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Trop-2
ADC靠联用续命?| 2024 ASCO
2024-06-08
·
研发客
//
Trop-2
ADC与IO或
EGFR
联合追逐
NSCLC
的一线用药,正成为热门方向,且在无驱动基因突变和基因突变人群中都有涉足。 回顾2024 ASCO其他文章,请点击 赢了疗效 输了股票 PFS超5年,
肺癌
竞争白热化 2024年ASCO上最引人瞩目的中国ADC无疑是
科伦博泰
的
SKB264
,联合
PD-L1
治疗
晚期NSCLC
的2期临床数据优异,1B队列的ORR达77.6%,DCR为100%。 而同属
Trop-2
ADC赛道的
Dato-DXd
和
Trodelvy
却折戟于单药二线
NSCLC
治疗,但
Dato-DXd
在非鳞亚组和可驱动基因阳性(AGA)都看到了生机。此前
SKB264
已启动了后线治疗
EGFR
突变NSCLC的3期研究。 不论是在一线联合,还是后线基因突变的细分领域,
科伦博泰
的
Trop-2 ADC
Trop-2
ADC研发进度基本与
阿斯利康
/
第一三共
、
吉利德
并驾齐驱。 此外,还有一批国产
Trop-2 ADC
Trop-2
ADC正在打怪升级,如成功出海的
映恩生物
DB1305
,已启动3期临床的
恒瑞医药
SHR-A1921
、
诗健生物
ESG401
。整体来看,国产
Trop-2 ADC
Trop-2
ADC在结构设计上更关注安全性,适应症开发也呈现差异化。 谁将首先撞线?值得拭目以待。 单药失利,但非鳞亚组获益 针对
Dato-DXd
和
Trodelvy
在单药
NSCLC
后线治疗的失败,2024 ASCO给出的讨论结果是,在非致癌驱动基因的
NSCLC
中,二线
Trop-2 ADC
Trop-2
ADC并不优于标准治疗方案(SoC)化疗。 不过
Dato-DXd
在TROPION-Lung01结果的失利,似乎并未影响其上市进程。2024年2月,
FDA
受理了
Dato-Dxd
的BLA申请,用于既往接受过全身治疗的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC。TROPION-Lung01的亚组分析和另一项2期研究ICARUS-Lung01或能给出解答。 在TROPION-Lung01的非鳞状亚组,相比
多西他赛
,
Dato-DXd
的mPFS临床获益更佳,分别为5.5个月和3.6个月;OS终点尚未成熟,但
Dato-DXd
有更好的获益趋势(13.4个月 vs 11.4个月,HR=0.79)。
Dato-DXd
非鳞状NSCLC亚组的表现,在ICARUS-LUNG01研究得到进一步验证。这项研究的患者人群是至少接受过一次治疗、有或无
AGA
的
局部晚期或转移性NSCLC
患者,结果显示非鳞癌患者具有更大获益,ORR为30.5%,mPFS为4.8个月。 来源 | ASCO摘要 另一项TROPION-Lung05的2期研究,则纳入伴有
AGA
的
NSCLC
后线治疗患者。结果显示,
EGFR
突变患者ORR达43.6%,在接受过
奥希替尼
治疗的
EGFR
敏感突变或T790M阳性患者的ORR达到49.1%。 虽然在总人群中失利,但Dato-DXd在非鳞癌和
AGA
患者中都获得初步积极的数据。可见对于
Trop-2 ADC
Trop-2
ADC单药在
NSCLC
后线治疗中的探索,还需聚焦在细分人群中。 相比下,国内Biotech更早看好
Trop-2 ADC
Trop-2
ADC在基因突变患者中的疗效,并早有布局。
科伦博泰
在2023年6月就率先启动了
SKB264
的首个3期临床研究,是在既往经治的携带
EGFR
突变或其他基因变异的晚期或转移性非鳞状NSCLC中,比较
SKB264
与化疗的疗效和安全性。该适应症在2023年1月就被
CDE
纳入突破性治疗品种。在2024 AACR中,
科伦博泰
已公布了
SKB264
后线治疗
NSCLC
的2期数据,
EGFR
突变亚组的ORR为60%,mPFS为11.5个月,OS达到22.7个月。 不过,现有2期数据尚不能支撑
SKB264
单药在
EGFR
突变NSCLC中的疗效,还需更多3期数据佐证。在
Dato-DXd
和
Trodelvy
单药治疗
NSCLC
失利背景下,联合疗法或许是
Trop-2 ADC
Trop-2
ADC的出路之一。 联合治疗围攻
肺癌
一线 在
Trop-2
ADC管线布局中,与IO或
EGFR
联合追逐
NSCLC
的一线用药,正成为热门方向,且在无驱动基因突变和基因突变人群中都有涉足。 2024 ASCO上公布了
SKB264
联合
PD-L1
一线治疗
晚期NSCLC
的2期研究(OptiTROP-Lung01)结果。在未接受治疗的晚期无驱动基因突变NSCLC患者中,每两周一次(Q2W)给药方案组的ORR达77.6%,DCR为100%,6个月中位PFS率为84.6%。
SKB264
其他的联合一线
NSCLC
布局,目标人群开始锚向无基因突变的患者。2023年底至今,
科伦博泰
联合
默沙东
启动两项
SKB264
联合K药一线治疗
NSCLC
的3期临床研究,细分人群分别为
PD-L1
T
PS
≥50%、以及
PD-L1
阳性患者。
阿斯利康
/
第一三共
启动的
Dato-DXd
联用策略可谓豪赌。共计有五项3期临床研究,联用药物分别有
PD-1单抗帕博利珠单抗
PD-1
单抗帕博利珠单抗、
PD-1
/
TIGIT
双抗rilvegostomig、以及
EGFR抑制剂奥希替尼
EGFR
抑制剂奥希替尼,细分人群则覆盖到
PD-L1
<50%、
PD-L1
≥50%、无驱动基因突变、
EGFR
突变阳性以及晚期非鳞状NSCLC等各类患者。
奥希替尼
在
EGFR突变肺癌
EGFR
突变肺癌一线治疗的地位已开始受到威胁,如
强生
的
EGFR/c-MET双抗埃万妥单抗
EGFR
/
c-MET
双抗埃万妥单抗。对此,
阿斯利康
开启多种联合治疗维护其一线地位,与
Trop-2
ADC联合是探索策略之一。 今年ASCO会议中,除
SKB264
公布了2期结果,
Dato-DXd
也更新了联合
PD-1
±铂类化疗一线治疗
NSCLC
研究(TROPION-Lung02)亚组结果,其中
Dato-DXd
+
PD-1
组的ORR为52%,mPFS为11.1个月。该领域目前尚无3期结果公布。 作为创新药兵家必争之地的一线治疗,若能与
PD-1
等药物联用成功在
NSCLC
一线疗法中闯下一片天地,
Trop2
ADC的市场前景将不言而喻。 国产
Trop-2 ADC
Trop-2
ADC如何打怪升级 有观点认为,
Trop-2
虽然在多种
实体瘤
中高表达,是
肿瘤
治疗的理想靶标,但因脱靶毒性一定程度上限制了治疗窗口。 可以观察到,全球进入上市或后期阶段的
Trop-2 ADC
Trop-2
ADC,均选择低毒高效的拓扑异构酶1抑制剂(喜树碱衍生物)作为有效载荷。例如,
Trodelvy
是SN-38,
Dato-DXd
毒素是
依喜替康(exatacan)
衍生物。 国产ADC在对连接子和毒素中进行改进时,也大多围绕安全性展开。例如3个进入后期临床阶段的
Trop-2
ADC——
科伦博泰
的
SKB264
、
恒瑞医药
SHR-A1921
和
诗健生物
ESG401
,选择的有效载荷均在拓扑异构酶1抑制剂基础上进行改进。 根据文献,
SKB264
的有效载荷
KL610023
,毒性与SN-38差异不大,且采用改良的2-甲基磺酰基嘧啶连接子,不易产生linker-payload脱落,因而更加稳定,减少了毒副作用;
诗健生物
的
ESG401
直接选用与
Trodelvy
相同的毒素
SN-38
,但采用稳定可降解连接子偶联,可降低
Trodelvy
易引发的脱靶毒性;
恒瑞医药
采用的毒素是SHR9265,其毒性与Dxd相当或稍弱。 初步的临床结果也显示出国产
Trop-2 ADC
Trop-2
ADC在安全性上有所提升。 据2024 ASCO披露数据,
ESG401
的1b期结果显示,其耐受剂量远高于同靶点其他ADC,脱靶毒性和在靶毒性发生率低。
SKB264
从目前临床结果看,暂未发现
Dato-DXd
易引发的
间质性肺炎
相关副作用。
恒瑞医药
的
SHR-A1921
虽没有直接数据对比,但采用同样有效载荷的
HER2
ADC药物SHR-A1811,相比同靶点的
DS-8201a
DS
-8201a,安全性有一定程度提升。 适应症上,国产
Trop-2 ADC
Trop-2
ADC如何差异化突围?
恒瑞医药
的
SHR-A1921
、
映恩生物
的
DB1305
均避开了
NSCLC
、
乳腺癌
的内卷,首先选择攻克
Dato-DXd
并未布局的
卵巢癌
。
恒瑞
近期启动
SHR-A1921
治疗铂耐药
卵巢癌
的3期临床。
映恩生物
的
DB1305
于今年2月获得
FDA
快速通道认定,适应症是铂耐药
上皮性卵巢癌
、
输卵管癌
或
原发性腹膜癌
。 ADC是一个复杂体,本身仍有许多值得探究的空间。就
Trop-2 ADC
Trop-2
ADC而言,MNC如何在单药失利后自证实力、国产ADC能否突围或跟上脚步?或许只有深入临床开发,从最终的疗效和安全性中才能获得答案。 2024 ASCO专题结束,明年ASCO再会! 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com 总第2131期 访问研发客网站可浏览更多文章 www.PharmaDJ.com
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