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【一图看懂】2023年获FDA批准的小分子新药及药物设计思路
2024-03-13
·
GoDesign
上市批准
临床3期
申请上市
笔者根据美国FDA官网的公开信息,解读2023年获FDA药物评估和研究中心(CDER)批准上市的小分子药物,并总结了每个药物的分子结构、靶点/机制、研发公司,制作成图表。以下文字内容大多参考自FDA官方的药物说明书和分子结构图底下的参考资料。部分的数据除非特别引用,一般是参考维基百科和药企官方公告。小分子药物结构、机制与适应症汇总此前已介绍了上半年获批的小分子药物,请查看这篇文章:【一图看懂】2023上半年获FDA批准的小分子新药及药物设计思路10/12/2023:
Velsipity (etrasimod)
基本信息:
Etrasimod
是由Pfizer开发的1-磷酸鞘氨醇(S1P)受体调节剂,以高亲和力与S1P受体1、4和5结合,用于治疗成人
中重度活动性溃疡性结肠炎(UC)
中重度活动性溃疡性结肠炎(UC)
。Etrasimod部分地、可逆地阻断淋巴细胞从淋巴器官流出的能力,减少外周血中淋巴细胞的数量。
UC
是一种
自身免疫性疾病
,影响北美和欧洲约380万人,症状包括
出血
和
慢性腹泻
、
腹痛
和失禁等。分子设计思路:首先通过内部HTS确定磺酰胺1是S1P1受体(EC50 = 6.7 nM)的有效激动剂。但芳基磺酰胺类似物在口服给药后不能有效降低小鼠的淋巴细胞计数。分别用吲唑和1,2,4-恶二唑取代苯环和磺酰胺,得到体内potency提高的分子2。随后,i)在吲唑环上引入酸性侧链,模拟S1P中发现的磷酸盐残基;ii)用二氢吲哚替换吲唑类环;iii)用氰基替换苯环的其中一个三氟甲氧基,发现二氢吲哚3在淋巴细胞降低实验中产生最大反应,将其作为lead。3对心脏表达的
S1P3
亚型的选择性(
S1P3
的激动会导致啮齿类动物心动过缓)非常好,且半衰期相对上市药物
Fingolimod
缩短明显(长达6-9天,停药后外周淋巴细胞水平恢复正常需要1-2个月),符合最初的优化目标。遗憾的是静脉输注24小时后,在大鼠大脑和脑脊液中检测不到4。提高CNS渗透性(可通过直接作用于星形胶质细胞上表达的
S1P1
来减少
神经炎症
)是进一步优化的重点。用甲氧基替换1,2,4-恶二唑linker,并对苯环的取代基进行优化得到上市药物
Etrasimod
,其相对于4得到改善的CNS暴露,脑-血浆(B/P)比率为1.9。图1.
Etrasimod
的药物设计。10/26/2023: Agamree (
vamorolone
)基本信息:
Vamorolone
是由
Santhera
开发的是
糖皮质激素受体
的部分激动剂(皮质类固醇),用于治疗2岁及以上的
杜氏肌营养不良症 (DMD)
患者。美国的
DMD
患者约有11,000-13,000人,目前的标准治疗是皮质类固醇(尽管其存在严重的不良事件),大约70%的患者同时接受皮质类固醇治疗。
DMD
是最常见的
肌营养不良症
,是一种
X连锁隐性遗传病
(几乎只影响男性),其特征是
DMD
基因(人类基因组中最大的基因)发生突变,并且编码的肌营养不良蛋白丢失。
DMD
的特点是肌肉功能退化。患有这种罕见的致命疾病的患者会慢慢失去行走能力并出现
呼吸衰竭
,平均预期寿命低于30岁。分子设计思路:
Vamorolone
显然是皮质醇(氢化
可的松
)和
泼尼松龙(1,2-脱氢皮质醇)
的衍生物,结构上少了羟基,多了双键和甲基。
Vamorolone
多出来的双键已被证明可以去除与
糖皮质激素受体
的分子接触位点,并导致“解离”特性,即反式激活活性相对丧失,但保留反式抑制活性。反式激活引发了
GR
介导的药物活性的许多安全问题,而反式抑制则提高了抗炎功效。图2.
Vamorolone
的药物设计。11/8/2023: Fruzaqla (
fruquintinib
)基本信息:
Fruquintinib
(
呋喹替尼
)是由
和黄医药
开发(2023年1月以11.3亿美元授权给
武田制药
)的一款口服的高选择性、强效的VEGFR-1/2/3(IC50分别为33、35和0.5 nM,对其它激酶选择性较好)
抑制剂
,用于治疗既往接受过氟嘧啶、
奥沙利铂
和
伊立替康
治疗的
转移性结直肠癌
患者,包括既往接受过抗
VEGF
治疗和/或抗
EGFR
治疗(RAS野生型)的患者。在美国,2023年将诊断出约153,000例新发
CRC
病例,占所有新发
癌症
病例的7.8%。大约70%的
CRC
患者无论是在诊断时还是治疗后都会出现转移性疾病。分子设计思路:此前已有多款
VEGFR
抑制剂上市,其中市场表现最好的是
Lenvatinib
。如图3所示,
呋喹替尼
和
Lenvatinib
还是有不少相似之处。
呋喹替尼
主要改动的地方在杂环上多了一个N,以及用呋喃环替换了苯环上原有的极性侧链。图3. 部分上市的
VEGFR
抑制剂。11/15/2023:
Defencath
(
taurolidine
, heparin)基本信息:
Defencath
是由
CorMedix
开发的是
牛磺罗定
(
taurolidine
,噻二嗪类抗菌剂)和肝素(抗凝剂)的组合,用于降低通过中心静脉导管(CVC)接受血液透析 (HD) 的成年
肾衰竭
患者导管相关
血流感染 (CRBSI)
的发生率。CRBSI在CVC患者中很常见。大约80%开始血液透析的患者将插入CVC以建立血管通路。每年使用CVC等血管内装置的患者会发生约250,000例CRBSI,导致约1/4的
感染
患者死亡。血液透析中的 CRBSI由多种病原体引起,其中许多病原体具有抗生素耐药性。分子设计思路:没找到
牛磺罗定
的药物发现文章。
牛磺罗定
源自内源性氨基酸衍生物
牛磺酸
。
牛磺罗定
在体内代谢为牛磺酸酰胺,最终生成牛磺酸和水,释放羟甲基,与细菌细胞壁中的胞壁蛋白以及内毒素和外毒素的氨基和羟基发生化学反应。该反应使细菌细胞壁的内毒素以及复杂的多糖和脂多糖成分变性,并使敏感的外毒素失活。图4.
牛磺罗定
的抗菌机制。来源:PLoS ONE 2010, 5(1): e8927.11/15/2023: Augtyro (
repotrectinib
)基本信息:
Repotrectinib
是由
BMS
开发(2022年41亿美元收购
Turning Point
获得)的
酪氨酸蛋白激酶(ROS1)抑制剂
酪氨酸蛋白激酶(ROS1)
抑制剂,用于治疗局部晚期或转移性
ROS1
阳性NSCLC成年患者。
Repotrectinib
是原癌基因
ROS1
和
TRKA
、
TRKB
和
TRKC
的抑制剂。包含
ROS1
结构域的融合蛋白可以通过下游信号通路的过度激活来驱动致瘤潜力,从而导致不受限制的细胞增殖。
ROS1
融合发生在约1-2%的
NSCLC
患者中。
ROS1阳性肿瘤
ROS1
阳性肿瘤患者的平均年龄为50岁,往往比普通
肺癌
患者更年轻,其中女性多于男性,并且可能几乎没有吸烟史。
ROS1阳性肺癌
ROS1
阳性肺癌往往具有侵袭性,通常可扩散至大脑。分子设计思路:由于TRK激酶结构域的二次突变,总是会产生获得性耐药。TRKA中最常见的突变为G595R和G667C,分子模型表明, G595R突变引入了larotrectinib羟基吡咯烷基团的空间位阻(图5)。同样, G667C突变增加了
larotrectinib
的二氟苯基的空间位阻。为了克服上述耐药突变,开发了两种大环化合物
LOXO-195
和
TPX-0005
(即
Repotrectinib
),与
larotrectinib
的骨架相比,引入更大的构象刚性,并避免与R595和C667的空间clash。图5.
Repotrectinib
的药物设计。来源:J. Med. Chem. 2020, 63, 10726–10741.11/16/2023: Truqap (capivasertib)基本信息:
Capivasertib
是由
阿斯利康
开发的丝氨酸/苏氨酸激酶AKT(AKT1-3)的ATP竞争性抑制剂,与
氟维司群
联合用于治疗患有激素受体(HR)阳性、
HER2
阴性、患有一种或多种
PIK3CA
/
AKT1/PTEN改变的局部晚期或转移性乳腺癌
AKT1
/
PTEN
改变的局部晚期或转移性乳腺癌成年患者。
PI3K
-Akt-mTOR通路是人类
癌症
中最常失调的信号通路之一,已被证明可以介导对细胞毒性、抗激素和靶向治疗的耐药性。
Akt
是该信号通路中的关键节点。2020年,全球有超过200万患者被诊断患有
乳腺癌
,近685,000 死亡。
HR
阳性乳腺癌
是最常见的
乳腺癌
亚型,超过65%的
肿瘤
是
HR
阳性且
HER2
低或阴性。
PIK3CA
、
AKT1
和
PTEN
突变影响高达50%的
晚期HR阳性乳腺癌
患者。分子设计思路:高通量的fragment虚拟筛选将氮杂吲哚1鉴定为PKB(即Akt)的ATP竞争性配体。该片段通过SBDD优化为6-苯基嘌呤2。用哌啶取代2中的苯基并引入4-氨基得到3(碱性胺与Glu和Asn分别形成盐桥和氢键)。为了与P-loop的亲脂口袋相互作用,引入芳香族基团,得到氯苯基取代的分子4。当用4-氯苄基替换4-氯苯基,得到的分子5对PKA的选择性提高至约30倍。但5具有高体内清除率和低口服生物利用度,需要进一步优化。尝试了不同位置的SAR,发现通过简单地在5的4-氨基哌啶引入4-酰胺(调整了pKa/溶解度),即可得到PK显著提高的分子6。然而,分子6对ROCK2激酶的选择性仅为5倍(
ROCK2
抑制剂已被证明可显著降低血压并导致心率和心肌收缩力增加),且对
hERG
的IC50达到5 μM。突破点在于苄基的α-碳取代,首先用碱性侧链取代,发现携带碱性基团的侧链会导致高清除率和低口服生物利用度;随后引入的中性尤其是含羟基(改善
hERG
抑制活性的常见策略)的侧链则显著提高了对
ROCK2
和
hERG
的选择性,最终得到上市药物
Capivasertib
。图6.
Capivasertib
的药物设计。11/27/2023: Ogsiveo (nirogacestat)基本信息:
nirogacestat
是由
SpringWorks Therapeutics
开发的口服
γ分泌酶抑制剂
,用于治疗需要全身治疗的
进展性硬纤维瘤
成年患者。
硬纤维瘤
是
局部侵袭性和侵袭性软组织肿瘤
,可导致严重的发病率。此外,当重要结构受到影响时,
硬纤维瘤
可能会危及生命。虽然
硬纤维瘤
不会转移,但现有的超适应症全身治疗通常难以治愈,并且手术切除后复发率高达77%。分子设计思路:没找到
nirogacestat
的药物发现文章。查阅文献
nirogacestat
应该是参考二肽类似物DAPT(Aβ IC50 = 20 nM)优化而来。图7.
nirogacestat
的药物设计。12/5/2023: Fabhalta (
iptacopan
)基本信息:旁路途径(AP)是补体激活的放大环,是各种人类疾病的促成因素,包括
年龄相关性黄斑变性(AMD)
,
阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)
等。
AP
AP
AP
的补体系统成分包括蛋白酶因子B (FB)和蛋白酶因子D (FD)等。FB是一种类胰蛋白酶丝氨酸蛋白酶,主要在肝脏和巨噬细胞产生,以潜伏形式在人体血液中循环。通过抑制FB可以阻断AP放大循环,用于治疗多种补体介导的疾病。
Iptacopan
是由
诺华
研发的
FB
抑制剂,用于治疗
PNH
。
Iptacopan
与补体旁路途径的FB结合,调节C3的裂解、下游效应子的产生以及末端途径的扩增。在PNH中,血管内溶血 (IVH) 由下游膜攻击复合物 (MAC) 介导,而血管外溶血 (EVH) 由C3b调理作用促进。
Iptacopan
在补体级联的替代途径中发挥近端作用,控制C3b介导的EVH和末端补体介导的IVH。分子设计思路:通过高通量筛选鉴定出氨基咪唑啉1(IC50 = 6.6 μM,SPR Kd = 10 μM)片段。考虑到萘环骨架不容易进行SAR,且萘基的非极性性质可能会使与相对极性的S1口袋很难产生positive的相互作用,用相对极性的吲哚环取代萘环。同时,用不同碱度的胺来替换咪唑啉,发现哌啶衍生物18的IC50为50 μM。18的结构简单(MW = 242.4),加上哌啶的C-2和C-4方便衍生化,从而提供新的SAR位点:1)在哌啶的2位引入苯基得到化合物19,其共晶结构显示哌啶的C-4位能够生长到S3口袋中;2)在哌啶的C-4位引入-OMe得到的21可以显著提高效力,还表现出α2c受体结合亲和力的显著降低 (IC50 = 11 μM)。值得一提的是,当21的苯基换为羟基,得到的哌啶29相比21效力提高了2倍。29与FB的共晶揭示了羟基和结晶缓冲液中的硫酸根离子之间的相互作用,与Arg192、Val218和Asn220B形成了复杂的氢键网络。为了进一步提高potency,尝试通过在哌啶的C-2位置引入极性官能团来模拟这种相互作用。重新评估了29和19与FB结合的晶体结构,发现19中苯环的对位位置完美,可以将取代基放入硫酸盐占据的空间中。在苯环对位连上羧酸,得到的35相比29的potency提高了近100倍。此外,酸的添加消除了
hERG
和
肾上腺素能受体
活性,但35在不同物种间存在功能活性差异。猜测填充S3口袋应该会增强对抗人类酶的效力,也可能导致小鼠效力随之增加。最后,在哌啶的C-4处用乙氧基替换甲氧基能更深地扩展到S3口袋,用吲哚C-5甲氧基替换甲基提供了更大程度的眼部AP抑制,最终得到上市药物
iptacopan
。图8.
Iptacopan
的药物设计。
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机构
Santhera Pharmaceuticals Holding AG /Idebenone Business/
和黄医药(中国)有限公司
Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.
[+6]
适应症
活动性重度溃疡性结肠炎
活动性中度溃疡性结肠炎
溃疡性结肠炎
[+25]
靶点
S1PR3
S1PR1
GR
[+19]
药物
伊曲莫德
盐酸芬戈莫德
Vamorolone
[+18]
标准版
¥
16800
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