全球新药进展早知道 08-01

2023-08-01

研发

·原创

上市批准临床研究

药物研发进展

1.济民可信吸入用复方异丙托溴铵溶液正式获批上市销售

7月31日，济民可信集团旗下江西艾施特制药有限公司（以下简称“艾施特制药”）收到国家药品监督管理局核准签发的《药品注册证书》，批准公司吸入用复方异丙托溴铵溶液（规格2.5ml/支）上市销售。该产品为济民可信今年第三个获批的吸入制剂，用于治疗气道阻塞性疾病有关的可逆性支气管痉挛，由旗下子公司上海济煜医药科技有限公司（以下简称“上海济煜”）承担研发，艾施特制药落地生产。据了解，我国目前20岁及以上人群哮喘患病率为4.2%，患者总人数达到4570万。此外，约1亿人罹患慢性阻塞性肺病（COPD），已成为我国居民第三位主要死因，吸入药物是治疗哮喘和COPD的首选疗法。吸入用复方异丙托溴铵溶液活性成分为异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇，其中异丙托溴铵通过作用于气道平滑肌M受体发挥气道扩张作用，硫酸沙丁胺醇通过作用于气道平滑肌β2受体发挥气道扩张作用。一项为期85天的随机、平行分组研究比较了雾化吸入3.0mg硫酸沙丁胺醇、0.5mg异丙托溴铵或复方制剂治疗的疗效，该项研究结果显示，相较于单一成分的药物作用于单一受体，吸入用复方异丙托溴铵溶液的两个活性成分分别作用于肺部的M受体和β2受体，起到协同作用，扩张气道作用更强。上海济煜与艾施特制药合作打造国内领先的吸入制剂研发生产平台，覆盖干粉吸入剂、吸入气雾剂、吸入溶液/混悬液、以及其它粘膜给药制剂等多种剂型，通过局部给药的方式快速、直接进入肺部发挥药效，降低给药剂量，提高药物疗效，该平台未来将有多个产品陆续进入注册申报阶段，造福更多患者。

2.罗氏抗IL-6单抗RO7200220在中国启动眼科疾病3期临床

7月31日，中国药物临床试验登记与信息公示平台官网公示，罗氏（Roche）启动一项国际多中心（含中国）3期临床研究（Meerkat研究），评估抗IL-6单抗RO7200220治疗葡萄膜炎性黄斑水肿（UME）患者的安全性和有效性。公开资料显示，白细胞介素-6（IL-6）是感染或组织损伤时释放的一种重要的促炎细胞因子，有助于先天和适应性免疫反应。而过量的IL-6产生可导致慢性炎症疾病的发展，如类风湿性关节炎和细胞因子风暴等过度炎症反应。一些研究发现，IL-6在葡萄膜炎性黄斑水肿的发展中起着重要作用。具体而言，葡萄膜炎性黄斑水肿是一种由免疫系统异常反应引发的眼部疾病，通常与免疫反应过度相关，且IL-6的水平经常会在这种疾病中显著升高。现有的证据已经指出，IL-6可能通过促进炎症、增加血管渗透性，导致黄斑区的积液，从而引发黄斑水肿。因此，抑制IL-6可能是治疗葡萄膜炎性黄斑水肿的潜在策略。公开资料显示，罗氏已经开发了多款抗IL-6单抗产品，包括抗IL-6R重组人源化单抗托珠单抗。该药的静脉注射剂型已在中国获批多种适应症，包括类风湿关节炎、全身型幼年特发性关节炎、成年和2岁及以上儿童患者由CAR-T细胞引起的重度或危及生命的细胞因子释放综合征等等。托珠单抗皮下注射剂型也已经在中国获批治疗类风湿关节炎。此外，罗氏还开发了靶向IL-6的单抗产品萨特利珠单抗（satralizumab），该药已经于2021年在中国获批，用于治疗12岁及以上水通道蛋白4（AQP4）抗体阳性的视神经脊髓炎谱系疾病水通道蛋白4（AQP4）抗体阳性的视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）患者。

3.实现恶性皮肤癌持久缓解，双重机制PD-L1抗体最新长期数据公布

近日，Checkpoint Therapeutics公布了其在研PD-L1抑制剂cosibelimab在针对局部晚期和转移性皮肤鳞状细胞癌（cSCC）的关键性研究中获得的长期数据。最新结果表明，随着时间的推移，病情的缓解程度加深，完全缓解率大幅高于先前的报道。此外，随着时间的推移，缓解持续稳定，晚期cSCC组和转移性cSCC组患者的中位缓解持续时间尚未达到。皮肤鳞状细胞癌是常见的皮肤癌类型。虽然大多数cSCC病例可以通过切除局部肿瘤获得治愈，但其中相当一部分患者会进展为晚期，并最终导致死亡。此外，由于cSCC肿瘤通常发生在头颈部，并侵入血管、神经和重要器官（如眼睛或耳朵），因此cSCC还会造成严重的功能障碍和外观畸形。对于无法接受根治性手术或放射治疗的患者而言，新疗法的开发对于延长寿命、改善他们的生活质量有着重要意义。Cosibelimab是一种完全人源化、具有高亲和力的单克隆抗体，可直接与PD-L1结合，从而阻断其与PD-1以及B7.1受体的相互作用，进而除去PD-L1对CD8阳性T细胞的抑制效果，恢复其毒杀性T细胞反应。Checkpoint公司在新闻稿指出，cosibelimab与目前上市的PD-1和PD-L1抗体的潜在差异在于它具有持续性、超过99%的目标肿瘤占位率（tumor occupancy），可以重新激活抗肿瘤免疫反应，此外它还具有能够诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）的功能性Fc结构域，从而在某些肿瘤类型中发挥更为强大的疗效。

4.挑战阿柏西普！信达生物CR1/VEGFR融合蛋白IBI302启动III期研究

7月28日，信达生物在药物临床试验登记与信息公示平台登记了一项III期临床试验，旨在评估IBI302（8mg）对比阿柏西普（2mg）治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）的有效性和安全性。IBI302（efdamrofusp alfa）是信达生物在2012年自圆祥生命科技（前称：ProtevoBio）引进的一款同时靶向补体受体1（CR1）和血管内皮生长因子受体（VEGFR）的双特异性融合蛋白，该笔交易首付款为25万美元，总金额为450万美元。该产品也是全球首款CR1/VEGFR双特异性融合蛋白。IBI302的N末端可与VEGF家族结合并阻断其介导的信号通路，从而抑制血管上皮细胞增殖和血管生成，降低血管通透性和减少渗漏；IBI302的C末端可以特异性结合C3b和C4b并抑制二者介导的补体激活经典途径和补体激活替代途径，减少补体介导的炎症反应。通过以上两种机制，IBI302可以实现治疗和控制nAMD的目的。此前，信达生物已完成两项IBI302治疗nAMD的I期临床研究。结果表明，IBI302具有良好的安全性和耐受性，患者接受治疗后视力明显改善且视网膜水肿也有所减少。年龄相关性黄斑变性（AMD）是一种与年龄相关的可导致视力丧失的视网膜疾病，是老年人视力弱和失明的主要原因。按临床表现和病理类型，AMD可分为干性AMD和nAMD，其中前者占80%-90%。在中央视力严重受损的患者中，nAMD约占90%。nAMD的特征是脉络膜新生血管形成（CNV），可导致视网膜渗出、黄斑下出血和视网膜下纤维化瘢痕形成。据WHO统计，2020年全球AMD患者约1.96亿，2040年，这一数字将达到2.88亿。我国50岁以上和70岁以上人群的AMD患病率分别为10%和20.2%。

5.创胜集团抗硬骨素单克隆抗体TST002 II期临床试验获批

7月31日，创胜集团宣布已获得中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准，开展TST002（blosozumab）2期临床试验。该研究旨在评估TST002注射液单次及多次静脉滴注给药在骨密度降低患者的安全性、耐受性及药代动力学。骨质疏松症是中老年人群的重要健康问题。与只能抑制骨骼吸收的抗RANKL单克隆抗体相比，抗硬骨素单克隆抗体实现了停止骨丢失和进行骨重建的双重目标。在接受抗硬骨素抗体治疗或自然发生的基因缺失的人群中，阻断硬骨素活性已被证实是提高骨密度（BMD）及降低骨折风险的有效方法。TST002正是一种治疗骨质疏松和其他骨质流失疾病的人源化抗硬骨素单克隆抗体候选药物，具有增强骨合成代谢和抗骨吸收的双重作用，可促进骨骼形成并抑制骨吸收，从而能快速提升骨骼密度和增加骨骼强度。2023年5月，创胜集团公布了TST002的1期揭盲数据，结果显示该产品在所有剂量组中的整体安全性和耐受性良好。在疗效方面，所有200~1200mg剂量组在接受单剂量TST002治疗后第85天均显示出具有临床意义的腰椎骨密度增加，与TST002相似剂量水平的单剂量研究疗效相当。所有剂量组在第85天腰椎骨密度较基线平均增加3.52%~6.20%，均超过最小显著差异（2.77%）。安慰剂组的腰椎骨密度则只增加了0.30%，即使采用最佳的钙和维生素D补充治疗。此外，在单剂量给药TST002后，观察到整个剂量组的骨密度从1.30%增至2.24%。相比之下，接受对照药治疗一年后，腰椎骨密度较基线时到第12个月平均变化百分比为5.4%。

6.泽璟制药CD3 × DLL3 × DLL3三抗获批临床

7月31日，泽璟制药宣布其三特异性抗体注射用ZG006（CD3× DLL3 × DLL3）用于治疗晚期实体瘤的临床试验申请获得中国国家药监局（NMPA）批准。公开资料显示，ZG006是一款针对DLL3表达肿瘤的三特异性抗体，此前已经在美国获批临床，目标适应症为小细胞肺癌和其它实体瘤。研究发现，DLL3中文全称为delta样典型Notch配体3，在大约85％的小细胞肺癌和大细胞神经内分泌癌患者的肿瘤细胞表面表达。另外，它还于多形性胶质母细胞瘤、黑色素瘤、胰腺癌和直肠癌等癌细胞中高表达，但在健康组织中表达较少。DLL3的肿瘤表达特异性使其成为了治疗小细胞肺癌等肿瘤的潜力靶点之一。ZG006是泽璟制药及子公司Gensun Biopharma通过双/多特异性抗体研发平台开发的一款三特异性抗体药物，也是泽璟制药第四个同时获得美国FDA和NMPA临床试验许可的创新抗体类药物。根据泽璟制药新闻稿介绍，ZG006是一种针对CD3及两个不同DLL3表位的三特异性抗体。它的抗DLL3端与肿瘤细胞表面不同DLL3表位相结合，抗CD3端结合T细胞，通过衔接肿瘤细胞和T细胞，将T细胞拉近肿瘤细胞，从而利用T细胞特异性杀伤肿瘤细胞。临床前研究结果显示，ZG006在小鼠肿瘤模型上具有显著的肿瘤抑制作用，可以导致显著比例的小鼠肿瘤完全消退，说明ZG006具有强效的肿瘤杀伤作用。此外，ZG006在非人灵长类动物中显示出毒副作用低等良好的安全性特征。

7.维立志博GPRC5D/CD3双抗治疗MM临床试验中美双获批

7月31日，南京维立志博生物科技有限公司宣布，其自主研发、拥有全球知识产权的1类新药抗GPRC5D/CD3双特异性抗体LBL-034治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/RMM）的首次临床试验申请近期分别获得中国国家药品监督管理局（NMPA）和美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。目前，全球范围内尚无靶向GPRC5D的抗体产品获批上市。但强生同靶点的talquetamab已向FDA完成递交生物制品许可申请(BLA)。维立志博本次获批的研究是一项单臂、多中心、开放标签、剂量递增和剂量扩展的首次临床研究，计划纳入既往接受过包括至少一种蛋白酶体抑制剂（PI）、一种免疫调节剂（IMiD）等标准治疗失败的复发/难治性多发性骨髓瘤患者，旨在评价LBL-034在多发性骨髓瘤患者中的安全性，耐受性，以确定Ⅱ期推荐剂量并评估LBL-034治疗多发性骨髓瘤的疗效。多发性骨髓瘤常见于老年患者，是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大血液恶性肿瘤，占血液系统恶性肿瘤的10-15%，由浆细胞在骨髓内异常增殖所引起，可破坏免疫系统、肾脏，影响红细胞数量，特别对骨骼造成全面损害。随着全球老龄化加速，多发性骨髓瘤患病人数呈快速增长态势。Talquetamab是一款皮下注射、潜在“First-in-class”的双特异性抗体，同时靶向GPRC5D与CD3。临床前研究显示，talquetamab可以通过招募与活化带有CD3的T细胞，引起对带有GPRC5D表达的多发性骨髓瘤细胞产生T细胞介导毒杀，进而抑制肿瘤的形成与生长。

8.全球首创GLP-1R/GCGR/FGF21R三靶激动剂获批减肥临床

7月30日，华东医药发布一则公告，称其控股子公司道尔生物申报的注射用DR10624临床试验申请获得批准，适应症为超重或肥胖人群的体重管理。DR10624为全球首创（first-in-class）的一种靶向GLP-1受体（GLP-1R）、GCG受体（GCGR）和FGFR1c/Klothoβ（FGF21R）的长效三靶点激动剂。由N端靶向GLP-1R/GCGR的嵌合肽段与工程化改造的IgG1 Fc融合，并在Fc的C末端融合重组的FGF21突变体。DR1024由中国仓鼠卵巢（CHO）细胞表达，经纯化后获得。DR10624结构上为对称二聚体，具有GLP-1R、GCGR与FGF21R三重激动剂的生物学活性，同时融合有去糖基化改造的IgG1 Fc以延长半衰期。临床前的动物研究显示，DR10624具有明显的降脂、减重、降糖等疗效。2022年4月，DR10624在新西兰获批临床。2022年6月，DR10624在新西兰完成I期临床试验的首例受试者给药。2023年7月，DR10624在新西兰完成了治疗肥胖症的I期多次递增剂量给药（MAD）临床试验的首例受试者给药。2023年5月，道尔生物向CDE递交DR10624的临床试验申请获得受理。围绕GLP-1靶点，华东医药已构筑了包括口服、注射剂在内的长效及多靶点全球创新药和生物类似药相结合的全方位和差异化的产品管线。截至目前，全球尚无同时靶向GLP-1R、GCGR和FGF21R的长效三靶点激动剂药物上市。

机构