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全球仅2款上市,
CXCR4
拮抗剂在研分析
2023-09-28
·
药智网
上市批准
并购
申请上市
CXCR4
信号传导失调可引起癌细胞的生长、侵袭、血管生成和转移等,因此靶向
CXCR4
是一种有前景的治疗方法。目前,全球仅有
普乐沙福
和莫替福肽两款
CXCR4
拮抗剂获批上市,它们是一种自体造血干细胞移植(ASCT)疗法,用于与
粒细胞集落刺激因子(G-CSF)
合用动员造血干细胞治疗
多发性骨髓瘤
。
多发性骨髓瘤
市场较大,其小分子治疗药物
来那度胺
曾在2021年卖了128.21亿美元。2021年,
普乐沙福
的销售额达到2亿欧元。此外,国内外还有很多临床在研的
CXCR4
拮抗剂,除了用于
多发性骨髓瘤
,人们在开拓新的适应症,包括
乳腺癌
、
WHIM综合征
和
华氏巨球蛋白血症
等。01
CXCR4
信号通路及其与疾病关系趋化因子是一类小细胞因子,根据蛋白质序列中前两个半胱氨酸(C)残基的位置分为四类趋化因子:CC-趋化因子、CXC-趋化因子、C-趋化因子和CX3C-趋化因子。CXC-趋化因子根据第一和第二半胱氨酸之间的额外氨基酸来表征,其中,
CXCL12
是趋化因子家族中研究最广泛的成员。
CXCR4
是一种7跨膜G蛋白偶联受体(GPCR),
G蛋白
位于细胞膜的内侧,由三个不同的亚基组成,即α、β和γ。在与
CXCL12
相互作用时,
CXCR4
触发异源三聚体G蛋白解离为Gα和Gβγ亚基,并转化与G结合的鸟苷二磷酸蛋白质转化为三磷酸鸟苷,然后激活下游信号传导(图1)。正常情况下,
CXCR4
在发育、稳态和
炎症
过程中调节细胞迁移和定位中起关键作用,可帮助激活免疫系统,并刺激细胞移动。但是,当激活受体的信号途径调控失常时,
CXCR4
可引起癌细胞的生长、侵袭、血管生成和转移等。而且
CXCR4
的高表达还与许多
癌症
亚型的不良预后和化疗抵抗相关,部分是通过增强
癌症
和基质之间的相互作用。
CXCL12
-
CXCR4
/
CXCR7
信号轴通过自分泌/旁分泌机制在各种
肿瘤
的进展中起核心作用,包括
白血病
、
乳腺癌
、
肺癌
、
前列腺癌
和
多发性骨髓瘤
等。因此,靶向
CXCR4
被认为是一种非常有吸引力的治疗策略。图1
CXCL12
-
CXCR4
/
CXCR7
信号通路图片来源:Int.J.Biol.Sci.杂志02仅2款
CXCR4
拮抗剂,全球上市药物分析在很长一段时间里,全球仅有一款
CXCR4
拮抗剂上市,即
普乐沙福
,不过近期莫替福肽的获批打破了这个局面,成为近十年来首个在
多发性骨髓瘤
干细胞动员方面获得FDA批准的创新药物。
普乐沙福
是由
AnorMED
公司开发,随后被
赛诺菲
收购的一种造血干细胞激活剂以及CXCR4趋化因子拮抗剂,分别于2008年和2018年在美国和中国获批上市,用于与
粒细胞集落刺激因子(G-CSF)
合用动员造血干细胞治疗
非霍奇金淋巴瘤
和
多发性骨髓瘤
。
普乐沙福
两个专利6987102和7897590已于2023年7月22日到期,美国已有Dr Reddys Labs LTD、Teva Pharms USA、Zydus Pharms USA INC、MSN Laboratories Private LTD、Auromedics Pharma LLC、Amneal EU LTD和
健进制药有限公司
等
普乐沙福注射液
仿制药获得FDA暂时批准,国内也有
湖南五洲通药业
、
亿帆制药
和
汇宇制药
等
普乐沙福注射液
仿制药获得NMPA批准。莫替福肽由
BioLineRx
公司研发的一种皮下注射给药的
CXCR4
拮抗剂,今年7月份,
劲方医药
与
BioLineRx
达成合作开发协议,双方将共同拓展莫替福肽适应症范围。9月11日,莫替福肽被FDA批准与
粒细胞集落刺激因子(G-CSF)
联合使用,以动员造血干细胞用于
多发性骨髓瘤
患者的收集和随后的自体移植。一剂莫替福和
粒细胞集落刺激因子
filgrastim在大多数
多发性骨髓瘤
患者中实现收集≥600万造血干细胞的目标。
多发性骨髓瘤
是第二常见的
血液系统恶性肿瘤
,有很大的市场需求,全球有多款药物获批上市,包括
强生
的
达雷妥尤单抗
和
硼替佐米
、
安进
的
卡非佐米
、
赛诺菲
的艾沙妥昔单抗、
Celgene
Celgene
(后被
BMS
收购)的
来那度胺
和
沙利度胺
等,其中
来那度胺
曾在2021年给
BMS
带来128.21亿美元。
普乐沙福
和莫替福肽是一种自体造血干细胞移植(ASCT)疗法,是
多发性骨髓瘤
、
非霍奇金淋巴瘤(NHL)
等血液系统疾病巩固治疗的重要手段,可延长该
癌症
类型患者的生存期。
普乐沙福
原研药曾在2021年销售额达到2亿欧元,随着仿制药的上市,原研药和仿制药加入混战,瓜分份额。03超20款在研,全球
CXCR4
拮抗剂进展如上所述,
CXCR4
是一种趋化因子,在很多
肿瘤
的生长迁移中起关键作用,目前已获批的两款创新药都是自体造血干细胞移植疗法用于治疗
多发性骨髓瘤
。除此之外,全球拥有超20款
CXCR4
拮抗剂在研,类型涉及小分子、多肽和抗体,用于治疗不同的疾病,包括
乳腺癌
、
胃癌
、
胰腺癌
、
肝癌
、
WHIM综合征
、
中性粒细胞减少症
、
华氏巨球蛋白血症(WM)
、
间质性肺病
和
胃食管反流病
等。表1 部分临床在研的
CXCR4
拮抗剂数据来源:药智数据马伏沙福由
X4 Pharmaceuticals
研发,9月5日向FDA提交新药申请(NDA),以批准每天一次口服马伏沙福用于治疗12岁及以上患有WHIM(疣,低丙种球蛋白血症、
感染
和
骨髓)综合征
,一种罕见的
原发性免疫缺陷
。NDA的提交得到了全球关键的4WHIM 3期临床试验的结果的支持,4WHIM试验达到了其主要终点和关键的次要终点,并且在试验中总体耐受性良好,没有报告与治疗相关的严重不良事件,也没有因安全事件而中断。4WHIM 3期临床试验数据显示,与安慰剂相比,马伏沙福治疗降低了试验参与者的
感染
率,严重程度和持续时间,每3个月评估一次,持续52周对TATANC(在24小时内超过≥500个细胞/μL阈值ANC的时间)提高水平相对于安慰剂组高很多[2]。图2 4WHIM 3期临床试验结果图片来源:X4公司4WHIM试验口头报告
WHIM综合征
是一种罕见的遗传性联合免疫缺陷病,由
CXCR4
/
CXCL12
通路的过度信号传导导致骨髓白细胞动员和运输减少引起。若马伏沙福获批,将有可能成为
WHIM综合征
患者的首个疗法。巴沙福肽巴沙福肽是
Spexis AG
(原Polyphor AG)研发的一款强效、高选择性双环肽类
CXCR4
拮抗剂。2020年8月,
复星医药控股
子公司Fosun Pharma AG与
Spexis
签署许可协议,
复星医药
获得巴沙福肽在中国的临床开发和商业化权益,
Spexis
将获得1500万美元的预付款,高达1900万美元的开发里程碑付款,高达1.48亿美元的销售里程碑付款以及销售特许权使用费。2021年6月28日,
Spexis
宣布巴沙福肽与
艾日布林
联合治疗
HER2阴性、局部复发或转移性乳腺癌
HER2
阴性、局部复发或转移性乳腺癌的全球Ⅲ期临床失败。基于此,
复星
已从研发管线中剔除巴沙福肽。不过
Spexis
并没有放弃巴沙福肽,目前正在干细胞动员、
癌症
、
炎症
和罕见疾病适应症的动物模型中广泛剖析以及评估其与
多西紫杉醇
联合使用在
转移性前列腺癌
模型中的协同疗效(图4)。图3 巴沙福肽具体信息图片来源:Spexis官网
CGT-1881
由
盛世泰科
研发的一款高效、高选择性的口服小分子
CXCR4
拮抗剂,用于
非霍奇金淋巴瘤
或
多发性骨髓瘤
患者动员造血干细胞进入外周血,以便完成造血干细胞的采集与自体移植。今年6月初,
CGT-1881
的一项评价在健康受试者、非
霍奇金淋巴瘤
或
多发性骨髓瘤
患者中的安全性、耐受性、药代动力学/药效动力学和初步有效性的剂量递增以及食物影响的I/IIa期临床试验研究完成了首例受试者口服给药。乌洛鲁单抗乌洛鲁单抗是由
BMS
研发的人类IgG4型CXCR4单抗。乌洛鲁单抗的两项临床试验包括乌洛鲁单抗联合低剂量阿糖胞苷治疗新诊断
急性髓系白血病
患者的在研免疫治疗研究(NCT02305563),以及乌洛鲁单抗和
纳武利尤单抗
的联合治疗
胰腺癌
和
小细胞肺癌
方面的有效性和安全性研究(NCT02472977)因患者群体的护理标准的变化或达不到疗效而终止试验。据报道,
CXCR4
突变在
华氏巨球蛋白血症(WM)
的发生率约为30-40%,此前Steven等人报道了
伊布替尼
和乌洛鲁单抗联合治疗
CXCR4突变华氏巨球蛋白血症
CXCR4
突变华氏巨球蛋白血症的1期研究结果。这项1期试验纳入了13例有症状的患者,其中9例为初治患者,12项是可评估的。在最佳反应下,他们的中位血清免疫球蛋白M从5574下降到1114mg/dL;
骨髓疾病
从65%下降到10%,血红蛋白从10.1g/dL增加到14.2g/dL。次要和主要反应的中位时间分别为0.9个月和1.2个月。中位随访时间为22.4个月,估计的2年无进展生存率为90%。最常见的复发性≥2级不良事件包括
可逆性血小板减少症
、
皮疹
和
皮肤感染
[4]。总体来说,乌洛鲁单抗的出现,对于克服
BTK
抑制剂在对于
CXCR4
突变的
WM
缓解时间较慢、缓解率低的问题是一个较好的解决方案,目前乌洛鲁单抗正在开发
WM
适应症的2期临床(NCT03225716)。04小结
CXCR4
在
肿瘤
的生长、侵袭、血管生成和转移等发挥重要作用,而全球仅有两款药物获批上市的现状下,相信未来会有越来越多的新药成果涌现。参考资料:1.Yaru Yang,Jiayan Li,Wangrui Lei,Haiying Wang,Yunfeng Ni,Yanqing Liu,Huanle Yan,Yifan Tian,Zheng Wang,Zhi Yang,Shulin Yang,Yang Yang,and Qiang Wang,CXCL12-CXCR4/CXCR7 Axis in Cancer:from Mechanisms to Clinical Applications,Int.J.Biol.Sci.2023,Vol.192.https://www.x4pharma.com/wp-content/uploads/2023/05/CIS-EHA-2023-WHIM-Ph3-Oral-Presentation.pdf3.https://spexisbio.com/wp-content/uploads/2022/12/2022-11-Spexis-NC-Prez.pdf4.Steven P.Treon et.al,Phase 1 study of
ibrutinib
and the CXCR4 antagonist
ulocuplumab
in CXCR4-mutated Waldenström macroglobulinemia,Blood.2021 Oct 28;138(17):1535-1539.声明:本内容为作者独立观点,不代表药智网立场。如需转载,请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉,请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 渡转载开白 | 马老师 18996384680(同微信)商务合作 | 张武龙 13368443108(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
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机构
AnorMED, Inc.
赛诺菲(中国)投资有限公司
健进制药有限公司
[+13]
适应症
霍奇金淋巴瘤
肝癌
肿瘤
[+26]
靶点
CXCR4
G-CSF
SDF-1
[+4]
药物
普乐沙福
来那度胺
达雷妥尤单抗
[+9]
标准版
¥
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