小核酸药物2022年进展

2023-01-21

上市批准信使RNA临床3期临床2期临床1期

核酸药物是近几年来的热门研发方向，在全球研发热情的带动下，核酸药物在2022年也迎来了极大的进展。mRNA经过一年的发展，全球范围内mRNA上市药物还是只有针对新冠病毒的mRNA疫苗，分别是来自Moderna和辉瑞/BioNTech；此外，印度尼西亚也授予了沃森生物的mRNA新冠疫苗紧急使用授权。除了新冠病毒，mRNA在抗病毒应用领域也得到了极大的扩展，包括流感病毒、呼吸道合胞病毒 (RSV) 、带状疱疹、巨细胞病毒（CMV）等，其中部分已经快速推进临床，Moderna的CMV候选疫苗已经在3期研究中招募患者了。mRNA抗肿瘤应用方向，包括mRNA疫苗单用，联用PD-1或CAR-T等，也在2022年取得积极的进步。多款mRNA肿瘤疫苗已经推进临床，部分已经进入后期临床开发阶段，包括BioNtech和Genentech、Moderna等公司的多个项目。国内也有不少企业正在推进mRNA肿瘤疫苗的临床研究，包括嘉晨西海、斯微生物、新合生物、艾博生物等。此外，mRNA还在探索更多疾病领域的治疗潜力，包括眼科疾病、遗传疾病、自免疾病等。延伸阅读：五类mRNA肿瘤疫苗首次CAR-T与mRNA联合治疗实体瘤数据公布！RNAiRNAi是一类较为成熟的小核酸药物，已经有5款产品获得FDA的上市批准。从2018年开始，FDA以一年一款的速度批准RNAi产品上市，包括2022年的Amvuttra(vutrisiran)、2021年的Inclisiran(Leqvio)、2020年的Lumasiran(Oxlumo)、2019年的ivlaari(givosiran)、2018年的patisiran(Onpattro)。2022年除了新增一款RNAi上市产品Amvuttra外，还有不少RNAi项目取得了积极的进展。2022年2月，Arrowhead公布了RNAi疗法ARO-HIF2治疗透明细胞肾细胞癌的1b期临床研究中期结果。ARO-HIF2是一款靶向HIF2α的RNAi疗法，研究数据显示出HIF2α表达减少的初步证据，以及可接受的安全性。2022年6月，武田制药与Arrowhead合作的RNAi候选药物fazirsiran在《新英格兰医学杂志》上公布了临床数据，数据显示，fazirsiran促使肝脏中累积的突变AAT蛋白（导致ATTD疾病）大量减少。研究人员还跟踪了症状的改善情况，12名接受高剂量200毫克治疗的患者中有7名出现肝纤维化消退。延伸阅读：RNAi疗法有望治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）肝病除了用于疾病治疗之外，RNAi在医美方向也展现出一定的潜力。2022年5月，国内圣诺生物宣布启动该公司的siRNA候选药物STP705的I期临床试验，用于接受腹壁整形术以减少颏下脂肪的成年人。ASOASO也是一类较为成熟的小核酸药物，ASO通过靶向目标mRNA，从而降解mRNA并阻断其翻译，从而治疗相关疾病。目前全球范围内共有9款ASO产品获批上市。尽管2022年中没有新的ASO产品获得批准，但是Ionis公司于2022年12月宣布，EMA已接受其ASO候选产品tofersen（BIIB067）的上市授权申请(MAA)，用于治疗超氧化物歧化酶1 (SOD1)突变所致的肌萎缩侧索硬化（ALS）。2022年6月，阿斯利康与Ionis宣布ASO疗法Eplontersen在临床3期试验的中期分析中Eplontersen改善了患者生活质量，并显示出良好的安全性。Eplontersen是一种配体偶联反义药物，可减少TTR的产生，该药开发用于治疗ATTR-PN和转甲状腺素淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）。2022年3月，Biogen和Ionis宣布终止针对肌萎缩侧索硬化症 (ALS)的ASO候选新药BIIB078的临床开发计划。原因在于BIIB078未能在1期临床研究中达到终点，未显示出任何临床益处。抗体核酸偶联物随着ADC的发展，抗体偶联药物进入一个“万物皆可偶联”的时代，抗体核酸偶联物也是其中的一个分支方向。全球范围内，有多家企业正在进行该方面的研发，包括Avidity、Dyne，Tallc，Denali。2022年12月，Avidity公司宣布其抗体偶联寡核苷酸药物AOC1001在治疗DM1的I/II期MARINA™临床研究中取得积极结果。结果显示，所有患者的DMPK mRNA水平平均减少了45%；AOC 1001在细胞核中也具有活性。此外，还有一些早期迹象表明，一些受试者的肌强直得到了改善。延伸阅读：新进展，siRNA疗法首次成功递送进人类肌肉组织小结核酸药物是近年来最热门的研发方向之一，除了以上提到的几种药物类型之外，还包括miRNA（微小RNA）、saRNA和Aptamer（适配体）等多种核酸药物。在核酸药物快速发展的背景下，这些技术也在一同快速进步。近期热门视频更多精彩视频，尽在佰傲谷视频号，欢迎关注~本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀点亮在看，传递信息♥