全球新药进展早知道 07-18

2023-07-18

抗体药物偶联物融资突破性疗法免疫疗法临床结果

药物研发进展

1.德琪医药希维奥®（塞利尼索）在中国香港正式获批上市

7月17日，德琪医药有限公司（简称“德琪医药”，香港交易所股票代码：6996.HK）宣布，香港特别行政区政府卫生署已批准希维奥®（中文通用名：塞利尼索，英文商品名：XPOVIO®）的新药上市申请（NDA）。通过与地塞米松联用（Xd方案），治疗接受过至少四种既往治疗且对至少两种蛋白酶体抑制剂（PI）、两种免疫调节剂（IMiD）和一种抗CD38单克隆抗体药物难治，并在接受最后一种治疗时出现疾病进展的复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。希维奥®是全球首个全新机制的口服选择性核输出蛋白（XPO1）抑制剂，具有“全新机制、协同增效、快速起效、深度缓解”四大特点。通过抑制核输出蛋白XPO1，希维奥®可促使肿瘤抑制蛋白和其他生长调节蛋白的核内储留和活化，并下调细胞浆内多种致癌蛋白水平。希维奥®发挥抗肿瘤作用机制的三条通路为：1）使抑癌蛋白在细胞核中明显聚集，再激活发挥抗肿瘤作用；2）使致癌基因mRNA滞留在细胞核，降低胞浆内致癌蛋白水平；3）激活糖皮质激素受体（GR）通路，恢复激素敏感性。基于其独特的作用机制，希维奥®在不同疾病领域的多种联合疗法正在进行开发。多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖导致的恶性疾病，在很多国家是血液系统第二常见的恶性肿瘤。尽管已有多款药物获批用于治疗出现复发的患者，MM仍难以治愈且易复发。在中国，MM是血液系统第二大常见的恶性肿瘤，每年新增约15,000至20,000例MM患者及10,300例相关死亡。

2.复星医药MEK1/2抑制剂FCN-159片拟纳入突破性疗法，治疗神经纤维瘤

7月17日，CDE官网显示，复星医药 FCN-159片拟纳入突破性疗法，适应症为治疗无法手术或术后残留/复发的NF1相关的丛状神经纤维瘤成人患者。这也是该产品第2次纳入突破性疗法，此前纳入的适应症为组织细胞肿瘤。FCN-159是复星医药自主研发的一款口服小分子MEK1/2选择性抑制剂，拟开发的适应症包括晚期实体瘤、神经纤维瘤、组织细胞肿瘤、动静脉畸形等。在此之中，FCN-159治疗神经纤维瘤的临床开发进度最快，目前已进入III期研究。FCN-159能显著抑制RAS/RAF突变的肿瘤细胞增殖，通过抑制MEK激酶的磷酸化达到抑制或阻断下游通路的作用，阻断细胞内ERK蛋白的磷酸化，阻滞细胞周期于G0/G1期和诱导细胞凋亡，从而实现抗肿瘤作用。临床前研究表明，与诺华的MEK1/2抑制剂曲美替尼相比，FCN-159对活化的MEK1和MEK2的选择性高出10倍以上，并且在两种具有NRAS突变的患者来源的异种移植（PDX）模型中显示出显著的抗肿瘤生长抑制作用。目前国内只有2款进口的MEK1/2抑制剂获批上市，分别是诺华的曲美替尼与阿斯利康/默沙东联合开发的司美替尼。国产MEK1/2抑制剂研发进展最快的为科洲制药的妥拉美替尼，该药物治疗黑色素瘤的上市申请已于2023年2月获CDE受理；此外，恒瑞医药的SHR7390也已进入II期研究阶段。

3.降脂近70%！信达生物抗PCSK9单抗托莱西单抗3期结果在国际期刊发表

7月17日，信达生物宣布，其研发的抗前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）单克隆抗体托莱西单抗（IBI306）在中国高胆固醇血症受试者中的3期CREDIT-4研究结果已在医学期刊JACC：Asia在线发表。托莱西单抗是信达生物开发的创新型生物药，已在中国开展长期、大规模、随机双盲3期临床研究（CREDIT-1，CREDIT-2和CREDIT-4），并探索和优化了长间隔给药的治疗方案。目前，托莱西单抗的新药上市申请（NDA）正在中国国家药品监督管理局（NMPA）审评中，拟用于治疗原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常。此次发表研究结果是基于CREDIT-4研究，一项在中国杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）受试者和处于高危/极高危心血管疾病风险的非家族性高胆固醇血症（non-FH）受试者中评估托莱西单抗的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究。接受稳定降脂治疗至少4周的HeFH和non-FH受试者按2：1随机分组，在12周的双盲治疗期分别接受托莱西单抗450mg每四周一次（Q4W）或安慰剂的治疗。双盲期结束后，试验组受试者和安慰剂组受试者均接受为期12周的托莱西单抗治疗。研究的主要终点为第12周时低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平相对于基线的百分比变化。研究结果显示，托莱西单抗450mg Q4W可显著降低LDL-C水平。第12周时，试验组和安慰剂组LDL-C水平较基线的百分比变化分别为–68.9%和–5.8%，组间差异为–63.0%。第12周时，试验组90.5%受试者的LDL-C水平降低50%及以上；96.0%受试者的LDL-C<1.8mmol/L；86.6%受试者的LDL-C <1.4mmol/L。

4.再鼎医药引进的艾加莫德皮下注射液一项研究达主要终点，治疗CIPD

7月17日，再鼎医药宣布，艾加莫德皮下注射液（VYVGART Hytrulo）用于治疗慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）成人患者的ADHERE研究达到主要终点。CIDP是一种罕见且严重的自身免疫性周围神经系统疾病，越来越多的证据表明IgG抗体在周围神经损伤中发挥着关键作用。据估计，中国约有5万名CIDP患者。目前的治疗方案主要是糖皮质激素和静脉注射免疫球蛋白（IVIg）。但是有效、耐受性好且便捷的替代治疗方案仍存在巨大的未满足需求。艾加莫德皮下注射由人IgG1抗体的Fc片段艾加莫德α静脉输注与重组人透明质酸酶PH20（rHuPH20）共同配制，使用Halozyme的ENHANZE药物递送技术将生物制剂通过皮下注射给药。该药物可与新生儿Fc受体（FcRn）结合，减少IgG循环。ADHERE研究是迄今为止规模最大的CIDP患者临床研究，该研究招募了未经治疗（≥6个月未接受活性治疗）或目前正在接受免疫球蛋白或糖皮质激素治疗的成年人。研究主要终点是相对复发风险（基于INCAT残疾评分的复发时间）。结果显示，与安慰剂相比，艾加莫德皮下注射液显著降低了CIDP的复发风险，达到主要终点 (p=0.000039)。根据至首次发生调整后INCAT恶化≥1分的时间，与安慰剂相比，艾加莫德皮下注射液降低复发风险61%（HR：0.39，95%CI：0.25-0.61）。与安慰剂相比，艾加莫德皮下注射液组患者在第24周（26% vs. 54%）和第48周（34% vs. 60%）的复发率低。

5.葆正医药GnRH受体拮抗剂启动中国关键3期临床，治疗子宫内膜异位症

7月14日，上海葆正医药科技有限公司宣布其申办的BG2109（linzagolix）治疗绝经前女性子宫内膜异位症（以下简称“内异症”）相关疼痛的中国3期临床试验迎来首例受试者入组。Linzagolix是一种新型口服非肽类促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂，葆正医药拥有该药在大中华区的独家开发权益。子宫内膜异位症是生育年龄女性的多发病、常见病，具有性激素依赖的特点。内异症的临床表现多样，其中最为重要和影响巨大的是疼痛（常与经期相关）和不孕。现有的内异症的治疗手段主要包括手术和药物，均不能从根本上为患者提供有效安全且可长期使用的治疗手段。公开资料显示，针对GnRH靶点开发的治疗内异症药物有注射用GnRH激动剂及口服GnRH拮抗剂。GnRH激动剂为注射剂，可显著降低血雌激素水平，强效减轻内异症相关疼痛症状，一定程度缩小内异症病灶，被认为是当前内异症药物治疗的“金标准”，至今仍被认为是内异症药物治疗最有效的方法。但GnRH激动剂由于其药理特性，存在“点火效应”、给药不方便等问题，限制了其长期应用。Linzagolix是一种新型的非肽类GnRH受体拮抗剂，可直接与垂体GnRH受体竞争性结合，呈剂量依赖性地迅速诱导黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、及其下游雌激素（E2）水平下降，发挥药效。其低剂量（100mg 每日一次）可维持E2水平在“治疗窗”，既可以有效控制症状，又不会导致严重的骨密度下降，因而可单独长期使用；高剂量（200mg）联合反向添加雌孕激素，发挥该药的最佳疗效及安全性，可以用于内异症的长期使用；高剂量（200mg）完全抑制E2，不联合反向添加情况下可以单药短期使用，发挥其快速起效、减轻症状的作用。

6.百奥泰CTLA4单抗+PD1单抗联合疗法获批临床

7月17日，百奥泰发布公告，称其在研药品BAT4706注射液联合BAT1308注射液治疗晚期实体瘤的临床试验申请获得批准。BAT4706是百奥泰自主研发的经无岩藻糖基化优化的全人源抗CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞抗原4）单克隆抗体，属于IgG1亚型。BAT4706能够以高亲和力与T细胞上的CTLA-4结合，阻断CTLA-4与其配体CD80或CD86的相互作用，恢复CD80或CD86与CD28的结合，解除CTLA-4通路对T细胞的抑制作用，从而恢复T细胞的免疫杀伤功能。同时，BAT4706的无岩藻糖基化优化，使得抗体具有增强的抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC），能导致肿瘤微环境的Tregs凋亡，从而进一步提高机体对癌症的免疫反应，抑制肿瘤生长。BAT4706单药在I期剂量爬坡研究中显示出良好的安全性及约70%的疾病控制率。研究已证实CTLA-4单抗单药或联合用药对多种实体瘤治疗均有良好的抗肿瘤作用。BAT1308注射液是百奥泰自主研发的人源化抗PD-1单克隆抗体，其活性成分是一种由中国仓鼠卵巢细胞表达的靶向人程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的抗体，属于免疫球蛋白IgG4κ亚型，能够以高亲和力特异性地结合人PD-1，从而阻断PD-1与其配体PD-L1、PD-L2的相互作用。BAT1308能够与T细胞表面的PD-1结合，解除PD-1通路对T细胞的抑制作用，从而恢复和提高T细胞的免疫杀伤功能，抑制肿瘤生长。

7.穿透血脑屏障的EGFR-TKI，晨泰医药佐利替尼临床申请获受理

7月17日，CDE官网显示，江苏晨泰医药1类新药盐酸佐利替尼片（zorifertinib）临床申请获受理。佐利替尼是一种口服、可逆的表皮生长因子受体激活突变（L858R和Exon 19Del）酪氨酸激酶活性抑制剂（EGFR-TKI），专为治疗晚期非小细胞肺癌伴中枢神经系统转移患者设计。不同于其它TKI类药物，佐利替尼不是血脑屏障内皮细胞转运蛋白P-gp和BCRP底物，具有完全透过血脑屏障的能力，可以维持在脑组织和脑脊液中高度的药物暴露。中枢神经系统转移是EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者的常见转移部位，肿瘤在中枢神经系统的扩散主要包括脑膜扩散（leptomeningeal metastasis， LM）和脑扩散（brain metastasis， BM）等情形，疾病进展早且预后差，患者生存期短，生活质量较低。尽管目前已有全脑放疗（WBRT）作为标准疗法，但其疗效有限，且毒性副作用大。同时由于血脑屏障增加了药物渗透入脑的难度，使得颅脑成为肺癌细胞的避难所。佐利替尼最初由阿斯利康研发。江苏晨泰医药成立于2017年，成立当年，便与阿斯利康签订了合作协议，通过引进先导候选药物佐利替尼精准切入肺癌脑转移领域，负责推进该产品的II、III期临床开发。2022年8月，晨泰医药宣布佐利替尼的II/III期EVEREST研究完成最后一例受试者的末次访视，并表示将基于该研究的结果提交佐利替尼的上市申请。EVEREST是迄今为止全球唯一一项针对EGFR基因突变阳性非小细胞肺癌伴中枢神经系统转移患者群的大规模前瞻性国际多中心临床研究。

8.恒瑞医药PD-L1单抗+HER3 ADC联合疗法获批临床

7月14日，CDE官网显示，恒瑞医药旗下阿得贝利单抗注射液联合SHR-A2009加或不加化疗治疗晚期实体瘤患者的临床申请获得默示许可。SHR-A2009是恒瑞自主研发的以HER3为靶点的抗体药物偶联物（ADC）。HER3-DXd是全球首款靶向HER3的新一代ADC药物，其抗体部分为针对HER3胞外结构域的单克隆抗体patritumab（U3-1287），载荷是一种拓扑异构酶I抑制剂deruxtecan，通过马来酰亚胺-GGFG接头连接到抗体上，连接方式为半胱氨酸定点偶联，DAR值为8。此前，恒瑞已开展SHR-A2009单药治疗晚期实体瘤的I期临床试验。目前，全球范围内尚无HER3靶向ADC获批上市，进度领先的为第一三共开发的patritumab deruxtecan，处于III期临床阶段。阿得贝利单抗是恒瑞自主研发的人源化抗PD-L1单克隆抗体，能通过特异性结合PD-L1分子从而阻断导致肿瘤免疫耐受的PD-1/PD-L1通路，重新激活免疫系统的抗肿瘤活性，从而达到治疗肿瘤的目的。阿得贝利单抗为IgG4抗体，经过Fc段AA突变改造，去除ADCC、CDC、ADCP效应，降低ADCR效应，疗效更强安全性更优；独特的Fab段结合表位，结合区域及结合面积更接近其天然受体PD-1，因此阻断效果更明确；药代动力学显示与进口PDL1抗体比较，阿得贝利解离常数Kd值更低，使得其亲和力更强。临床前研究提示：阿得贝利单抗刺激T细胞释放IFN-γ的EC50值更低，激活T细胞能力更强。该药物已于今年2月获NMPA批准上市，用于联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌。

行业资讯

礼来以19.25亿美元收购Versanis Bio

7月14日，礼来宣布，以19.25亿美元收购Versanis Bio，根据协议条款，Versanis股东可以获得高达19.25亿美元的现金，包括预付款和在实现某些开发和销售里程碑后的后续付款。Versanis Bio是一家专注于开发心脏及代谢领域新药的非上市生物医药公司，总部位于美国加利福尼亚州，旨在开发一种治疗代谢性疾病和肥胖症的first-in-class疗法。Versanis的主要资产是Bimagrumab，是一种针对激活素 II 型受体（ActRII）的首创全人源 IgG1/λ 单克隆抗体，可阻断脂肪细胞中的ActRII信号传导，动员和代谢脂肪。ActRII是在脂肪和肌肉细胞中发现的激活素受体，通过ActRII受体发出信号会导致肌肉消瘦和脂肪组织中的脂肪储存。考虑到糖尿病和肥胖产品的大量需求，礼来最近一直在积极扩大其生产能力。其中包括计划在印第安纳州投资37亿美元建设原料药基地以及投资17亿美元将用于北卡罗莱纳州的一家专门生产糖尿病和肥胖药物的工厂。分析师预计，到 2030 年左右，全球减肥药市场价值可能达到1000亿美元，市场巨大。目前诺和诺德和礼来占主导地位，礼来与诺和诺德争夺百亿美元的减肥药市场霸主地位的赌注越来越高。此番通过收购Versanis，把又一款肥胖症治疗领域的“潜力股”纳入麾下。也是礼来公司在该领域布局的重要一步。据BMO资本市场分析师Evan Seigerman解读称，现在对于减肥药的主要担忧是会导致肌肉一同减少。虽然任何减肥的目标都是减掉更多的肥肉，但制造热量缺口本身也会影响肌肉。现在通过将肠促胰素与促进肌肉保留或增加的药物结合起来，礼来公司也许有机会扭转这个局面，从而占据更多的市场份额。

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