从阿斯利康布局看乳腺癌治疗格局变迁

2023-03-29

抗体药物偶联物免疫疗法临床研究

据世界卫生组织发布的数据显示，2020年全球乳腺癌新增人数高达226万，首次超过肺癌，成为全球第一大癌症。在这一数字背后，隐藏着巨大的临床未满足需求。对此，许多药企虎视眈眈，阿斯利康就是其中一员。

凭借在乳腺癌领域的广泛布局，阿斯利康在去年的圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上甚至喊出了“ 重新定义乳腺癌治疗”的口号，其产品开发思路也比较具有代表性。今天，我们结合阿斯利康在乳腺癌领域的布局来了解一下乳腺癌治疗药物的变迁。

化疗

乳腺癌的分子分型包括 HR+（激素受体阳性）/HER2-（人表皮生长因子受体2阴性）、HER2+（HR+/HR-）和TNBC（三阴性乳腺癌），分别占乳腺癌发病比例的70%、15%-20%、15%。不同的分型采用的治疗手段不同。

乳腺癌的常规治疗包括化疗、内分泌治疗、靶向治疗。其化疗史可以追溯到20世纪70年代，首先是CMF方案（环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶），随着蒽环类药物的出现，改为CEF方案（环磷酰胺+表阿霉素+氟尿嘧啶），最后到紫杉类药物的出现，自此紫杉类药物应用越发广泛，对于有淋巴结转移的乳腺癌患者来说，使用含紫杉醇的治疗方案可以明显改善患者的生存率。至今，化疗方案依然是乳腺癌治疗的基石，在乳腺癌的新辅助、辅助治疗中具有举足轻重的地位。

内分泌治疗

早在1896年，英国外科医生George Thomas Beatson发表在《The Lancet》杂志上的文章首次证明切除双侧卵巢可治疗局部晚期乳腺癌。自此，内分泌治疗成为人们研究的方向。

1977年，阿斯利康推出了首个靶向雌激素受体（ER）的药物——Nolvadex（他莫昔芬），拉开了乳腺癌内分泌治疗的序幕。此后，阿斯利康相继上市了三款乳腺癌内分泌治疗药物，分别是戈舍瑞林（诺雷得）、阿那曲唑（瑞宁得）、以及氟维司群（芙仕得），覆盖了从乳腺癌早期到晚期、从绝经前到绝经后的HR+（激素受体阳性）乳腺癌患者。凭借这四款药物，阿斯利康在乳腺癌内分泌治疗领域站稳了脚跟。

阿斯利康并不满足于此。去年10月，阿斯利康宣布其下一代新型口服选择性雌激素受体降解剂（SERD） camizestrant（AZD9833）治疗ER+局部进展或转移性乳腺癌患者的II期SERENA-2研究达到主要终点。

研究共纳入240例患者，旨在评估75mg、150mg和300mg三种剂量下camizestrant对比氟维司群治疗晚期ER+/HER2-乳腺癌患者的疗效和安全性，试验主要终点为无进展生存期（PFS）。结果显示，75mg剂量camistrant组可将疾病进展或死亡的风险降低42%（p=0.0124），且中位无进展生存期（mPFS）达到7.2个月，氟维司群组为3.7个月；150mg剂量组可将风险降低33%（p=0.0161），mPFS为7.7个月，氟维司群组为3.7个月。

结果表明，与氟维司群组相比，camizestrant组患者的PFS实现了具有统计学意义和临床意义的改善，并且耐受性良好。

据杰富瑞分析师预计，口服SERD市场价值在70亿至80亿美元之间，可见camizestrant未来市场规模可观。

另外在 HR+ 领域，阿斯利康还布局了 AKT 抑制剂。2022年10月，阿斯利康宣布其 AKT抑制剂 capivasertib （AZD5363）在治疗HR +/HER2 低或阴性乳腺癌患者的III 期临床 CAPItello-291研究达到主要终点。

研究共纳入708例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，旨在评估capivasertib+氟维司群vs安慰剂+氟维司群治疗这些患者的疗效和安全性。主要终点为总人群和存在AKT信号通路改变人群的PFS。

结果显示，在总人群中，capivasertib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的中位PFS分别为7.2个月和3.6个月，HR=0.60。在AKT通路改变人群中，两组的中位PFS分别为7.3个月和3.1个月，HR=0.50；在AKT通路未改变人群中，两组中位PFS分别为7.2个月和3.7个月，HR=0.70。

目前，全球尚无AKT抑制剂获批上市， capivasertib有望成为FIC 。

靶向治疗

HER-2单抗

1998年，罗氏的曲妥珠单抗（商品名Hercepin）获FDA批准上市，联合紫杉醇用于HER2阳性晚期乳腺癌患者的一线治疗。曲妥珠单抗是一种重组人源化抗HER-2单抗，与HER2胞外区结合，具有高度亲和力和特异性，通过阻断HER2而产生抗肿瘤作用。至此，打开了乳腺癌靶向治疗时代。

2012年，罗氏的另一款 HER2单抗——帕妥珠单抗（商品名Perjeta）获FDA批准上市，联合曲妥珠单抗和化疗辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌患者。随后NCCN指南推荐，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉烷类是HER2+乳腺癌一线治疗的首选方案。

HER-2 ADC

2013年，罗氏的 T-DM1（商品名Kadcyla）获FDA批准上市，用于HER2+转移性乳腺癌的二线及以上治疗， T-DM1是全球首款靶向HER2的ADC药物。T-DM1的上市，掀开了乳腺癌ADC市场的新篇章。

同时，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1三款药物覆盖了HER2这一重要靶点的方方面面，使罗氏在HER2阳性乳腺癌的治疗中占据着主导地位。2019年巅峰时期，三款药物合计销售额达109亿瑞士法郎，占罗氏制药业务总收入的1/5以上。

2019年之后，这一切发生了变化。2019年12月20日，阿斯利康和第一三共联合开发（日本之外的权益皆由阿斯利康所有）的 DS-8201（商品名Enhertu）获FDA批准，用于治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者，这些患者既往已接受过两种或多种抗HER2的治疗方案。此次批准基于一项II期DESTINY-Breast01研究，结果显示，DS-8201的客观缓解率（ORR）达到60.9%，中位缓解持续时间（mDOR）为14.8个月。

另外，在与T-DM1的头对头试验中，DS-8201全面占优。在名为DESTINY-Breast03的临床试验中，与T-DM1相比，DS-8201可将经治HER2阳性不可切除/转移性乳腺癌患者的死亡风险降低36%；在次要终点PFS方面，DS-8201 vs T-DM1为28.8个月vs 6.8个月。

这一系列数据和突破性的临床表现让DS-8201取代T-DM1，成为 HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的新标杆；也是基于此疗效数据，今年2月，DS-8201成功在国内获批上市。

击败T-DM1后，DS-8201开始进击HER2低表达乳腺癌。在III期临床试验DESTINY-Breast04研究中，DS-8201首次让HER2低表达患者也能在HER2靶向疗法中获益。结果显示，相比于医生选择的化疗， DS-8201 能让先前接受过治疗的 HER2低表达乳腺癌患者的mPFS从5.4个月延长到10.1个月，中位OS从17.5个月延长到23.9个月。疾病进展风险和死亡风险分别降低49%和36%。

基于此研究数据，2022年8月，DS-8201获FDA批准用于治疗无法切除或转移性HER2低表达乳腺癌患者。这是首个获批针对HER2低表达乳腺癌亚型患者的疗法，DS-8201直接改写了乳腺癌的分型和治疗标准。

目前，DS-8201已在全球不同地区获批上市多项适应症：HER2阳性乳腺癌、HER2突变型非小细胞肺癌、胃食管交界处腺癌、HER2阳性胃癌、HER2低表达乳腺癌等。

根据阿斯利康财报，2022年DS-8201的年销售额为12.38亿美元，同比增长205%。此外，DS-8201还在蓄势向HER2+乳腺癌的一线疗法进发，试图覆盖乳腺癌治疗全流程。

三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗

三阴性乳腺癌（TNBC）是指ER、PR、HER2表达均为阴性的乳腺癌。TNBC大概占所有乳腺癌人群的15%-20%。因缺乏相应的治疗靶点，TNBC对传统的内分泌治疗及靶向治疗均不敏感，目前化疗仍是其主要治疗手段。

PARP抑制剂联合免疫治疗

不同于其他分型的乳腺癌，TNBC具有更高的生殖系BRCA（gBRCA）突变率，gBRCA1/2突变在TNBC中占比15%。这为通过合成致死途径实现肿瘤抑制的PARP抑制剂提供了发挥作用的可能。PARP抑制剂可利用DNA修复缺陷选择性致死同源重组修复缺陷的细胞，尤其针对BRCA1/2突变的患者。

阿斯利康研发的奥拉帕利（Olaparib，商品名：Lynparza），于2018年获FDA批准上市，用于治疗携带gBRCA突变的乳腺癌患者。在TNBC中，阿斯利康正在测试其抗PD-L1疗法Imfinzi（durvalumab，度伐利尤单抗）与奥拉帕利联用对比单药奥拉帕利作为铂敏感晚期TNBC的维持治疗。

TROP-2 ADC 药物

人滋养细胞表面抗原2（TROP-2）是一种细胞表面糖蛋白，在胚胎器官的发育过程中具有重要作用。TROP-2也参与恶性肿瘤的发生、侵袭和转移，通常高表达于乳腺癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌等多种恶性肿瘤中。研究发现，TROP-2在90%以上的TNBC中表达，因此以 TROP-2为靶点的分子靶向药物已成为三阴性乳腺癌领域的研究热点。

2020年，FDA加速批准吉利德的Trop-2 ADC药物戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan-hziy，Trodelvy）上市，使其成为全球第一个获批的TROP-2 ADC。2021年，FDA正式批准戈沙妥珠单抗用于治疗既往接受过至少2线系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者。2022年6月，在中国获批上市后，戈沙妥珠单抗获得了《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南（2022版）》的推荐。TROP2 ADC的上市为TNBC患者带来了希望的曙光。

阿斯利康和第一三共也在合作开发 TROP2 ADC——DS-1062 。它包括人源化的抗TROP 2 IgG1单抗、可酶切的四肽GGFG连接子以及DNA拓扑异构酶I抑制剂exatecan衍生物（DXd），DAR为4。 DS-1062是第一三共肿瘤管线中核心ADC之一，也是阿斯利康ADC科学平台中最先进的项目。

在一项名为TROPION-PanTumor01的研究中，入组的TNBC患者为既往接受过多线治疗，中位治疗线数为3。在44例接受DS-1062治疗的转移性TNBC患者中，ORR为32%，其中1例完全缓解（CR），13例部分缓解（PR），18例疾病稳定（SD）。中位PFS为4.4个月，中位OS为13.5个月。总体安全性良好，3级以上的消化道毒性和血液学毒性相比同类Trop2 ADC明显更低，呈现出BIC的潜质。

乳腺癌是全球最常见的癌症，也是癌症相关死亡的主要原因之一。通过现代手术、放化疗和内分泌治疗，乳腺癌的死亡率和生活质量均发生了重大改变。随着精准治疗的发展，人们对乳腺癌有了更深入的认识。近年来，靶向治疗、免疫治疗、ADC药物正在改变乳腺癌的临床实践。阿斯利康作为肿瘤领域的先行者，在乳腺癌治疗领域进行了广泛布局，其针对乳腺癌治疗的在研新药就有40余款，旨在通过多种机制应对乳腺癌肿瘤微环境的生物多样性。

目前，虽然在内分泌治疗、靶向治疗等方面取得了很大成就，但我们对乳腺癌的认识还很有限，未来仍将面临很多问题和挑战：如探索更优的联合用药策略、探索乳腺癌的耐药机制、了解肿瘤微环境对治疗的影响以及分子标记物等的探索等，都是未来研究的热点及方向。随着基因治疗，肿瘤疫苗，蛋白降解等新型成药技术的不断扩展和更新，相信乳腺癌患者的治疗将会有更多、更好的选择。也期待阿斯利康带来更多惊喜。

参考资料：

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机构