国产双抗 ADC「杀疯了」

2024-03-22

抗体药物偶联物引进/卖出ASCO会议临床3期临床结果

国产双抗 ADC，一开局就杀疯了！去年 12 月，百利天恒将 BL-B01D1 以最高 84 亿美元授予 BMS（其中首付款 8 亿美元），刷新国产 ADC 新药出海授权新纪录，引起行业沸腾。近日，BL-B01D1 更是启动了第 2 项 III 期临床试验，大有拿下首款获批双抗 ADC 之势。继将多条双抗 ADC 管线授予多玛医药子公司思道医药后，今年 1 月百奥赛图又将同类首创 HER2/TROP2 双抗 ADC 的全球权益授予 Radiance Biopharma。近日，翰森制药更是达成了一笔大额授权交易，斥资不超过 50 亿元与普米斯生物扩大战略合作关系，将后者的 EGFR/cMet 双抗 HS-20117/ PM1080 用于开发 ADC 产品。短短四个月，国产双抗 ADC 已达成多项 BD 合作，成为 ADC 领域的新风口，并爆发出极大的市场潜力。双抗 ADC 崛起双抗 ADC 为何如此火爆？这得从 ADC 药物的优势说起。ADC 药物由抗体药物、连接子和小分子毒素三部分偶联而成，独特性在于结合了靶向药精准疗效和化疗药物强杀伤力的双重优势，即利用抗体的靶向性，将药物精确地递送至目标细胞或组织，以提高疗效并降低副作用，因而有「魔法子弹」之称。ADC 药物成为时下热门赛道，得益于不同的药物结构设计可以影响多个关键属性，如靶向性、药物释放机制、药物抗体比（DAR 值）和旁观者效应。这种设计灵活性，使得 ADC 药物在针对多种不同类型的癌症和其他疾病时具有广泛的潜在应用价值。例如，DS-8201a（Enhertu）之所以能攻克 HER2 低表达乳腺癌 HER2 低表达乳腺癌适应症，拿下 ADC「药王」宝座，正是因为具备较高的旁观者效应。ADC 药物的更新迭代来自：德邦证券研报从药物类型看，ADC 药物可划分为单抗 ADC 和双抗 ADC。两者的区别，在于抗体药物部分的不同，其中单抗 ADC 采用单克隆抗体，双抗 ADC 采用双特异性抗体（结合两个靶标的抗体）/双表位抗体（在一个靶标上结合两个位点的抗体）。相较于单抗 ADC，双抗 ADC 特点在于具有两个抗原结合位点，可通过结合肿瘤细胞和免疫细胞，增强对肿瘤的杀伤力，而且在结合两种不同的细胞表位抗原后，可以降低脱靶等引起的副作用，同时双靶点能够阻断两种不同的信号通路从而增强细胞杀伤毒性，克服耐药性。以百利天恒的双抗 ADC 药物 BL-B01D1 为例。BL-B01D1 是全球首款且目前唯一处于临床研究阶段的 EGFR/HER3 双抗 ADC，具备同类首创潜力，针对 EGFR 耐药非小细胞肺癌的有效性可能优于第一三共的 HER3 ADC 药物 HER3-DXd（U3-1402）。第一三共在 2023 JSMO 上公布 HER3-DXd HER3-DXd 治疗 EGFR 激活突变 NSCLC 患者的 ORR 为 40.2%，DCR 为 78.4%。对比来看，百利天恒在 2023 ASCO 上公布 BL-B01D1 针对 EGFR 突变型 NSCLC 患者（既往接受过 EGFR TKI 治疗）的 ORR 为 61.8%，DCR 为 91.2%；针对 EGFR 野生型 NSCLC 患者（既往接受过铂类化疗）的 ORR 为 40.5%，DCR 为 95.2%。ADC 药物针对 EGFR 耐药 NSCLC 有效性比对来自：国联证券研报BMS 之所以高价引进 BL-B01D1，不仅在于小细胞肺癌的治疗潜力，更是看中 BL-B01D1 的大药潜质，目前正在国内开展覆盖超 10 种肿瘤的临床研究。BMS 估计，BL-B01D1 或将于 2028 年在美国上市，预计首年销售峰值超 69 亿元。百利天恒 vs 康宁杰瑞：谁将拿下国产首款双抗 ADC？如前文所述，双抗 ADC 是在抗体药物部分采用双特异性抗体/双表位抗体，由此可划分为双表位 ADC 和双靶点 ADC（双特异性 ADC）两种药物类型。其中，双靶点 ADC 能够同时识别并结合两个不同的靶点，从而实现对多个信号通路的干预，有望克服单一靶点药物在某些情况下的局限性，且更全面地抑制肿瘤的生长和转移，同时降低对正常组织的毒副作用。目前，已进入临床阶段的双靶点 ADC，包括百利天恒 BL-B01D1（EGFR/HER3 双抗 ADC）、康宁杰瑞 JSKN033（HER2/PD-L1 双抗 ADC）、默克 M-1231（MUCI/EGFR 双抗 ADC）等。双表位 ADC 是针对同一靶点的不同表位进行设计，由于可能具有不同的生物学功能和亲和力，因此通过同时结合这些表位，可以更全面地调节靶点的功能。目前已进入临床阶段的双表位 ADC 管线，主要靶向成熟且热门的靶点 HER2，典型的如 Zymeworks 的 HER2 双抗 ADC ZW49（百济神州已退回权益），另外也有 c-Met 双抗 ADC，如再生元 REGN5093-M114。从全球在研双抗 ADC 管线分布看，双抗 ADC 或是中国药企领先海外药企的一个赛道。据 Insight 数据库显示，目前全球仅有 16 款双抗 ADC 进入临床阶段，且大部分来自中国药企。其中，百利天恒 BL-B01D1 进度领先，已开展 2 项 III 期临床试验（分别针对鼻咽癌、食管鳞癌），而且还启动了 9 项 II 期临床试验，覆盖 NSCLC、乳腺癌和头颈部鳞状细胞癌等多个癌种。全球进入临床阶段双抗 ADC来自：Insight 数据库网页版康宁杰瑞 JSKN003 已开展针对低表达乳腺癌的 III 期临床试验，此前公布了积极的临床结果：相比 DS-8201a DS-8201a 安全性突出，有效性相似（非头对头）。根据 JSKN003 治疗 HER2 表达晚期实体瘤的 I 期临床研究的初步结果：在 30 例至少经过一次肿瘤评估患者中，ORR 为 46.7%，DCR 为 90.0%。其中 HER2 低表达 BC 患者的 ORR 为 40.0%，HER2 高表达 BC 患者的 ORR 为 75.0%。此外，已进入临床研究阶段的国产双抗 ADC 管线，还包括中国生物制药子公司正大天晴的 TQB2102（HER2 双表位 ADC）、轩竹生物 KM-501（HER2 双表位 ADC）等。过去，HER2 双抗 ADC 曾是夺取国产首款双抗 ADC 的大热门，但因一些药企折戟后，热度出现下滑。如今，市场的聚光灯打在了百利天恒身上，就看康宁杰瑞能否成功逆袭，夺下国产首款双抗 ADC 的「宝座」。50 亿元重金布局，翰森为何看中 EGFR/cMet 双抗 ADC？相比于「百康之战」，翰森制药砸重金布局的 EGFR/cMet 双抗 ADC 也颇有看点。早在 2022 年，翰森就与普米斯生物达成战略合作，斥资超 14 亿元获得普米斯 EGFR/cMet 双抗 PM1080 在大中华区的开发和商业化权益。这起合作的目的，主要是为了开发 PM1080 单药和翰森三代 EGFR-TKI 阿美替尼 EGFR-TKI 阿美替尼联用的临床价值，一是延长阿美替尼的生命周期，二是看中 EGFR/cMet 双抗治疗 EGFR-TKI EGFR-TKI 耐药的巨大市场潜力。EGFR 突变是多种癌症尤其是非小细胞肺癌中的重要驱动因素，在中国及亚洲 NSCLC 患者中，EGFR 突变比例高达 30%-40%，远超欧美患者。阿斯利康研发的奥希替尼是第三代 EGFR-TKI EGFR-TKI 领域的「药王」，2023 年销售额高达约 58 亿美元。不过，由于第三代 EGFR-TKI EGFR-TKI 使用 1-2 年后会发生耐药，且治疗药物稀缺，存在极大未被满足的临床需求和市场潜力。根据中信证券研报测算，国内第三代 EGFR-TKI EGFR-TKI 耐药的晚期 NSCLC 患者总数近 8 万人，对应约 80 亿元市场规模，预计美国约有 1.42 万耐药患者，市场空间约 175 亿元。基于此，强生和阿斯利康展开了一场激战。强生的 Amivantamab（埃万妥单抗）联合拉泽替尼（三代 EGFR-TKI EGFR-TKI）针对奥希替尼耐药患者显示出良好的治疗效果，已获 FDA 批准治疗 EGFR exon20ins 突变的局晚期或转移性非小细胞癌 EGFR exon20ins 突变的局晚期或转移性非小细胞癌，是目前全球唯一获批上市的 EGFR/c-Met 双抗。埃万妥单抗临床数据积极来自：国联证券研报去年 10 月，强生向 FDA 递交了埃万妥单抗新适应症的上市申请，联合化疗治疗接受奥希替尼治疗期间或之后疾病进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者。市场预测，仅这一项适应症的市场规模就有望超过 30 亿美元。此前强生更是在投资者日上高调宣布，埃万妥单抗在肺部疾病组合的销售峰值为 50 亿美元，在一线的市占率剑指 50%。作为奥希替尼的研发者，阿斯利康必然不会将巨大的市场蛋糕拱手让人，由此研发了有望克服耐药问题的 EGFR/c-Met 双抗 ADC，延长奥希替尼的生命周期。AZD9592 便是阿斯利康重点推进的 EGFR/c-Met 双抗 ADC 管线，目前已处于临床 Ⅰ 期，同类产品中进度全球第一。根据此前公布的信息，AZD9592 最低剂量 2mpk 治疗 EGFRm 非小细胞肺癌的缓解率为 41%，且与奥希替尼联用还有望克服耐药问题。如此看来，翰森制药砸重金布局 EGFR/cMet 双抗 ADC 的重要性就不言而喻了。结语作为先行者的百利天恒、康宁杰瑞，正在努力争夺首款双抗 ADC 的「宝座」，翰森制药、中国生物制药等也抢滩布局。尽管当前在研的国产双抗 ADC 管线不多，却正在以新风口之势迅速崛起，而且瞄准的适应症市场潜力十足，显示出大药潜质。期待后续更多国产药企参与进来。参考文献：1. 各家公司的财报、公告、官网；2. 《20230918-医疗健康行业创新药前沿专题：拨云见日，稳步攻克第三代 EGFR_TKI 耐药》，中信证券；3. 德邦证券、国联证券、中信建投证券、交银国际研报；封面来源：站酷海洛 Plus免责声明：本文为外部作者投稿，仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！