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研发 |
艾贝司他
多项临床取得关键进展,
HDAC
抑制剂国内研发进展几何?
2023-06-12
·
CPHI制药在线
临床3期
上市批准
临床2期
关注并星标CPHI制药在线 近日,
徐诺药业
宣布其具有"Best-in-class"潜力的
HDAC抑制剂艾贝司他
HDAC
抑制剂艾贝司他针对3种不同适应症的临床试验均取得关键进展,其中两项为全球最佳数据。 1.
艾贝司他
与
杨森
的
BTK抑制剂伊布替尼
BTK
抑制剂伊布替尼联用治疗
套细胞淋巴瘤
的美国1期临床顺利完成,取得的完全缓解率(
肿瘤
完全消失的比例)高达71%,展示了全球最 佳的完全缓解率。 2. 美国FDA批准
艾贝司他
做为1线或2线用药治疗
肾癌
的全球注册3期方案的修订方案。此前,
艾贝司他
与
培唑帕尼
联用治疗
肾癌
的1期临床研究数据显示,
肾癌
患者获得了长达27.65个月的中位总生存时间(mOS),是治疗
肾癌
的全球最 佳数据。 3.
艾贝司他
与
替莫唑胺
联用治疗
复发性胶质瘤(GBM)
的美国1期临床试验已启动,临床前研究表明,
艾贝司他
可高效地穿过血脑屏障,并与
替莫唑胺
产生明显的协同效应,增强
替莫唑胺
疗效并改善
胶质瘤
患者存活率。
艾贝司他
是一种新型GBM特征特异性HDAC抑制剂,正在申报国家1类新药,主要治疗
淋巴瘤
和
肾癌
。
徐诺药业
拥有
艾贝司他
的全球独家开发、生产和商业化权益。
HDAC
抑制剂抗
肿瘤
机制 组蛋白
去乙酰化酶(HDAC)
抑制剂是基于表观遗传学理论发现的一类新型药物,核小体作为真核生物染色质的基本单位,通过对组蛋白核心的N端的乙酰化、甲基化、磷酸化、遍在蛋白化的修饰作用而影响细胞的功能。组蛋白乙酰化酶(Histone acetylase,HAT)及组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylases,HDAC)之间的动态平衡控制着染色质的结构和基因表达。当组蛋白去乙酰化水平增加,乙酰化水平相对降低,即会导致正常的细胞周期与代谢行为的改变而诱发
肿瘤
及神经退行性变。
HDAC
抑制剂以
HDAC
为靶标,通过抑制HDAC活性,调节组蛋白的乙酰化状态,促进抗
肿瘤
转录因子的转录和表达,调控相关信号通路,发挥抗
肿瘤
的生物效应。研究显示,
HDAC
抑制剂能通过促进细胞分化,阻滞细胞周期,诱导细胞凋亡,上调
肿瘤
抑制基因如p21cip/WAF的表达等作用,发挥抗
肿瘤
效应。
HDAC
抑制剂研究进展 作为一个成熟的抗癌靶点,
HDAC
抑制剂目前的适应症主要集中在
血液疾病
,且大部分产品都在进行新的适应症的临床试验,如
乳腺癌
,
非小细胞肺癌
,
胰腺癌
等。随着研究深入,其适应症范围可能增加。 目前,全球已经批准上市的
HDAC
抑制剂共有5款。
伏立诺他
、
罗米地辛
、
贝利司他
、
帕比司他
为美国FDA批准上市,用于临床治疗
外周T细胞淋巴瘤
、
皮肤T细胞淋巴瘤
和
多发性骨髓瘤
;
西达本胺
(商品名:
爱普莎
®)由我国NMPA批准上市,用于
外周T细胞淋巴瘤
和
乳腺癌
。其中,除
西达本胺
为
HDAC
I类及HDAC10亚型选择性抑制剂外,其它四个均为HDAC泛抑制剂。 国内适应症为
血液肿瘤
相关疾病的药物处于临床阶段的主要有8个。如表3所示,进展最快的
恩替诺特
和
艾贝司他
均已进入临床III期;
双替尼他
、
普依司他
正在开展临床II期。 国内在研
HDAC
抑制剂情况 恩替诺特
恩替诺特
是一种新型、口服的
HDAC
抑制剂,通过选择性抑制I类HDAC,特别是针对有代表性的HDAC 1、2、3亚型,从而改善和调节组蛋白的超乙酰化并促进特定基因的转录活化,最终抑制细胞增殖、加快终末分化和/或诱导凋亡。
亿腾景昂
2013年与Syndax Pharmaceuticals(NASDAQ:SNDX)签订授权许可协议,获得恩替诺特在中国大陆研发、生产和商业化权益。今年1月,
恩替诺特
首次在国内申报上市,用于治疗
激素受体(HR)阳性、人类表皮生长因子受体 2(HER-2)阴性晚期乳腺癌
HER-2
)阴性晚期乳腺癌患者。
恩替诺特
在国内目前仅开发了
乳腺癌
适应症,不过全球范围来看,
恩替诺特
布局的领域还包括
血液系统肿瘤
(
霍奇金淋巴瘤
、
急性淋巴细胞白血病
、
慢性髓系白血病
等)、
结直肠癌
、
胆管癌
、
输卵管癌
、
腹膜癌
等,曾探索的联用组合包括 K 药、T 药、
恩扎卢胺
等。
双替尼他(BEBT-908) 双替尼他
是由
必贝特医药
自主研发的国内首个
PI3K
/
HDAC
双靶点抗
肿瘤
1类新药,能够选择性抑制具有协同作用的核心靶点,破坏
肿瘤
信号通路网络,对多种
血液肿瘤
和
实体瘤
均具有很强的抗
肿瘤
作用。已于2021年9月被
CDE
纳入突破性治疗品种,用于治疗经过至少2种系统治疗后
复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(r/r DLBCL)
。 目前,
双替尼他
已完成治疗
复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤(rrDLBCL)
的IIa期临床研究,获得了安全有效的数据,正在开展关键验证II期临床试验。除此之外,
双替尼他
正在开展的其它临床试验有:治疗复发
难治T细胞淋巴瘤
II期临床试验;治疗
复发难治滤泡淋巴瘤
、
边缘区淋巴瘤
和淋巴细胞白细胞II期临床试验;以及单药治疗
PIK3CA突变晚期实体瘤
PIK3CA
突变晚期实体瘤、联合
氟维司群
治疗
ER
+/
HER2-晚期乳腺癌
HER2
-晚期乳腺癌、联合
PD1
/
PD-L1
单抗治疗
晚期实体瘤
三个Ib/II期临床试验。 参考来源 1.CDE官网 2.徐诺药业官网 3.亿腾景昂药业官网 4.Frew AJ,Johnstone RW,Bolden JE.Enhancing the apoptotic and therapeutic effects of HDAC inhibitors[J].Cancer Lett,2009,280(2):125—133.Mantese G. Gastrointestinal stromal tumor: epidemiology, diagnosis, and treatment. Curr
Opin
Gastroenterol. 2019; 35(6): 555-559. 5.Johnstone R,Ruefli A,Lowe S.Apoptosis:a link between caneer genetics and chemotherapy[J].Cell,2002,108(2):153—164. 6.Roth SY,Denu Ji,Allis CD.Histone aeetyltransferases[J].Annu Rev Biochem,200l,70:81—120. 7.Marks P.Xu WS.Histone deacetylase inhibitors:potential in cancer therapy[J].J Cell Biochem,2009,107(4):600—608.【企业推荐】智药研习社近期课程报名来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
广州必贝特医药技术有限公司
西安杨森制药有限公司
Central Dakota Eyecare LLP
[+2]
适应症
霍奇金淋巴瘤
急性淋巴细胞白血病
肿瘤
[+23]
靶点
HDACs
BTK
HER2
[+5]
药物
艾贝司他
伊布替尼
培唑帕尼
[+12]
标准版
¥
16800
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