收购默克管线、谷歌连续押注，这家企业如何用合成生物学加速新药研发？

2024-07-21

当下，合成生物学发展势如破竹，不断掀起市场热潮。目前已有40多个国家、500多个机构资助合成生物学研究。被誉为“第三次生物技术革命”的合成生物学技术，正以其颠覆性的创新力量驱动着下一代生物制造与未来生物经济的行业变革。根据麦肯锡预测，未来全球经济活动中，60%的物质产品可以由生物技术生产。在2030年至2040年间，合成生物技术每年将为全球带来2万亿至4万亿美元的直接经济效益。合成生物学领域所展现出的巨大发展潜力与价值，使其成为名副其实的“黄金赛道”，吸引着众多资本与企业的涌入。近年来，随着DNA合成与测序、基因编辑等关键底层技术以及放大工艺的迭代发展，越来越多的合成生物学的科研成果正在逐渐转化为实际产品，并逐步走向市场。近期，合成生物学应用领域企业Vera Therapeutics（下称“Vera”）的新药研究亦取得了重大进展。2024年1月25日，Vera宣布其主要临床候选药物Atacicept治疗IgA肾病（IgAN）患者的2b期临床试验ORIGIN开放标签扩展（OLE）研究取得积极数据。 Vera是一家临床阶段的生物技术公司，以低聚物化学和基因编辑技术为基础起家，致力于开发治疗免疫和炎症疾病的创新疗法。重组融合蛋白药物Atacicept是其核心资产，目前正处于 IgAN 关键性 3 期临床试验阶段。根据Atacicept现有的临床表现，Vera认为，Atacicept有望成为潜在的“best-in-class”药物。前身为基因编辑公司，用关键底层技术开发自免新药 Vera成立于2016年，总部位于美国加利福尼亚州，由生物医药行业资深人士Marshall Fordyce和Beth Seidenberg联合创立。Vera并非一开始就专注于自免领域的创新药物研发，其前身为“Trucode Gene Repair”（下称“Trucode”），成立之初的目标是创新下一代基因编辑技术，以研发出能够治疗遗传性疾病的基因疗法。彼时，Trucode在低聚物化学、基因编辑和治疗药物开发方面均拥有丰富的技术积累与经验优势。其核心技术是“三重基因编辑技术”，该项技术采用专有的合成肽核酸（PNA）寡聚体和DNA校正序列，通过利用天然DNA修复机制来编辑致病突变。Trucode表示，与当时基于CRISPR或其他核酸酶的基因编辑技术不同，三重基因编辑技术不会导致DNA双链断裂（DSB）损伤，并且该技术有可能在不使用病毒载体的情况下进行静脉内递送。基于此，Trucode打造了新型三重基因编辑技术平台，该平台以耶鲁大学 Peter Glazer博士、Mark Saltzman博士和Marie Egan博士及其团队的开创性工作为基础。该团队的研究结果证明，装载到可生物降解聚合物纳米粒子中的PNA可在多种动物疾病模型中诱导基因编辑并逆转疾病表型，如β-地中海贫血和囊性纤维化。 2019年9月10日，Trucode走出隐匿模式，宣布完成3400美元融资，投资方为谷歌风投（GV）和凯鹏华盈（KPCB）。不过，Trucode并未在基因疗法研发道路上坚持太久。2020年4月，公司宣布更名为Vera Therapeutics，并转向自免疾病领域的新药研发。值得注意的是，合成生物学是一个多学科交叉的前沿研究领域，具有强技术驱动的特征，从微观的基因合成到宏观的放大生产的发酵工程，都存在极高的技术壁垒。在此情况下，先前Trucode搭建的核心团队与技术平台等资源优势，成为了促进Vera在自免领域快速起步的重要基础。从团队方面来看，更名前后，Marshall Fordyce始终担任公司CEO。Marshall Fordyce拥有哈佛大学学士学位和哈佛医学院医学博士学位，是一位具有超过15年领导团队进行药物开发、临床转化和商业化经验的领导者。在创立Vera之前，Marshall Fordyce曾在凯鹏华盈担任常驻企业家。在其职业生涯早期，Marshall Fordyce曾担任吉利德科学公司（Gilead Sciences）临床研究高级总监，期间参与了7种新药的审批，并曾是吉利德 TAF/GENVOYA项目的负责人。与此同时，为了进一步推动核心项目的开发，Vera在2024年1月任命两位科学家——Robert Brenner和William Turner分别为首席医疗官和首席开发官。其中，Robert Brenner是肾病领域的专家，拥有超过25年的行业经验。他曾在Orionis Biosciences、AMAG Pharmaceuticals等多家生物技术公司担任首席医疗官、医疗事务高级副总裁等高管职务，为AMAG首个缺铁性贫血治疗药物（Feraheme）的获批和上市做出了贡献。此外，他还曾在安进的肾病学特许经营部门担任过多个职务，期间领导了公司与肾病相关的全球发展项目，并支持两个产品——Aranesp和Sensipar的审批工作，同时促成了公司肾病学医疗事务组织的建立。 William Turner同样是一位行业资深人士。他拥有近30年药物开发和商业化经验，曾领导多个部门完成产品开发的所有阶段。此前，他曾担任Sierra Oncology（被GSK收购）的首席运营官，在此期间，指导了Ojjaara（momelotinib，莫洛替尼）的美国新药申请（NDA）和欧洲营销授权申请（MAA）工作。而在加入Sierra Oncology前，Turner曾在Aimmune Therapeutics（被雀巢收购）、MedImmune等公司担任高管职务，并领导过多个治疗领域的团队开发候选新药。此外，Vera还吸引了多位具有10余年行业经验的专家加入。首席商务官Lauren Frenz曾在吉利德工作了5年多，领导了多个HIV药物的上市和市场开发；首席运营官David Johnson在生物制药行业拥有30多年的商业化和运营经验，曾在GBT、吉利德、GSK等国际制药公司中担任高管职务，领导并推动了多个新药的上市推出。 Vera核心团队图源：Vera官网自此，Vera已经打造了一个新药研发领域平均具有超过15年经验的团队，核心成员均从吉利德、安进、阿斯利康等跨国药企走出，为公司核心产品的研发推进提供了动力。核心管线已进入临床3期，现有临床数据积极更名换赛道后，Vera把目光转向具有重大未满足临床需求的IgAN领域。 IgAN是一种常见且严重的原发性肾小球疾病。根据弗若斯特沙利文报告，2020年全球IgAN患者人数达930万人，预计2025年该群体将达到970万人，并于2030年达到1020万人。这其中高达50%的患者病情会进展到终末期肾脏病（ESKD）阶段。此时患者自身的肾脏功能将严重衰竭，无法维持正常的生理机能，需要透析或肾移植治疗。从基因编辑跨越到自身免疫性疾病，Vera并非从零开始，而是选择买进管线。2020年11月9日，Vera和默克宣布就Atacicept达成一项合作协议。根据协议条款，默克将获得Vera 10%的股权、高达6.05亿欧元的开发和商业里程碑以及未来净销售额的特许权使用费。Vera将全权负责阿昔普项目在所有适应症中的开发和商业化。 Atacicept亦是默克收购得来的资产。2008年，默克从Zymogenetics公司手中收购了Atacicept的全球独家开发和商业化权利。然而，默克关于Atacicept的研发并不顺利，2009年多发性硬化症临床失败、2016年系统性红斑狼疮2b期临床失败。不过，Atacicept在IgAN疾病治疗中展现出了积极效果，其在默克开展的治疗IgAN的2a期临床试验中取得了良好的试验数据。 Atacicept是一种重组融合蛋白，含有可溶性跨膜激活剂和钙调亲环素配体相互作用因子（TACI）受体，可与细胞因子B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL）结合。这些细胞因子是肿瘤坏死因子家族的成员，可促进与某些自身免疫性疾病，如IgAN和狼疮性肾炎相关的B细胞存活和自身抗体产生。买进Atacicept后，Vera优先将其纳入IgAN的2b期临床研究中，以评估其对持续出现蛋白尿且病情进展风险较高的IgAN患者的安全性和有效性。该研究于2021年第二季度开始。 2023年6月，Vera宣布Atacicept为期36周的2b期随机、双盲、安慰剂对照试验ORIGIN达到了主要和关键性次要终点。数据显示，患者每周接受一次150mg Atacicept皮下注射给药，到36周时，所有患者的半乳糖缺陷性IgA1（Gd-IgA1）水平较基线降低64%、80%的患者血尿症状得到缓解，患者的估计肾小球滤过率（eGFR）保持稳定、尿蛋白肌酐比值（UPCR）持续降低。与安慰剂组相比，Atacicept显示出临床意义和统计学意义上的显著改善。 2024年，在完成36周试验的116名随机受试者中，有106人完成了72周的治疗。分析数据显示，在接受Atacicept治疗72周后，患者的Gd-IgA1降低了62%、UPCR降低了48%。此外，血尿患者的比例降低到19%，并且所有患者的eGFR持续稳定。 Vera公布这一临床试验数据后，其股价当天大涨49%，市值达11.25亿美元。并且在2024年5月28日，Vera宣布，FDA授予 Atacicept突破性疗法认定，用于IgAN。目前，Vera正在通过一项多国、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，评估150mg Atacicept对持续存在蛋白尿且病情进展风险较高的IgAN 成人患者的安全性和有效性。本次试验预计将于2024年第三季度完成患者招募，有望于2025年上半年公布试验的主要终点结果，而这可能将支持Atacicept在IgAN适应症中的监管批准。同时，Vera后续还将继续探索Atacicept在系统性红斑狼疮、膜性肾病、血球减少症等适应症领域的治疗效果。除此之外，Vera还有一项在研资产——针对BK病毒（BKV）的单克隆抗体MAU868。 Vera在研管线图源：Vera官网 2021年12月，Vera宣布从辉瑞全资子公司Amplyx Pharmaceuticals收购用于治疗BKV感染的同类首创单克隆抗体MAU868。根据协议条款，Vera需要支付500 万美元预付款，此外还须根据某些监管里程碑支付总计高达700万美元的里程碑付款，以及低个位数百分比的特许权使用费。当时Marshall Fordyce表示：“BKV是导致肾移植失败和常见并发症发病的主要原因，目前美国尚无可用的抗病毒治疗药物。根据已有的数据，我们认为MAU868有可能显著影响肾移植患者的治疗结果，并成为首个有效的BKV治疗方法。” MAU868目前正在一项随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验中评估其在肾移植患者中治疗BKV的安全性、药代动力学和疗效。2期研究第1组和第 2 组第12周数据的中期分析显示，MAU868耐受性良好。与安慰剂组相比，BK血浆病毒载量下降的受试者比例更高。手握超4亿美元现金流，稳步推进候选管线研发进程选择进入自免疾病领域后，Vera的发展按下了加速键，在一年的时间里，先后完成了多轮融资，并在2021年5月14正式登陆纳斯达克。 Vera融资历程图源：动脉网值得注意的是，2023年2月，Vera宣布完成16,428,572股A类普通股的扩大公开发行，共募资1.15亿美元。根据合成生物学创新平台SynBioBeta发布的《2023年投资报告：对合成生物学趋势洞察》，2023年第一季度，合成生物学领域企业融资总额达28亿美元，其中，Vera以1.15亿美元被纳入本季度交易额前十榜单。此外，在公布Atacicept治疗IgAN 2b期临床试验数据后不久，2024年2月，Vera再次完成2.875亿美元资金的募集，进一步增强了公司的资产负债表，进而推动Atacicept的临床试验研究。根据Vera公布的2024年第一季度财务业绩，截至2024年3月31日，公司的现金和等价物为4.037亿美元，并通过潜在的审批和商业启动延长了公司的预期现金流跑道。公司认为，这笔钱足以支撑Atacicept的获批和未来在美国市场的上市销售。 Atacicept有望成为首个自主给药的B细胞调节疗法弗若斯特沙利文数据显示，2020年，全球IgA肾病治疗药物市场规模达5.67亿美元，预计2025年将增至11.96亿美元。这一广阔市场，早有多个企业入局。据不完全统计，目前已有两款治疗IgAN的新药获批上市，分别是布地奈德迟释胶囊（Tarpeyo/Nefecon）和Kinpeygo（budesonide）。其中，布地奈德迟释胶囊是全球首个获FDA批准上市的首个对因治疗IgA肾病药物，2019年6月，云顶新耀引进了该药物的大中华地区和新加坡地区的开发及商业化权益，后又获得了韩国地区权益。2023年11月，布地奈德迟释胶囊（中文商品名：耐赋康）获NMPA批准上市，用于治疗具有进展风险的原发性IgA肾病成人患者。此外，目前多个企业的候选新药在临床试验中显示出了治疗IgAN的潜力。例如，诺华的Fabhalta（iptacopan）和荣昌生物的泰它西普（RC18）。 Fabhalta是诺华研制的首个口服补体系统调节因子B靶向抑制剂，通过抑制B因子阻断旁路途径放大循环，用于治疗补体驱动型肾病（CARD）。2024年4月，诺华公布了Fabhalta在治疗IgAN患者中进行的APPLAUSE-IgAN临床3期研究的预定中期分析结果。数据显示，Fabhalta能有效降低患者的尿蛋白水平，达到试验主要终点之一。目前，FDA已接受Fabhalta用于治疗IgA肾病的监管申请，并授予优先审评资格，如若获得批准，Fabhalta可能成为首个针对替代补体途径的IgAN治疗药物。泰它西普则是与Atacicept同为同类药物，2021年在中国获批上市，用于治疗系统性红斑狼疮，是全球首款TACI-Fc新药。而后泰它西普在肾病领域开展了多项临床试验，用于治疗IgA肾病。此前，泰它西普治疗IgA肾病的2期临床研究结果显示，用药24周后，泰它西普240mg组受试者尿蛋白水平与基线相比显著降低，24小时尿蛋白平均水平较基线下降了49%。研究表明，泰它西普减少了高风险IgA肾病患者的蛋白尿，能够有效降低IgA肾病的进展风险，且安全性良好。目前，泰它西普治疗IgA肾病在中国和美国的3期临床研究正在同步进行中，以评估其在具有进展为ESKD风险的原发性IgA肾病患者治疗中的有效性和安全性。2024年5月，泰它西普治疗IgA肾病的国内3期临床试验已完成患者入组，共入组318例患者。从临床进展来看，Vera的Atacicept的研发进展与其他在研药物不相上下。而据Vera介绍，与仅针对BLyS或APRIL单一靶点的药物相比，Atacicept可以同时抑制两条相关的细胞因子通路，可能实现更综合的疾病控制。此外，Atacicept支持每周一次皮下注射给药，未来患者可能通过自动注射器实现自行注射给药。据Vera预计，随着3期临床试验的进一步推进，Atacicept有望在2026年获FDA批准上市，届时或将成为首个自主给药的B细胞调节疗法。在未来，Vera的技术积累与团队优势将支持其在合成生物学应用领域继续潜在，不断推动更多创新产品的研发落地。如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台