50 亿美元刷爆出海记录！康方生物「依沃西单抗」有何魅力？

2022-12-07

引进/卖出突破性疗法临床3期高管变更

昨日（12 月 6 日）晚，康方生物官宣达成总额高达 50 亿美元重磅 License out 交易，一时刷爆药圈，也刷爆了尘封一年的中国创新药 License out 金额纪录。通过将 PD-1/VEGF 双特异性抗体依沃西单抗（研发代号：AK112）的美国、加拿大、欧洲和日本权益授权给 Summit Therapeutics 公司，康方将获得 5 亿美元首付款，加之开发、注册及商业化里程碑款项有望高达 50 亿美元，并在该药上市后获得销售净额的低双位数比例的提成作为依沃西的特许权使用费。同时，康方生物董事长夏瑜博士将被委任为 Summit Therapeutics 董事会成员。国内药企 Licence out 总额超过 20 亿美元的重磅交易截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）依沃西单抗为何能够拥有如此魅力，直接将既往国内药企 License out 交易额最高纪录几近翻倍？引进方 Summit Therapeutics 又是何方神圣，能否为依沃西单抗的后续全球商业化提供强力保证？康方生物的研发管线内，还有哪些潜力产品？Insight 将在本文中小做梳理。AK112：霸气头对头 K 药，多项突破性疗法认定加身AK112 是康方生物独立开发的一种潜在的全球首创双特异性抗体，可同时阻断 PD-1 和 VEGF 通路，「一药双靶」同时发挥免疫效应和抗血管生成效应。具体而言，AK112 通过抗 PD-1 恢复免疫系统的抗肿瘤作用，同时抗 VEGF 阻断 VEGF 的免疫抑制和刺激肿瘤血管生成作用并促进 T 细胞在肿瘤组织中的浸润，从而提高疗效。这种创新性的抗体结构设计有效减少药物治疗相关副作用和安全性问题。免疫联合抗血管药物是业内达成共识的免疫联用策略中最成熟的联合组合之一。这一领域布局的典型代表包括默沙东的 K 药联用仑伐替尼、恒瑞的卡瑞利珠单抗联用阿帕替尼、正大天晴的 TQB2450 联用安罗替尼等等。前期临床数据已显示，AK112 具有优异的抗肿瘤疗效，比 PD-1 单抗整体疗效更高，且消除了抗血管相关常见严重出血风险等严重不良反应。其优异安全性或许能追溯至肿瘤微环境的特征——基础研究显示，VEGF 和 PD-1 通常在肿瘤微环境中共表达，这使得 AK112 更容易在肿瘤组织中富集，而避免杀伤正常组织细胞。尤其是无抗血管相关出血这一安全性优势，可能也解释了康方 AK112 为何有底气在一线 PD-L1 阳性鳞状 NSCLC 适应症上头对头挑战 K 药。在 2022 年 8 月 11 日，康方生物登记了 AK112 直接头对头 K 药的随机对照多中心 III 期临床试验（ClinicalTrials.gov 登记号：NCT05499390），以评估 AK112 在一线 PD-L1 阳性局部晚期或转移性 NSCLC 患者中的疗效和安全性。据 Insight 数据库显示，这项研究在 11 月 9 日已经完成了首例入组。NCT05499390 试验时光轴 / Insight 数据库这项 III 期临床试验一经登记公示，就成为业内热点新闻。一方面，K 药是 NCCN 推荐的 PD-L1 阳性 NSCLC 首选治疗方案；另一方面，在 NSCLC 的病理类型中，鳞癌易出血，越靠近肺门，血流越丰富，出血风险越大，抗血管生成治疗基本是禁忌，而 AK112 有望破局。结构上，AK112 具有贝伐珠单抗的抗 VEGF 的有效成分，AK112 与 K 药在 NSCLC 中的头对头研究要想成功，疗效上要超过 K 药，安全性上也要消除抗血管的风险。发布于 ASCO 2022 的 AK112-201 的初步数据或许是康方的信心来源。研究显示，AK112-201 研究的 3 个队列的 96 例患者均未发生抗血管相关严重出血反应，队列一的 50 例（AK112 剂量＞10 mg/kg Q3W）PD-L1 阳性 NSCLC 的一线治疗初步数据中，ORR 达到 60.0%。在同样适应症的 K 药上，KEYNOTE-042 显示 ORR 为 27%（PD-L1 TPS≥1%，N=413）。初步数据来看 AK112 潜力可期。此外，AK112 联合化疗治疗 EGFR-TKI 耐药的 EGFR 突变的晚期非鳞 NSCLC 的 III 期临床研究也在推进中，结合 AK112-201 的在 ASCO 2022 披露的数据，AK112 联合化疗的初步疗效优于现有免疫联合的探索。针对 AK112 在 NSCLC 的两项适应症，康方预计在未来 2-3 年内迎来 AK112 的获批上市。在策略上，AK112 目前核心主打肺癌，基于对药物的信心，一方面去创造市场：瞄准现有用药解决不了或者解决不好的病种，比如鳞癌等抗血管生成不能碰的领域等，建立护城河；另一方面是抢占大适应症市场：头对头 K 药治疗 PD-L1+ NSCLC 等。值得一提的是，据 Insight 数据库显示，AK112 的首项临床试验起始于 2019 年。短短 3 年内、在全球疫情的大环境下，已有 2 项适应症在 III 期临床试验中推进，也体现了其执行力；敢于头对头 K 药，直接用大 III 期数据说话来证实临床获益，魄力和信心也值得称道。AK112 项目关键节点 / Insight 数据库而在肺癌之外，AK112 还在宫颈癌、卵巢癌等妇科肿瘤，三阴乳腺癌、小细胞肺癌、肝细胞癌等其他实体瘤上都有广泛的 II 期临床布局，后发力也不容小觑。AK112 处于 II 期或 III 期阶段的适应症来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）再重归到这项交易本身，首先从公司股价来看，两家公司可谓取得双赢。康方今日股价高开 37.72%，截至收盘仍有 18.78% 涨幅，港股市值来到 311.19 亿，周一还发布公告拟科创板上市，后续实现 A+H 双重登陆；而合作方 Summit Therapeutics（SMMT）今日涨幅更为夸张，大涨 159.55%。Summit Therapeutics 股价变化截图来自：Google Financial不过在高额交易的狂轰滥炸之下，业内则对也还存在着质疑和疑问的声音：Summit Therapeutics（SMMT）当前市值仅 4.62 亿美元，如何支撑 5 亿美元的首付款和后续最高 50 亿美元的合计里程碑？Summit 并非 MNC，能否做好 AK112 后续临床开发乃至商业化？对于前者，在发布交易公告的同时，Summit Therapeutics 也表示将向两位 co-CEO 借款 5.2 亿美元，加之公司增发 5 亿美元。而对于后者，还待时间来证明。Summit Therapeutics 曾经因为抗菌药研发不顺，上市以来市值曾下跌 98%，直接跌进 2 亿美元以内；不过，两位 co-CEO Robert Duggan 和 Maky Zanganeh 也是传奇人物，他们曾是 Pharmacyclics 的 CEO 和 COO。Duggan 曾经主导了 BTK 领域 First-in-Class 药物、重磅炸弹伊布替尼的临床开发和上市，并成功与艾伯维和强生达成交易，卖给了 MNC。当前，伊布替尼的年度销售额已经超过 97 亿美元，离百亿美元俱乐部只差临门一脚。而 AK112 作为他们看上的又一个抗癌药，能有多少想象空间？值得持续关注。康方生物，未来可期2022 年可以看成是康方生物的商业化元年，也是由 Biotech 转向 BioPharma 的关键阶段。康方当前拥有 2 款商业化产品。首款 PD-1 单抗派安普利单抗合作正大天晴，商业化推进上获得了合作伙伴的强大助力，当前销售成绩不俗，上半年的销售额近 3 亿元。今年基于仅小适应症获批的现状，派安普利单抗战略性不参与医保谈判，但一线鳞状 NSCLC 和鼻咽癌两项适应症正蓄势待发，有望在明年带来更大增量。而第 2 款商业化产品、PD-1/CTLA4 双抗卡度尼利 PD-1/CTLA4 双抗卡度尼利则由康方生物自主推广，也是窥见康方商业化能力的重要窗口。卡度尼利单抗顶着「中国首款自研双抗」和「全球首款基于 PD-1 的双抗」双重光环，自获批以来也持续受到关注。卡度尼利单抗药物设计来自：康方生物官方资料康方曾在 2022 半年业绩披露中，自信喊出完整 1 年销售目标 10 亿的业务指引，并表示这是相对轻松能完成的目标，其商业化现状也可由此窥见一角。康方生物新药进度分布 / Insight 数据库*注：获批上市产品（3）包含普特利单抗而从研发层面来看，康方生物也可谓是 PD-(L)1 领域的重度参与者。康方生物布局新药靶点热力图 / Insight 数据库康方曾参与过 3 个 PD-(L)1 单抗的开发，除了派安普利之外，还包括当前属于乐普生物的普特利单抗和科伦药业的泰特利单抗，如今前者已上市商业化，后者也提交了上市申请。也并曾在 2015 年度与默沙东达成合作，将 CTLA4 单抗齐沃利单抗（康方研发代号：AK107）授权给这家 MNC，齐沃利单抗与 K 药形成联合疗法，当前处于临床 III 期。而康方本身作为国内双抗龙头，其双抗药物也多围绕着 PD-(L)1 这样的免疫检查点做开发。在 AK112 之后，康方自主研发的第 3 个双抗 PD-1/LAG-3 双抗 AK129 也已经获批临床，研发推进箭在弦上。作为继 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 后最具临床潜力的靶点之一，同时是继 PD-1/PD-L1、CTLA-4 之后实现商业化的又一个免疫检查点，PD-1+LAG-3 已被证明具有良好的协同抗肿瘤效应。康方生物双抗管线 / Insight 数据库此外，康方生物的 TIGIT/TGFβ 双抗 AK130、血液瘤和实体瘤并重的 CD47 单抗 AK117 等均在有序推进中。康方的肿瘤免疫双抗能否引领免疫 2.0 时代？还待后续更多的临床结果释放，以及现有产品的商业化成果来持续证明。而在肿瘤以外，康方则希望自免及心血管的慢病领域布局为其 Biopharma 之旅持续加血。未来 2 年，康方生物在慢性病领域的布局也将进入商业化阶段。与肿瘤药物的生命周期不同，自免及心血管等慢性疾病用药周期极长，基本为终身用药，这类药物迭代周期长，生命周期更长，销售峰值坡度较缓，患者结构和人群更稳定。这些特点决定了非常适合做 Fast follow 的创新。在这一领域，康方生物布局了 AK101（IL-12/IL-23）、AK102（PCSK9）、AK111（IL-17A）、AK114（IL-1β）、AK120（IL-4R）IL-4R）等系列产品。康方生物非肿瘤管线 / Insight 数据库其中，AK102（PCSK9 单抗）治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症大规模关键注册性 III 期临床试验，以及 AK102 治疗杂合子家族性高胆固醇血症的注册性 III 期临床试验均已经完成患者入组。相关机构预测，预计从 2023 年到 2030 年中国 PCSK9 市场复合年均增长率将达到 36.9%。AK101（IL-12/IL-23 单抗）用于治疗中重度银屑病的一项 III 期临床研究也已经完成患者入组；另外，AK111（IL-17A）针对中重度银屑病的适应症的 III 期临床正积极筹备中。免责声明：本文仅作消息分享，并不构成投资建议，也不代表 Insight 数据库的立场，文章观点仅供分享行业见解，请广大投资者谨慎。编辑：加一PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！