从「酒石酸伐尼克兰鼻喷雾剂」在国内报产，浅谈干眼治疗进展

2023-07-18

临床结果临床3期

关键词酒石酸伐尼克兰鼻喷雾剂；干眼；治疗进展近日，箕星药业宣布国家药品监督管理局药品审评中心已受理酒石酸伐尼克兰鼻喷雾剂治疗干眼症状和体征的新药上市申请。酒石酸伐尼克兰鼻喷雾剂（商品名：Tyrvaya）是一种高选择性的乙酰胆碱能受体激动剂，通过激活三叉神经副交感神经通路，增加基础泪液分泌治疗干眼。2021年10月，该药被FDA批准用于治疗干眼的症状和体征，成为第一款且唯一一款获批治疗干眼症的鼻喷雾剂。2023年4月，该药获海南省药品监督管理局批准，作为进口临床急需药品正式落地乐城先行区内的博鳌超级医院国际眼视光眼科中心。酒石酸伐尼克兰鼻喷雾剂由Oyster Point Pharma开发。2021年8月，箕星药业和Oyster Point Pharma达成独家许可及合作协议，在大中华区开发和商业化酒石酸伐尼克兰鼻喷雾剂（研发代号OC-01）和OC-02 (simpinicline)鼻喷雾剂。2023年7月，箕星药业与东生华制药达成战略合作协议，将伐尼克兰鼻喷雾剂在中国台湾地区的商业化权益授权给东生华制药。此次，酒石酸伐尼克兰鼻喷雾剂在国内的上市申请是基于全球3项超过1000例干眼症患者的关键临床研究和在中国完成的1期和3期临床研究结果。其中中国3期临床研究是一项多中心、随机、安慰剂对照、双盲试验，在全国20个研究中心共入组了340名干眼症受试者。结果显示，该研究达到了预设的主要疗效终点：与对照组相比，伐尼克兰鼻喷雾组至第4周仍显示具有统计学和临床意义的显著改善，受试者的自然泪液分泌较基线明显增加（Schirmer评分增加≥10毫米的受试者比例）。此外，在包括眼干燥评分等多项次要疗效终点方面均获得有临床意义的结果，并显示出与既往全球研究结果一致的疗效和安全性特征。关于干眼症及其治疗现状干眼是一种慢性渐进性疾病，可能导致持续的刺痛、搔痒、烧灼感、对光敏感、视力模糊和眼疲劳。干眼是一种由多种因素导致的眼表疾病，以泪膜受损为特征。据《中国干眼专家共识》统计，我国干眼患者至少3亿人，发病率高达21%~30%。目前，干眼治疗方法主要分三类，即润滑眼表和促进修复、抗炎治疗、抗菌药治疗。润滑眼表和促进修复是干眼的主要治疗方法，相关药物包括人工泪液和促泌剂。其中人工泪液是干眼治疗的一线用药，它可替代人体泪液的作用，使眼表得到润滑，增加其润湿度，稀释其可溶性炎症介质的浓度，降低泪液渗透压，以达到治疗效果。目前已获批的人工泪液种类较多，如玻璃酸钠、羟丙甲纤维素、羟糖甘、聚丙烯酸凝胶、羧甲基纤维素、卡波姆和维生素A棕榈酸酯。不过多数人工泪液含有防腐剂（如苯扎氯铵），长时间使用可能损伤角结膜上皮。干眼抗炎治疗的常用药物是环孢素，目前全球已批准多款治疗干眼的环孢素滴眼液，如艾尔建的Restasis（0.05%，乳剂）、参天制药的Ikervis（0.1%，阳离子纳米乳剂）、韩国taejoon Pharm的Cyporin N（0.05%，纳米水溶液）、兴齐眼药的环孢素滴眼液(II)。干眼抗菌治疗分为局部用药和全身用药，其中局部用抗菌药如甲硝唑、红霉素、金霉素眼膏，全身用抗菌药物如四环素类、大环内酯类抗生素。此外，据不完全统计，近年来全球监管机构还批准了几款干眼新药，如Shire的Xiidra(lifitegrast 5%滴眼液)、Kala Pharmaceuticals的Eysuvis（KPI-121 0.25％）、Novaliq/博士伦的Miebo（全氟己基辛烷滴眼液，NOV03）、Novaliq的Vevye（0.1%环孢素滴眼液，CyclASol）。XiidraXiidra活性成分是一种新型小分子整合素抑制剂，可结合整合素LFA-1（淋巴细胞功能相关抗原-1），阻断LFA-1与同源配体ICAM-1的相互作用而发挥抗炎作用，是FDA批准的首款用于治疗眼损伤迹象和患者症状的干眼病疗法。EysuvisEysuvis是唯一获FDA批准的皮质醇类干眼用药，利用Kala Pharmaceuticals的Ampplify黏液穿透颗粒（MPP）给药技术，以增强皮质类激素在眼表的渗透性，用于短期（长达两周）治疗干眼的体征和症状。MieboMiebo是一款 first-in-class 的无水、非甾体、单组分、无防腐剂的滴眼液，活性成分全氟己基辛烷是一种半氟烷烃，可防止泪液过度蒸发并具有恢复泪膜平衡的能力。2023年5月，该药被FDA批准用于治疗干眼的症状，成为FDA批准的首个，且唯一一个直接针对干眼泪液蒸发的药物。VevyeVevye是一款用于干眼症体征和症状治疗的免疫调节剂，含有0.1%的环孢素A，每天每眼滴两次，每次1滴，间隔12h。Vevye使用全氟丁基戊烷和无水乙醇作为溶剂，不使用水、油、表面润滑剂或防腐剂，具有更好的溶解性、稳定性、生物利用度、安全性和舒适性，因为不含有水，该产品无pH和渗透压。2023年6月，该药被FDA批准用于治疗干眼的体征和症状，成为首个且唯一一个在4周治疗后疗效得到证明的治疗干眼症的环孢素滴眼液。值得一提的是，2019年11月，恒瑞医药从Novaliq公司Miebo（SHR8058滴眼液）和Vevye（SHR8028滴眼液）。目前，SHR8058滴眼液已于2023年2月在国内申报上市，用于治疗睑板腺功能障碍相关干眼病。SHR8028滴眼液于2023年3月在国内申报上市，用于治疗干眼的体征和症状。然而，已获批的干眼药物主要限于改善眼表不适和其他症状。而且，由于患病率较高且疾病负担显著，干眼治疗仍存在大量未被满足的临床需求。多款在研，Reproxalap申请上市，超8款进入3期临床据不完全统计，目前全球还有多款在研干眼新药，详见下表。其中Reproxalap进展相对较快，2023年2月其治疗干眼症的新药申请（NDA）获FDA受理，PDUFA日期为2023年11月23日。全球部分在研干眼症新药来源：药渡数据库ReproxalapReproxalap是一款潜在“first-in-class”的小分子活性醛化物质（RASP）抑制剂，通过降低RASP水平，达到抑制炎症缓解症状的作用。RASP含量在眼部和全身性炎症疾病中升高，可造成眼睛发炎，泪液分泌量降低以及泪液内脂质组成改变，许多干眼症患者通常具有较高的RASP含量。Reproxalap的作用机制得到了在多种生理学上不同的晚期临床适应症中具有统计学意义和临床相关活性的证明的支持。2022年6月，Aldeyra宣布Reproxalap治疗干眼症的3期临床试验TRANQUILITY-2达到主要终点，与载体相比，Reproxala在Schirmer测试结果和≥10 mm Schirmer测试应答者比例两项预定主要终点表现出统计优效性。值得一提的是，与载体相比，接受Reproxalap治疗的患者进入干燥眼房仅10分钟，患者眼睛发红就会显著减少，该现象一直持续到最后一个测量的时间点（90分钟）。此外，Reproxalap 0.25%滴眼液用于治疗过敏性结膜炎的3期临床试验INVIGORATE-2于今年6月取得积极顶线结果，可减少患者的眼部瘙痒。此外，目前全球多款干眼症新药进入3期临床。RGN-259RGN-259是一种新型治疗性肽（胸腺素β4），具有保护组织以及促进修复及再生的特性，拟用于治疗中重度干眼病。一项在美国完成的3期试验结果显示：与安慰剂相比，RGN-259 在眼部不适及角膜荧光素染色方面有统计显著性降低，同时还表现出良好的安全性。2012年7月，李氏大药厂与RegeneRx订立许可协议，获得后者RGN-259和其他基于胸腺素β4的候选药物在大中华区的开发、生产和销售授权，2019年李氏大药厂将其转让给兆科眼科。TanfanerceptTanfanercept是全人源肿瘤坏死因子（TNF）的受体片段经分子工程改造后，具有优良的组织渗透性、稳定性、和强效的局部TNF中和效力的蛋白质药物组成的滴眼液,可潜在治疗包括干眼、虹膜炎及湿性黄斑变性在内的炎症性眼科疾病。遗憾的是，2023年5月，HanAll Biopharma宣布Tanfanercept治疗中重度干眼病（DED）患者的3期临床试验VELOS-3失败：第8周时，Tanfanercept治疗组患者角膜中央染色评分（CCSS）或干眼评分（EDS）的改善均未显示出统计学意义，没有达到主要终点。2017年9月，和铂医药从HanAll Biopharma引进Tanfanercept（即HBM9036滴眼液）。目前，HBM9036滴眼液在国内已进入3期临床。BRM421BRM421由BRIM Biotechnology（全福生技）研发，可加速角膜缘干细胞的分裂增殖，促进眼表修复以治疗干眼症。在美国完成的2期临床研究数据显示：与目前已上市的治疗干眼症的环孢素类滴眼液相比，BRM421安全性高且刺激性小，具有能够在两星期内迅速缓解干眼症症状和体征的潜力。2020年1月，远大医药与全福生技订立授权协议，获得后者BRM421及相关技术的中国大陆、香港及澳门地区（「大中华地区」）的开发及商业化权利。今年4月，该药在国内获批2期临床试验。SkQ1SkQ1通过一种创新的作用机制在细胞层面上作用于线粒体，来达到治疗干眼症的目的。与现行多数采用抗炎机制的治疗手段不同的，SkQ1通过靶向阻断眼部氧化应激反应，不仅可减轻炎症反应，更是能改善眼组织退化、泪液质量下降等问题。先前在美国开展的2期临床研究（NCT02121301）显示：SkQ1能有效改善干眼症受试者症状及体征。2022年10月，亿胜生物与Mitotech 签订与SkQ1（一种活性药物成分）相关的专利及专有技术许可协议及专利转让契据。据协议，Mitotech授予亿胜生物在全球范围内（不包括亚美尼亚、白俄罗斯、哈萨克斯坦、吉尔吉斯斯坦及俄罗斯）的SkQ1眼科领域的可转让和不可撤销的独家权益。PL-9643PL-9643是Palatin公司研发的一款黑素皮质素受体（MCR）激动剂。临床前研究显示：PL-9643可显著减少角膜上皮损伤，具有与Restasis（环孢菌素滴眼液）相似的效果。2022年8月，Palatin公告宣布，PL9643滴眼液治疗中重度干眼症患者的关键3期MELODY-1研究的中期分析结果积极，且没有发现任何安全问题。TivanisiranTivanisiran是Sylentis公司开发的一种基于RNA干扰的药物，能够将TRPV1基因沉默，降低TRPV1的表达从而治疗干眼症。已公布的2期和3期临床试验结果显示：Tivanisiran能够明显减轻眼部不适及疼痛，同时改善干眼患者的结膜充血状态，安全性也较好。目前，该药处于3期试验，是开发得最快的针对神经性疼痛干眼症的RNA干扰疗法。AR-15512AR-15512是Aerie Pharmaceuticals收购AVX Pharma获得的瞬时受体电位TRPM8激动剂。TRPM8受体是位于角膜神经末梢的冷热感受器离子通道，AR-15512可通过激活角膜中的冷热感受器，增加泪液的产生和眨眼速度，恢复泪膜的稳定性，减少眼部不适。2021年9月，Aerie Pharmaceuticals宣布AR-15512滴眼液治疗干眼症的2b期临床研究COMET-1取得积极结果：该药对眼部多种症状和体征有统计学意义改善，不过该研究未达到主要终点。此外，随着再生医学的发展，间充质基质细胞（MSCs）凭借具有抗炎、组织修复和免疫调节作用，有望成为治疗干眼症的新方法。总结随着生活方式改变，电子产品使用频繁，用眼过度、眼疲劳、眼干涩已成普遍现象。据统计，干眼全球发病率达8%-34%，已成为全球最常见的眼表疾病。据医药经济报报道，2020年全球干眼产品销售额约为52.4亿美元，预测2023-2024年全球干眼产品销售额达峰值，约为58.0亿美元，2030年为55.1亿美元。目前，环孢素眼用制剂是全球销售额最高的治疗干眼药物。不过随着新疗法的获批上市，未来干眼药物市场格局如何还充满很大的不确定性，让我们拭目以待。END👇关注药渡数据媒体矩阵