-L1抗体(如阿维鲁单抗、度伐利尤单抗等)或抗CTLA-4抗体联合，在多种肿瘤模型和临床试验中显示出强大的抗肿瘤效果，能增强免疫细胞浸润，提高患者生存率。②联合其他细胞因子：IL-12与IL-7、IL-18、IL-2等细胞因子联合，在动物模型和体外实验中，增强了机体免疫反应，激活了肿瘤免疫，提高了NK细胞和T细胞的功能，部分临床试验也在进行中。表15 IL-12联合免疫治疗的临床试验IL-12联合靶向治疗①靶向VEGF/VEGFR2：VEGF/VEGFR2信号通路对肿瘤血管生成至关重要。IL-12与抗血管生成药物联合，如ABRaA-VEGF121、血管抑素(Angio)，可抑制肿瘤血管生长，改善肿瘤微环境，增强抗肿瘤免疫反应。②靶向EGFR/HER2：EGFR和HER2是肿瘤治疗的重要靶点。IL-12分别与西妥昔单抗、曲妥珠单抗联合，在头颈部鳞状细胞癌和乳腺癌等模型中，增强了NK细胞介导的肿瘤细胞杀伤作用，部分临床试验也证实了联合治疗的安全性和有效性。表16 IL-12联合其他的临床试验06IL-12在不同疾病及疾病模型中的作用炎症性肠病IL-12参与参与克罗恩病和溃疡性结肠炎的发病机制。早期研究显示阻断IL-12可缓解炎症，后来发现IL-12和IL-23在疾病不同阶段发挥作用，二者相互关联。靶向IL-12和IL-23的治疗策略在临床试验中显示出疗效。多发性硬化症早期研究认为IL-12是多发性硬化症的关键促炎细胞因子，患者血清中IL-12水平升高，且相关基因多态性与疾病有关。但后续研究表明IL-23也有重要作用。不过，针对IL-12/23的临床试验未取得预期效果。银屑病过去认为银屑病是Th1细胞介导的疾病，患者皮损处IFN-γ和IL-12水平升高，且IL-12相关基因多态性与疾病易感性有关。在实验模型中，抗IL-12/IL-23p40单克隆抗体可改善症状，但IL-12在角质形成细胞中的作用存在争议。从临床治疗来看，Th17细胞在银屑病发病机制中似乎比IL-12驱动的Th1细胞更重要。糖尿病IL-12在1型糖尿病(T1D)和2型糖尿病(T2D)的发病机制中均有涉及。在T1D中，IL-12可促进疾病发展，但IFN-γ的作用较为复杂，且Th17细胞与Th1细胞协作也参与发病。在T2D中，IL-12与多种细胞因子和microRNA的失调有关，抑制IL-12可改善相关症状。目前，针对IL-12的治疗策略正在T1D治疗中进行研究。系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮患者体内IL-12水平升高，且相关基因多态性与疾病有关。乌司奴单抗在治疗SLE的临床试验中显示出一定疗效，可能是改善SLE治疗的一种选择。干燥综合征在多种小鼠模型中，IL-12过表达会导致类似干燥综合征的症状，患者体内IL-12水平及相关基因多态性与疾病有关。间充质干细胞移植可下调IL-12的产生，改善症状，表明IL-12可能是潜在的治疗靶点。类风湿关节炎在胶原诱导的关节炎小鼠模型中，IL-12的作用存在争议，早期研究认为其促进疾病发展，后来发现IL-12在疾病不同阶段可能发挥不同作用。IL-12B基因多态性与类风湿关节炎的发病机制有关，且患者滑膜和血清中IL-12水平较高。一些治疗类风湿关节炎的药物机制与IL-12相关，但目前尚未有专门针对IL-12的治疗策略，因其在类风湿关节炎中的作用似乎并非至关重要。图14 自身免疫性疾病中IL-12家族成员的可能可互换机制表17 自身免疫性疾病中IL-12家族细胞因子的变化原发性胆汁性胆管炎IL-12在原发性胆汁性胆管炎的发病机制中起重要作用。实验模型中，删除IL-12p35或p40可减轻肝脏炎症和胆管损伤，且患者存在与IL-12相关的基因多态性。乌司奴单抗治疗PBC患者虽未达到主要终点，但显示出了一定的药效学效应。癌症IL-12具有激活先天和适应性免疫细胞的能力，可通过多种机制发挥抗肿瘤作用，但全身使用IL-12会产生毒性。因此研究人员开发了多种靶向运输策略来降低毒性，提高疗效。此外，IL-12作为肿瘤治疗佐剂与其他物质联合使用，在临床前研究中显示出良好前景。表18 IL-12在临床试验中的研究进展抗体发现服务 & 产品01羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场02万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体03配套产品—助您轻松搭建基因工程抗体平台仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务，彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目！protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com电话｜19136178673地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，持续更新相关内容参考文献Wang H, Ruan G, Li Y, Liu X. 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临床结果临床研究信使RNA

2025-05-14

·药明巨诺 JW Therapeutics

李文瑜教授：瑞基奥仑赛助力R/R MCL患者实现长期深度缓解——病例经验与策略优化探索

引言套细胞淋巴瘤（MCL）是一种起源于成熟B细胞的非霍奇金淋巴瘤亚类，占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的3%~10%，具有不可治愈、易复发和耐药等特点，且复发后患者预后常较差，治疗选择有限1。此外，由于MCL多发于老年患者，而此类患者常伴有多种基础疾病，这使得治疗方案的制定需更审慎权衡安全性与有效性。嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞已在MCL中展现了良好的疗效与安全性，为复发/难治性（R/R）MCL患者提供了新的治疗选择，随着该疗法逐步应用于临床实践，其临床应用价值与个体化治疗策略备受关注。基于此，医脉通特邀广东省人民医院李文瑜教授，分享3例经瑞基奥仑赛治疗后获得完全缓解（CR）的病例，并深入探讨此类患者的临床治疗经验与心得体会。病例回顾01病例1男性，50岁现病史患者于2021-1出现无明显诱因咽痛，伴吞咽困难，CT提示舌根恶性肿瘤，伴左颈部淋巴结转移，行颈部淋巴结活检术，术后明确诊断为MCL II期 MIPI 4分。2021-3-23、2021-4-13予R-CHOP与R-DHAP交替治疗2周期，但患者每疗程化疗后均出现咽部肿物及左颈部淋巴结再次增大，2周期后疗效评估为疾病稳定（SD），于2021-5-8、21-5-28开始予二线治疗2周期GDP方案治疗，化疗后扁桃体及颈部肿物较前明显减小，但后期再次增大，完善CT检查，2周期疗效评估为SD，6-18予BTKi口服治疗，服用后病灶仍持续增大；免疫组化示Ki-67（+，热点区约90%），经体格检查、病理学检查及骨髓检查后，诊断为MCL，伴高增殖指数；CAR-T细胞治疗经过患者入组JWCAR029研究，但拟采集单个核细胞当天出现肿瘤破溃出血，遂出组。对侵犯野行36Gy放疗，但右侧颈部新发淋巴结，再次入组；2021-12-7采集单个核细胞；2021-12-9予GDP桥接治疗，肿瘤仍持续增大；2021-12-25至2021-12-27行清淋治疗；2021-12-30回输CAR-T细胞；疗效评估：回输后第30天、第90天，疗效评估均为部分缓解（PR），第180天达到CR，无进展生存（PFS）已达4年余；不良反应：回输后第5天患者出现2级细胞因子释放综合征（CRS）和3级骨髓抑制，未发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），予加强补液、托珠单抗、依托考昔及对症支持治疗后好转，回输后第15天顺利出院。02病例2男性，65岁现病史患者于2023-5-5因“发现尿蛋白及隐血2年余，再发尿血半月”入住外院，入院查体发现左侧腹股沟淋巴结肿大，大小约4×4cm，于2023-5-9行左侧腹股沟淋巴结切除活检，病理示MCL，入院查肌酐示771umol/L，遂于5-12开始予甲泼尼龙冲击3天，后给予甲泼尼龙片维持治疗，予行血浆置换2次，并于2023-5-18行利妥昔单抗治疗，于2023-5-20复查肾功能示肌酐245umol/L，后入本院治疗。既往史2020-12因“蛋白尿、血尿、下肢腹胀”于外院就诊，于2020-12-10行左肾穿刺活检，病理示II期膜性肾病。予激素治疗，于2020-12-16、2021-1-4予3次利妥昔单抗治疗。2021-12-29胸部CT示肺隐球菌感染，予停用激素及利妥昔单抗治疗；患者未再发作血尿、下肢浮肿等不适；经体格检查、病理学检查、影像学检查、骨髓检查及生化检查等后，诊断为MCL III期 MIPI 4分治疗经过降肌酐治疗：给予1周甲泼尼龙治疗，同时辅以水化、碱化尿液、利尿等治疗，肌酐水平从245.5umol/L降低至163.91umol/L，肌酐清除率：36.92ml/min；抗肿瘤治疗：2023-6-7至2023-11-16予6周期抗CD20单抗、BTKi靶向治疗，后续予BTKi维持治疗，疗效评估为CR；2023-12-19突发左侧肢体偏瘫，头颅CT提示脑出血，停用BTKi；2024-1-29，予抗CD20单抗联合来那度胺治疗，但患者出现周身皮疹；由于患者拒绝化疗，于是采取CAR-T细胞治疗方案；CAR-T细胞治疗：2024-3-14采集单个核细胞；2024-3-17行抗CD20单抗治疗；2024-4-12起行FC方案化疗；2024-4-16回输CAR-T细胞；疗效评估：回输后第30、90、120、180天疗效评估均为CR，目前回输后1年，持续CR。不良反应：回输后出现3级粒细胞缺乏合并发热、3级贫血、1级CRS、1级ICANS，予地塞米松治疗，回输后第21天好转出院，出院后出现胃肠道不适、周身乏力，予甲泼尼龙口服，1个月后停用。03病例3男性，58岁现病史患者于2015年因肠梗阻就诊于外院，行腹腔镜下小肠部分切除术，术后病理提示MCL，行CHOP方案治疗，后行中药及来那度胺治疗。2021-12出现左眼视物模糊，眼球突出，考虑肿瘤复发，行CHOP方案治疗，2022-1起口服伊布替尼治疗。2024-10考虑复发，予奥布替尼治疗，2024-12疾病进一步进展，拟行CAR-T细胞治疗，遂入院治疗。骨髓检查：送检骨髓可见6个完整的骨髓腔，骨髓增生较低下，髓腔内几乎均为弥漫增生的淋巴样细胞，造血细胞约占骨髓腔面积的20%；增生的淋巴样细胞体积小至中等大，胞浆少量，核圆形或略不规则，核仁不明显，弥漫分布。肿瘤细胞约占髓腔有核细胞的80%。特殊染色结果：Ag（WHO MF分级：1级），Fe（-）。血常规：WBC：16.04×109/L；HGB：85g/L；PLT：118×109/L；中性粒细胞计数：1.54×109/L；经体格检查、影像学检查、骨髓检查及生化检查等后，诊断为MCL IV期 MIPI 6分治疗经过2024-12-17予1疗程R-DHAP以降低肿瘤负荷，治疗后复测血常规：WBC：7.41×109/L；HGB：91g/L；PLT：42×109/L；中性粒细胞计数：3.16×109/L；淋巴细胞计数：2.85×109/L；2025-1-7采集单个核细胞；2025-1-13起予R-BAC方案进行桥接治疗；骨髓检查：镜下所见：送检骨髓可见7个完整的骨髓腔，骨髓增生较活跃，造血细胞约占骨髓腔面积的80%；腔内可见多灶淋巴细胞聚集，细胞体积小至中等大，胞浆少量，核略不规则，核仁不明显；特殊染色结果：Ag（WHO MF分级：0级），Fe（2+）；上述结果提示肿瘤负荷明显降低；2025-2-16行FC清淋化疗；2025-2-21行CD19 CAR-T细胞回输；疗效评估：骨髓检查：送检骨髓增生较活跃，造血细胞约占骨髓腔面积的70%；粒红比例大致正常，均以中晚幼阶段细胞为主；巨核细胞数量和形态未见明显异常。未见明显异常的淋巴细胞聚集灶。特殊染色结果：Ag（WHO MF分级：1级），Fe（4+）；疗效评估为CR；不良反应：回输后出现4级粒细胞缺乏合并发热、4级贫血、2级CRS、1级ICANS，予支持治疗，骨髓抑制于回输后1.5个月恢复；回输后2个月出现带状疱疹，予丙种球蛋白提高免疫力及抗病毒治疗。*R-CHOP：利妥昔单抗、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松；R-DHAP：利妥昔单抗、地塞米松、多柔比星、阿糖胞苷、顺铂；FC：氟达拉滨、环磷酰胺；R-BAC：利妥昔单抗、苯达莫司汀、阿糖胞苷；GDP：吉西他滨、地塞米松、顺铂；专家访谈医脉通：病例1患者伴高增殖指数，经化疗及BTKi治疗后仍疾病进展。在这样的治疗困境下，您和您的团队最终选择CAR-T细胞治疗作为挽救方案，是基于何种考量？李文瑜教授MCL是一类相对少见的淋巴瘤类型，在NHL中约占5%。然而，该疾病极为凶险，严重威胁患者生命。BTKi的应用，改善了R/R MCL患者的生存，但其目前仍无法实现对患者的根治。当患者对BTKi产生耐药后，其中位总生存期（OS）仅为6-8个月2。在此情况下，无论是常规的化疗、靶向治疗，还是其他各类治疗手段，患者的生存期均有限，因此亟需新的治疗方法。随着淋巴瘤治疗的不断进步，《中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南2025》指出3，对于接受过共价BTKi治疗后出现疾病进展的患者，CAR-T细胞治疗是一种可行的选择。其中瑞基奥仑赛凭借临床研究的良好结果，经国家药品监督管理局的批准，用于MCL的治疗。瑞基奥仑赛的II期临床研究数据表明，瑞基奥仑赛在MCL患者中展现出了良好的疗效。R/R MCL患者接受治疗后，最佳总缓解率（ORR）和CR率分别为81.36%和67.8%；同时，瑞基奥仑赛的安全性良好，≥3级细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性发生率低，均为6.8%4。从临床指南以及相关临床数据综合来看，瑞基奥仑赛为R/R MCL患者提供了一种有效的治疗方案。此外，本中心也参与了瑞基奥仑赛的临床研究，观察到了患者的长期生存情况，这也进一步增强了中心对于瑞基奥仑赛治疗R/R MCL的经验和信心。医脉通：老年患者常患有多种基础疾病，如病例2患者合并肾功能不全，能否请您分享一下在合并基础疾病时，CAR-T细胞治疗对此类患者的疗效及安全性如何？李文瑜教授对于老年且合并肾功能不全的MCL患者，许多靶向药物和化疗方案的应用往往受到限制。这类患者常需合并使用治疗肾病的药物，进一步增加了治疗的复杂性和用药风险。值得关注的是，CAR-T细胞治疗在先前存在肾损伤的患者中不影响疗效并兼顾安全性。研究表明，对一组包括有肾脏功能障碍的NHL患者进行的分析表明，基线时的慢性肾脏病（CKD）或急性肾损伤（AKI）对治疗后的OS和PFS没有影响；另有研究提示在合并CKD的CAR-T细胞治疗患者中，尽管CRS与ICANS的发生率较未合并患者略高，但二者间差异无统计学意义5。因此，对于第二例BTKi治疗失败且存在肾功能不全的患者，CAR-T细胞治疗从安全性和治疗效果层面综合考量，均为当前更佳的治疗选择。医脉通：针对经历多线治疗且肿瘤负荷高的MCL患者例如病例3，CAR-T细胞治疗需从多维度优化策略以提升疗效并降低风险。对于此类患者，您有何治疗经验？李文瑜教授第三例是一位MCL且生存期已达10年以上的患者。该患者此前已接受过化疗、靶向治疗等后疾病仍进展。目前，该患者存在腹腔、肠道大肿块，且淋巴瘤侵犯骨髓，外周血中存在大量淋巴瘤细胞。对于此类情况的患者，若直接进行CAR-T细胞治疗，不仅会影响疗效，而且不良事件（AEs）的发生风险增高。这是因为MCL患者的细胞表面CD19的表达较高，因此使用靶向CD19的CAR-T细胞治疗时，CRS和ICANS的发生概率可能高于弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者。针对这一情况，为提高疗效并降低AEs，需从多维度进行考量。鉴于该患者外周血中大量的淋巴瘤细胞会对CAR-T细胞质量产生影响，所以在第一个疗程中采取了该患者曾用过的阿糖胞苷方案以降低肿瘤负荷。经过此方案治疗后，外周血中的淋巴瘤细胞数量大幅降低，腹腔大肿块以及腹膜后的肿块也明显缩小。在肿瘤负荷显著下降、外周血淋巴瘤细胞减少的情况下进行单个核细胞采集，能够获得质量更好的细胞。并且，由于肿瘤负荷下降，CRS和ICANS的发生风险也明显降低。而后再实施CAR-T细胞治疗，在治疗后一个月的疗效评价中，患者达到了CR，同时未出现严重的CRS和ICANS。医脉通：结合这三例MCL患者通过CAR-T细胞治疗实现深度缓解的成功经验，您认为CAR-T细胞治疗未来在MCL治疗中应如何优化和拓展？李文瑜教授上述三例患者均为R/R MCL，在BTKi治疗失败后，CAR-T细胞治疗是当前更佳的治疗选择。临床实践及研究提示，对于此类患者，尽早启动CAR-T细胞治疗可显著改善疗效，并降低AEs发生率，体现了早期干预的重要性。值得关注的是，现有数据显示，R/R MCL患者接受BTKi治疗的中位PFS不足2年6。基于此，临床提出新的治疗策略探讨：是否可将CAR-T细胞治疗前移至BTKi使用前？国外研究数据表明，未经BTKi治疗的患者接受CAR-T细胞治疗后，疗效优于BTKi治疗失败后的患者7-8。这一结果引发了关于CAR-T细胞治疗线序前移的思考，即是否可将其应用于二线治疗，使患者更早获益。此外，参照DLBCL的治疗模式，对于极高危的MCL患者，或可考虑在一线治疗后采用CAR-T细胞治疗作为巩固维持方案。若CAR-T细胞治疗得以早期应用，或可实现MCL治愈的可能性。然而，上述治疗策略的优化及治疗线序的调整，仍需通过更多高质量的临床试验进行验证，以明确CAR-T治疗在MCL全程管理中的最佳应用时机与模式，实现患者更佳生存获益。漫漫长路，终见曙光——一位经历多线复发的MCL患者的自述患者于2020年6月确诊MCL，先后辗转当地医院及广东省人民医院治疗。经多次化疗、靶向治疗后，病情仍复发，并于2024年病情加重。经医生对于各类药物方案的介绍，患者了解并选择了CAR-T细胞治疗。回输后无明显不适。目前患者已实现缓解近7个月，身体恢复佳，生活状态良好。患者认为CAR-T细胞治疗效果显著，并对医院医护团队，尤其李主任等的悉心照料表示衷心感谢。李文瑜教授广东省人民医院医学博士，主任医师，硕士生导师广东省人民医院肿瘤医院淋巴瘤科行政主任广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会主任委员广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会主任委员广东省女医师协会血液学专业委员会副主任委员广东省医学会肿瘤内科分会副主任委员广州市血液肿瘤专业委员会副主任委员广州市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员参考文献：1.王晓晖,等. 肿瘤药学,2024,14(01):1-8+143.2.Eyre TA, et al. Blood. 2022;139(5):666-677.3.中国临床肿瘤学会(CSCO)淋巴瘤诊疗指南 2025.4.瑞基奥仑赛注射液说明书.5.Sadowski K, et al. Transplant Cell Ther. Published online March 17, 2025.6.Wang ML, et al. N Engl J Med 2013;369(6):507–16.7.M.L. Wang, et al. The 47th Annual Meeting of the EBMT. Abstract OS19-4.2.8.M.L. Wang, et al. The 47th Annual Meeting of the EBMT. Abstract OS3-3.免责声明本文转载自医脉通血液科，版权归原作者或原平台所有，转载此文旨在传递行业资讯与学术分享。文章内容仅供读者参考，不可替代专业医疗建议，具体诊疗请遵循医疗机构或医师指导。关于瑞基奥仑赛注射液（商品名：倍诺达®）- 滑动查看更多介绍 -瑞基奥仑赛注射液（简称relma-cel，其血液肿瘤适应症的商品名：倍诺达®）是药明巨诺在巨诺医疗（百时美施贵宝旗下的公司）的CAR-T细胞工艺平台的基础上，自主开发的一款靶向CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗产品。作为药明巨诺的首款产品，瑞基奥仑赛注射液已被中国国家药品监督管理局批准三项适应症，包括治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）、治疗经过二线或以上系统性治疗的成人难治性或24个月内复发的滤泡性淋巴瘤（r/r FL），以及治疗经过包括布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)治疗在内的二线以及系统性治疗的成人复发或难治性套细胞淋巴瘤(r/r MCL)，成为中国首个获批为1类生物制品的CAR-T产品。倍诺达®是一款获得“重大新药创制”专项、新药上市申请优先审评资格及突破性治疗药物认定三项殊荣的CAR-T细胞免疫治疗产品。关于药明巨诺- 滑动查看更多介绍 -药明巨诺（股份代码：2126）是一家独立的、创新型的生物科技公司，专注于研发、生产及商业化细胞免疫治疗产品，并致力于以创新为先导，成为细胞免疫治疗引领者。创建于2016年，药明巨诺已成功打造了国际领先的细胞免疫治疗的综合性产品开发平台，以及涵盖血液肿瘤、实体肿瘤和自身免疫性疾病的细胞免疫治疗产品管线。药明巨诺致力于以突破性、高质量的细胞免疫治疗产品给中国乃至全球患者带来治愈的希望，引领中国细胞免疫治疗产业的健康规范发展。欲了解更多详情，请访问：www.jwtherapeutics.com前瞻性声明- 滑动查看更多介绍 -本发布所包含的前瞻性声明是基于管理层现有的期望和信心，会存在一定的不确定性或风险从而导致实际结果在实质上与所描述的有所区别。显著的风险和不确定性，可能包括了以下涉及的内容，以及在公司提交给香港交易所（HKEx）的报告中予以更为全面的描述。除非另有注明，公司提供截至发布日期当日的信息，并且明确无义务更新相关事项及其所含内容或提供任何解释。具体内容，详见公司官网：www.jwtherapeutics.com/cn/forward-looking-statements/

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·生物探索

Cell | 血管发育的隐秘剧本：科学家如何解码人体"生命运输网络"的建造密码？

引言当你在晨跑时是否能感受到双腿肌肉的律动，或是因情绪激动而面颊泛红？这背后都离不开一个精密系统的默默运作——血管网络。这个由动脉、静脉和毛细血管编织而成的三维管道系统，不仅承担着输送氧气和养分的重任，更是维持组织稳态的"隐形高速公路"。最新研究表明，人体血管的总长度可达10万公里，足以绕地球赤道两圈半。然而，这个庞大系统的构建过程却始终笼罩在神秘的面纱之下。4月17日发表在《Cell》杂志上的“Fate and state transitions during human blood vessel organoid development”揭示的成果，堪称血管发育研究的里程碑。研究团队运用单细胞多组学技术对hBVO发育过程进行了长达21天的动态追踪。当科学家利用小分子化合物组合诱导hBVO表达脑特异性转录因子LEF1时，电子显微镜下清晰可见类器官血管形成了类似血脑屏障的紧密连接结构。这种在体外重现器官特异性的突破，预示着未来或许能在培养皿中直接构建功能性的器官微环境。血管发育的基因蓝图：从干细胞到血管网络的时空交响曲在胚胎发育的第4天，一场关乎血管系统命运的关键抉择正在悄然上演。研究团队运用单细胞转录组测序技术，首次完整记录了人类血管类器官（hBVO）从多能干细胞到成熟血管网络的21天发育轨迹。数据显示，在分化第4天，约60%的中胚层祖细胞启动了内皮细胞（EC）分化程序，其标志性基因ETV2和KDR显著激活；而剩余40%的细胞则转向壁细胞（MC）谱系， ACTA2（平滑肌肌动蛋白）的表达量大幅增加。通过诱导型谱系追踪系统iTracer，科学家们首次捕捉到EC祖细胞（c14簇）的动态分化过程。这些细胞在分化初期同时表达内皮标志物NRP2和壁细胞标志物LUM，形成独特的过渡态群体。RNA速度分析显示，EC和MC的分化轨迹在第七天出现明显分叉，证实血管发育存在"非此即彼"的二元选择机制。基因调控网络的立体网络：16个核心调控因子的交响乐为了破译细胞命运决定的分子密码，研究团队开展了规模空前的CRISPR-Cas9全基因组筛选。通过构建包含数十个候选基因的干扰文库，结合单细胞转录组分析，最终锁定16个关键调控因子。这些因子构成三层调控网络：转录因子核心层：FLI1、MECOM、ERG组成EC命运决定的"铁三角"，其中MECOM缺失导致EC分化效率大幅下降；信号受体层：VEGFR2和NOTCH1形成血管发育的"阴阳双生系统"，VEGF-A浓度梯度通过调节DLL4/JAG1配体竞争决定动脉-静脉分化；表观调控层：染色质重塑复合体SWI/SNF通过动态调控染色质开放区域，控制PDGFRβ等壁细胞标志物的时空表达。尤为引人注目的是MECOM基因的双重角色：当其在EC祖细胞中过表达时，GJA5（动脉特异性连接蛋白）表达量提升；而在壁细胞中敲除MECOM，则导致IGFBP5（胰岛素样生长因子结合蛋白5）表达激增，这种双重调控机制为动脉粥样硬化治疗提供了全新靶点。时空密码的精准破译：染色质开放区域的动态交响单细胞ATAC-seq技术揭示了染色质开放区域的动态变化规律。在EC祖细胞（c14簇）中，位于GJA5启动子区的增强子区域在分化第6天出现显著的染色质开放信号，这与EC动脉化进程完美同步。有趣的是，移植到免疫缺陷小鼠体内的hBVO显示出独特的染色质重塑模式：原本处于关闭状态的静脉标志基因NR2F2（核受体亚家族2组F成员2）启动子区开放程度提升2.8倍，而动脉标志物CXCR4的染色质可及性下降40%，这种表观遗传的重编程完美模拟了胚胎发育中血流动力学对血管分型的调控作用。命运抉择的幕后推手：信号通路的阴阳博弈VEGF-Notch的黄金搭档：血管发育的动态平衡术通过药理学干预构建的"信号梯度板"实验，科学家们揭示了VEGF-A与Notch信号的精妙平衡机制。当VEGF-A浓度低于50 ng/ml时，EC增殖速率提升2.3倍；而浓度高于100 ng/ml时，则触发DLL4/Notch反馈环路，诱导动脉分化程序。移植实验进一步证实，体内微环境中的血流剪切力可通过激活Piezo1通道，将VEGF-A浓度梯度转化为动脉化的时空指令。Notch信号通路的调控更为复杂：当DLL4/JAG1配体竞争失衡时，血管网络会出现异常分支。通过CRISPR-Cas12a构建的NOTCH1敲除模型显示，EC的尖端细胞比例从正常状态的28%骤降至9%，而静脉标志物EphB4的表达量则上升3.5倍，这种双重表型印证了Notch信号在动脉-静脉分流中的"守门人"角色。MECOM的双面间谍角色：纤维化与分化的生死较量MECOM基因的发现堪称本研究最大的惊喜。在壁细胞分化过程中，MECOM通过招募HDAC3（组蛋白去乙酰化酶3）形成抑制复合体，沉默IGFBP5等纤维化相关基因的表达。当MECOM被CRISPR-Cas9特异性敲除后，IGFBP5的mRNA水平在24小时内飙升4.2倍，PDGFRβ+壁细胞中α-SMA（α平滑肌肌动蛋白）的表达量下降42%，这种表型与糖尿病患者血管壁增厚的病理特征高度吻合。更令人振奋的是，MECOM敲除的壁细胞在三维培养中展现出异常的收缩特性。原子力显微镜检测显示，这些细胞的杨氏模量降低37%，暗示其力学支撑功能受损。这种细胞表型的转变，为糖尿病血管并发症的机制研究提供了全新的视角。Wnt通路的阴阳两面：天使与魔鬼的平衡术Wnt信号通路的双刃剑效应在本研究中得到充分体现。低浓度CHIR99021（Wnt激活剂）处理使EC的周细胞覆盖率提升2.8倍，而高浓度处理则导致血管网络出现动静脉畸形。通过单细胞代谢组学分析发现，Wnt激活会诱导EC进入糖酵解主导的代谢状态，ROS（活性氧簇）水平上升2.3倍，这种代谢重编程可能是信号过载引发血管畸形的分子基础。疾病再现的微型舞台：血管类器官的疾病模拟革命糖尿病血管病变的镜像世界在模拟糖尿病微环境的实验中，hBVO展现出惊人的病理重构能力。当培养基中加入25 mM葡萄糖和TNF-α（20 ng/ml）时，EC的凋亡率在72小时内增加2.3倍，PDGFRβ+周细胞的覆盖率从正常的78%骤降至47%。更令人担忧的是，EC表面ICAM-1（细胞间粘附分子1）的表达量上升5.7倍，这种炎症反应与糖尿病患者视网膜血管渗漏的临床表型高度一致。通过空间代谢成像技术，科学家们发现病变区域的乳酸堆积量增加3.2倍，而谷胱甘肽水平下降45%。这种代谢紊乱导致EC线粒体嵴结构破坏，OXPHOS（氧化磷酸化）效率降低58%，为糖尿病血管病变的机制研究提供了直接的实验证据。先天性血管畸形的基因沙盘利用CRISPR-Cas12a构建的NOTCH3突变（R1231C，CADASIL致病位点）hBVO模型，首次在体外重现了该疾病的典型病理特征。突变EC的血管壁厚度减少42%，弹性纤维断裂指数上升3.5倍。透射电镜显示，平滑肌细胞的细胞器出现异常聚集，线粒体体积缩小至正常细胞的63%。更令人兴奋的是，这种基因编辑模型展现出对潜在治疗药物的快速响应。当加入γ-分泌酶抑制剂DAPT时，突变EC的NOTCH3胞内域（NICD3）表达量下降68%，血管壁厚度恢复至对照组的89%，这种快速的表型逆转为罕见病治疗提供了新的思路。肿瘤血管劫持的实时追踪在肿瘤条件培养基（含VEGF-A 300 pg/ml, IL-8 100 pg/ml）处理下，hBVO呈现出典型的"血管劫持"特征。EC表面整合素αvβ3的表达量在48小时内上升2.1倍，血管分支复杂性指数（BCI）从3.2降至1.7。有趣的是，肿瘤微环境诱导的EC表现出独特的代谢特征：谷氨酰胺摄取量增加4.5倍，而葡萄糖消耗量下降32%，这种代谢重编程为靶向肿瘤血管提供了新的生物标志物。器官特异的编程密码：从通用管道到功能特化的进化密码血脑屏障的体外重生通过LEF1过表达系统，科学家们在hBVO中首次实现了血脑屏障（BBB）的关键功能重建。转基因EC的紧密连接蛋白ZO-1表达量提升4倍，跨膜电阻值达到1500 Ω·cm²，这一数值已超过大多数现有体外模型的水平。冷冻电镜显示，相邻EC之间形成了连续的紧密连接带，孔径控制在8 Å以下，完美模拟了BBB的选择透过性。更令人振奋的是，这种工程化BBB能够有效阻止500 Da大分子的被动扩散，而对10 kDa脂溶性物质的转运效率提升2.8倍。当暴露于缺氧环境时，BBB模型表现出独特的适应性变化：GLUT1（葡萄糖转运蛋白1）表达量上升3.2倍，HIF-1α蛋白稳定性提高40%，这种动态调节能力为脑部疾病研究提供了前所未有的工具。肺微血管的精准定制在FGF10（200 ng/ml）和BMP4（50 ng/ml）的协同作用下，hBVO分化出气囊结构相关的毛细血管网。EC表面SP-C（肺表面活性蛋白C）的表达量上升2.8倍，PDGFRβ+周细胞覆盖率提升至91%。有趣的是，这些微血管表现出独特的力学特性：在周期性拉伸刺激下，血管壁的杨氏模量增加3.5倍，顺应性降低42%，完美模拟了肺泡呼吸运动的力学需求。心脏冠状动脉的形态发生通过构建脉冲式流体剪切力装置，科学家们成功诱导hBVO形成冠状动脉样结构。EC的排列方向趋同度达到92%，PDGFRβ+壁细胞定向包绕形成螺旋状血管束，血管直径从中央的150 μm渐变至末端的80 μm。单细胞测序显示，这些血管的EC高表达CXCL12（基质细胞衍生因子1），而壁细胞富集ANPEP（氨基肽酶N），这种基因表达模式与胚胎期冠状动脉发育高度相似。未来医学的种子库：类器官驱动的精准医疗革命患者特异性疾病建模：精准医学的基石在糖尿病患者的iPSC来源hBVO中，EC的线粒体DNA拷贝数减少47%，OXPHOS复合体I活性下降58%。更重要的是，这些模型对二甲双胍的治疗响应与临床观察完全一致：EC凋亡率在用药后72小时下降62%，PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α）表达量回升至正常水平的79%。这种高度一致的表型，为个体化药物筛选提供了"活体实验室"。药物毒性预测新范式：超越传统的2D模型利用hBVO进行的化疗药物毒性测试显示，长春新碱的EC毒性阈值比传统模型低3.7倍，预警时间提前72小时。更值得注意的是，hBVO能区分同类药物的不同构型毒性：紫杉醇白蛋白纳米粒的EC损伤指数比普通制剂低56%，这种差异在传统模型中完全无法检测。再生医学的终极梦想：预建血管模板的移植实验在免疫缺陷小鼠的肾包膜下移植实验中，hBVO在12周内形成了包含动脉、静脉和毛细血管的三级网络。荧光示踪显示，移植血管与宿主循环建立了功能性连接，EC表面PECAM-1（血小板内皮细胞粘附分子1）的表达量维持在正常水平的83%。组织学分析证实，移植血管的基底膜厚度（35 nm）与宿主血管无统计学差异，这种高度兼容性为器官再生提供了新的治疗策略。站在生命科学的十字路口当我们在显微镜下观察这些跳动着的微小心血管网络时，仿佛看到了生命最原始的蓝图正在重新书写。从单细胞分辨率的基因调控网络，到毫米级功能结构的器官再造，hBVO研究正在改写我们对血管发育的认知边界。这些在培养皿中演绎的生命奇迹，不仅为疾病治疗开辟了新天地，更让我们重新思考生命的本质——原来，那些看似复杂的生理过程，都暗藏在数十亿年的进化密码之中。这项研究首次解码了血管发育的基因蓝图，其价值不仅在于揭示发育机制，更在于为疾病治疗开辟了前所未有的精准路径。当这些微型血管网络开始"诉说"人体的奥秘时，我们离"按需制造器官"的未来已不再遥远。这场始于单细胞的科学革命，终将在临床转化的舞台上绽放璀璨光芒。参考文献Nikolova, M. T., He, Z., Seimiya, M., Jonsson, G., Cao, W., Okuda, R., Wimmer, R. A., Okamoto, R., Penninger, J. M., Camp, J. G., & Treutlein, B. (2025). Fate and state transitions during human blood vessel organoid development. Cell, 188(12), 1 - 20.责编|探索君排版|探索君转载请注明来源于【生物探索】声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！End往期精选围观Nature | 靶向线粒体VDAC2：破解实体瘤免疫治疗抵抗的"死亡密钥"热文Nature Medicine | 多囊女性子宫内膜藏着什么秘密？——全球首份单细胞图谱揭示治疗新方向热文Nature | 颠覆认知！大脑学习的惊人秘密：你的“潜伏知识”是如何瞬间爆发的？热文Cell | 颠覆认知！染色体形成并非依赖“骨架”，自组织模型重塑教科书热文Science | 为什么我们回想不起三岁前的经历?

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D02197	硫酸长春新碱	L01CA02	DB00541

研发状态

批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
嗜铬细胞瘤	日本	Nippon Kayaku Co., Ltd.	2013-03-26
星形细胞瘤	日本	Nippon Kayaku Co., Ltd.	2005-02-14
胶质瘤	日本	Nippon Kayaku Co., Ltd.	2005-02-14
尤文肉瘤	中国	江苏省勤奋药业有限公司	1982-01-01
白血病	中国	江苏省勤奋药业有限公司	1982-01-01
白血病	中国	扬州制药有限公司	1982-01-01
黑色素瘤	中国	江苏省勤奋药业有限公司	1982-01-01
神经母细胞瘤	中国	江苏省勤奋药业有限公司	1982-01-01
神经母细胞瘤	中国	扬州制药有限公司	1982-01-01
小细胞肺癌	中国	江苏省勤奋药业有限公司	1982-01-01
肾母细胞瘤	中国	江苏省勤奋药业有限公司	1982-01-01
急性白血病	日本	Eli Lilly Japan KK	1968-04-18
慢性白血病	日本	Eli Lilly Japan KK	1968-04-18
急性淋巴细胞白血病	美国	Eli Lilly & Co.	1963-07-10
乳腺癌	美国	Eli Lilly & Co.	1963-07-10
支气管癌	美国	Eli Lilly & Co.	1963-07-10
慢性淋巴细胞白血病	美国	Eli Lilly & Co.	1963-07-10
霍奇金淋巴瘤	美国	Eli Lilly & Co.	1963-07-10
淋巴瘤	美国	Eli Lilly & Co.	1963-07-10
多发性骨髓瘤	美国	Eli Lilly & Co.	1963-07-10

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
淋巴母细胞淋巴瘤	临床2期	美国	Amgen, Inc.	2025-01-23
淋巴母细胞淋巴瘤	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2025-01-23
前体B细胞急性淋巴细胞白血病	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2025-01-23
前体B细胞急性淋巴细胞白血病	临床2期	美国	Amgen, Inc.	2025-01-23
典型霍奇金淋巴瘤	临床2期	美国	Teva Pharmaceuticals USA, Inc.	2018-12-12
典型霍奇金淋巴瘤	临床2期	美国	Seagen, Inc.	2018-12-12
Ph样急性淋巴细胞白血病	临床2期	美国	Spectrum Pharmaceuticals, Inc.	2013-03-05
骨癌	临床2期	美国	Amgen, Inc.	2011-05-01
侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤	临床2期	法国	Zeneus Pharma Ltd.	2002-10-01
侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤	临床2期	德国	Zeneus Pharma Ltd.	2002-10-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


Pubmed \| Blood Adv 人工标引	N/A	滤泡性淋巴瘤	220	initially treated with bendamustine-rituximab, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone (R-CHOP) second-line	憲築獵鬱蓋糧襯鹹窪鹽(繭餘襯鑰襯醖顧繭積願) = 鏇獵構鹽憲鏇蓋鹹糧鏇簾淵餘膚觸衊構觸製淵 (壓鬱觸蓋艱觸鏇積齋築, 56 ~ 70) 更多	积极	2025-03-11
NCT03742258 (CTgov)	临床1期	高级别B细胞淋巴瘤伴 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排 \| T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤	12	cyclophosphamide+Prednisone+doxorubicin hydrochloride+Spleen Tyrosine Kinase Inhibitor+Rituximab+Vincristine Sulfate+TAK-659 (TAK-659 60mg + R-CHOP)	簾製蓋壓遞蓋齋願鑰願(獵膚餘願窪簾齋鏇窪夢) = 築願鬱餘衊醖憲壓網製襯製襯構遞遞壓願遞鑰 (願鹹繭範淵襯構獵積鹽, 夢顧獵壓醖齋顧觸願簾 ~ 製廠醖簾餘製遞積膚醖) 更多	-	2025-01-29
				cyclophosphamide+Prednisone+Doxorubicin Hydrochloride+Spleen Tyrosine Kinase Inhibitor+Rituximab+Vincristine Sulfate+TAK-659 (TAK-659 80mg + R-CHOP)	簾製蓋壓遞蓋齋願鑰願(獵膚餘願窪簾齋鏇窪夢) = 衊膚選艱網製構夢齋鏇襯製襯構遞遞壓願遞鑰 (願鹹繭範淵襯構獵積鹽, 遞觸製選廠製廠艱壓製 ~ 範製膚網積積憲積壓鬱) 更多
ASH2024	N/A	急性髓性白血病	-	Cytarabine	鑰簾蓋壓憲簾鹹齋廠遞(鹽襯構獵鏇餘鏇廠遞顧) = 壓齋壓遞積鏇鑰鹹壓淵繭網鬱夢構網簾鹹艱夢 (淵範壓蓋膚鬱遞醖鬱鹹 )	-	2024-12-08
				Vincristine	鑰簾蓋壓憲簾鹹齋廠遞(鹽襯構獵鏇餘鏇廠遞顧) = 選壓觸鹽夢獵壓鹹餘襯繭網鬱夢構網簾鹹艱夢 (淵範壓蓋膚鬱遞醖鬱鹹 )
ASH2024	N/A	非霍奇金淋巴瘤	-	CMOP±R regimen	願餘築積鬱構壓積選鏇(觸繭顧製淵簾獵構淵鹽) = 積顧憲繭廠廠艱窪蓋淵夢鑰願網糧窪積獵積獵 (範淵蓋糧繭製範窪遞餘 ) 更多	-	2024-12-08
ASH2024	N/A	弥漫性大B细胞淋巴瘤	-	Zanubrutinib	夢鏇繭範觸獵積糧鹽鏇(網醖夢壓壓築膚淵壓繭) = Despite 44.9% of patients having high-risk CNS-IPI scores, no central nervous system relapses occurred during the follow-up period 醖選餘艱艱鏇鬱範製鬱 (顧顧製夢鬱夢選窪襯鏇 ) 更多	-	2024-12-07
				Lenalidomide
ASH2024	N/A	非霍奇金淋巴瘤	-	Levofloxacin 500 mg	構夢鏇淵鏇窪獵範網鏇(築鑰蓋觸艱繭鏇壓築鏇) = 獵製廠廠廠鑰鹹淵艱壓鹹窪繭範積鏇壓蓋顧鬱 (製鹹夢膚範夢範積膚鏇 ) 更多	-	2024-12-07
				Placebo	鏇醖觸鹽衊衊齋範膚構(膚蓋鹽衊窪夢範簾鏇選) = 製鹹遞鬱鏇範繭醖選鹽鑰網製積積製齋廠築製 (齋遞積鹽鏇襯膚襯範襯 ) 更多
ESMO2024 人工标引	N/A	弥漫性大B细胞淋巴瘤 G6PD deficiency	82	RituximabCyclophosphamideDoxorubicin HydrochlorideVincristine SulfatePrednisone	廠鑰夢積鹽構繭醖窪觸(窪鑰繭觸網淵憲獵網窪) = 構顧憲鏇網鏇鹹願鏇襯鏇膚鏇夢糧鹽窪餘願鏇 (鹹廠衊壓窪艱壓窪獵繭 ) 更多	不佳	2024-09-15
				RituximabCyclophosphamideEtoposideVincristine SulfatePrednisone	廠鑰夢積鹽構繭醖窪觸(窪鑰繭觸網淵憲獵網窪) = 願廠醖糧膚構鏇鑰獵膚鏇膚鏇夢糧鹽窪餘願鏇 (鹹廠衊壓窪艱壓窪獵繭 ) 更多
NCT03792256 (CTgov)	临床1期	复发性成人急性淋巴细胞白血病 \| T细胞淋巴瘤 \| 急性白血病 ... 更多	12	ARAC (Stratum 1 With 50 mg/m^2)	膚積積網鏇鹹壓膚蓋鏇 = 鬱憲範鹽繭觸鹽醖網衊齋淵鏇齋網襯繭觸憲獵 (獵艱襯簾鹹廠獵鏇餘築, 鏇願醖積鬱鹹糧簾構築 ~ 簾積觸築遞範願築遞獵) 更多	-	2024-08-16
				ARAC (Stratum PK With 50 mg/m^2)	膚積積網鏇鹹壓膚蓋鏇 = 醖鏇獵廠廠鏇鏇積繭憲齋淵鏇齋網襯繭觸憲獵 (獵艱襯簾鹹廠獵鏇餘築, 齋獵築簾蓋鹹範壓窪簾 ~ 獵鏇網膚艱壓餘夢憲醖) 更多
NCT00268853 (RAPID, CTgov)	临床2期	弥漫性大B细胞淋巴瘤	124	rituximab+Cyclophosphamide+Prednisone+pixantrone+CPOP-R+vincristine (CPOP-R)	積顧餘夢淵齋遞廠積獵 = 壓網遞憲艱淵醖衊鹽築簾窪築壓鏇繭淵築繭糧 (窪鹽選鬱襯襯窪憲憲鹽, 製製築觸廠艱鑰膚齋廠 ~ 膚鏇淵壓窪糧遞壓窪繭) 更多	-	2024-05-30
				rituximab+Cyclophosphamide+Prednisone+doxorubicin+vincristine+CHOP-R (CHOP-R)	積顧餘夢淵齋遞廠積獵 = 淵簾築鏇齋鏇廠顧襯顧簾窪築壓鏇繭淵築繭糧 (窪鹽選鬱襯襯窪憲憲鹽, 醖鹽襯構襯範廠選鑰壓 ~ 鏇鏇鑰選繭積鹹壓壓齋) 更多
NCT02073097 (CTgov)	临床1/2期	弥漫性大B细胞淋巴瘤	48	Pegfilgrastim+Acyclovir+Cyclophosphamide+Carfilzomib+prednisone+doxorubicin hydrochloride+Vincristine sulfate+Rituximab	遞製膚襯衊構夢築製餘 = 鹽艱顧鹹製艱選遞艱膚壓鏇範艱襯獵觸範鏇觸 (鏇窪顧築艱鬱積窪淵選, 鹹積製繭觸選鹹繭淵壓 ~ 顧餘鏇淵壓網簾顧餘餘) 更多	-	2024-05-29