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77款附条件批准药品，后续命运如何？

2024-07-09

信使RNA上市批准优先审批疫苗突破性疗法

2020年我国发布的《药品注册管理办法》，首次提出了突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批和特别审批等四种药品加快上市程序，为临床急需药品从研发到上市铺筑了快速审批的“高速公路”。其中，附条件批准程序不同于其它三种服务于研发注册的程序，直接在临床时间上开启“绿灯”，缩短了临床试验到上市的时间。但附条件批准上市，并不意味着获批适应症研发阶段的结束，最终的命运依然存有变数。过河不拆桥，新冠产品命运的延续据不完全统计，自2020年《药品注册管理办法》实施以来，已有97款药品附条件批准上市，其中，涉及新冠的产品有10款，包含5款新冠疫苗新冠疫苗（其他新冠疫苗新冠疫苗通过纳入紧急使用上市）和5款新冠治疗药物。新冠疫苗完成使命，技术沉淀不能丢。之前，在新冠疫情的阴影下，通过附条件批准上市的新冠产品已完成了历史使命，特别是新冠疫苗新冠疫苗，从目前的新冠应对措施来看，暂时不再有市场需求，一众疫苗药企的业绩在经过因新冠疫苗新冠疫苗导致业绩大幅下滑的修复后，早已回归常规疫苗的市场角逐中。值得一提的是，虽然新冠疫苗已成为过去时，但沉淀的技术却还在延续，如石药集团的新冠mRNA疫苗(SYS6006），是我国首款上市的mRNA疫苗。新冠疫情的出现，让mRNA技术路线被推上研发热潮，缺席mRNA就意味着赶不上下一个药物研发黄金地，2024年6月25日，石药集团的SYS6020获国家药监局批准开展临床试验，该产品是全球首款获批临床试验的基于mRNA-LNP的细胞治疗产品，标志着我国的mRNA技术路线又踏上了新的征程。因治新冠闻名，奔着“他乡”而去。在新冠疫情期间，通过附条件批准上市的5款新冠治疗药物分别为阿兹夫定片、阿泰特韦片/利托那韦片、来瑞特韦片、氢溴酸氘瑞米德韦片和先诺特韦片/利托那韦片，在后疫情时代，虽然5款药物名声响，但在新冠适应症市场上的表现不及常规感冒药，但并不完全意味着其命运的终结。阿兹夫定片在附条件批准用于治疗新冠之前，就已附条件批准用于与核苷逆转录酶抑制剂及非核苷逆转录酶抑制剂联用，治疗高病毒载量（HIV-1 RNA≥100000 copies/ml）的成年HIV-1感染患者，“双重身份”的阿兹夫定片，因新冠名声大噪，不仅在2023年被纳入医保目录，且商业化进程快速推进。药智数据显示，阿兹夫定片2023年国内公立医疗机构销售额为10.96亿元，同比增长261.53%，在回归HIV领域后，也算得上是一位骁勇之将。氢溴酸氘瑞米德韦片作为以新冠适应症注册申报获批的1类创新药，在2023年1月附条件批准后，就向另一热门适应症进发，药智数据显示，2023年2月，旺山旺水生物/中科院上海药物研究所/中科院武汉病毒研究所就以干混悬剂的剂型，提交了用于治疗呼吸道合胞病毒（RSV）感染的临床申请，且在2023年5月获批临床，目前已推进至2期临床试验阶段。图1 氢溴酸氘瑞米德韦临床适应症研发情况图片来源：药智数据附条件批准，并非“护身符” 除了新冠产品外，其他附条件批准的药品命运如何？笔者根据CDE官网公示的附条件批准品种的具体情况整理了77款产品（详见文末，数据截至7月7日），其中，15款药品附条件批准状态发生变动。表1 15款附条件批准状态变动药品情况数据来源：根据CDE官网公示整理 10个产品“修成正果”。能够通过附条件批准的药品，都是在临床上取得突破性治疗数据的佼佼者，不仅达到现有治疗药物和手段无法企及的高度，而且也是市场所急迫的，一旦顺利完成常规批准身份的转换，市场表现必将一飞冲天。 77款药品中，已有10款转为常规批准，绝大部分药品2023年国内公立医疗机构销售额已破亿，其中，替雷利珠单抗注射液达28.91亿元，值得一提的是，该药品的另一项用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者适应症也获附条件批准，一旦转为常规批准，市场前景不可限量。注射用维泊妥珠单抗和注射用盐酸曲拉西利是唯二的两款销售额暂未破亿的产品，2023年国内公立医疗机构销售额分别为0.57亿元和0.11亿元，但注射用维泊妥珠单抗是在2023年1月才获附条件批准，转为常规批准也不过数月之久，2024年销售额破亿已无悬念。而注射用盐酸曲拉西利也是在2023年10月才转为常规批准，2023年12月，国家药监局同意G1 Therapeutics将该药生产技术转让至先声药业，首批地产化产品在4月下线，提升了患者可及性。同月，中国临床肿瘤学会（CSCO）发布的《CSCO小细胞肺癌诊疗指南（2024版）》，更新了广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线治疗推荐，由Ⅱ级推荐、2A类证据修改为Ⅰ级推荐、1A类证据；复发小细胞肺癌二线治疗推荐，由2A类证据修改为1A类证据，种种迹象表明，注射用盐酸曲拉西利将在2024年发起市场渗透“总攻”。转为常规批准才能打破临床用药的观望状态，这在即将“修成正果”的药品市场表现上也得以印证，艾伏尼布片、普乐沙福注射液、注射用卡非佐米和富马酸吉瑞替尼片等4款附条件批准的药品适应症，目前正处于补充申请阶段，在“转正”之前的市场表现一般，其中，注射用卡非佐米和富马酸吉瑞替尼片2023年销售额最高，虽然均在2021年就已获批，但直到2023年，离破亿还有较远差距。附条件批准并非“护身符”。琥珀酸莫博赛替尼胶囊在2023年1月获国家药监局附条件批准，但在2024年4月注销了批准的适应症，武田制药（中国）的公告显示，是由于3期EXCLAIM-2临床试验结果未达到主要研究终点，不符合之前国家药监局授予的附条件批准确证性研究数据要求。值得注意的是，琥珀酸莫博赛替尼胶囊当初所附条件的研究时限定为4年，决定命运的时刻尚远，但却如此早的选择放弃，究其原因，与武田制药的开发策略有极大的关系。琥珀酸莫博赛替尼胶囊早在2021年9月就基于Exkivity 1/2期二线单臂试验，获美国FDA加速批准上市，成为全球首款且唯一获批的治疗EGFR 20号外显子插入突变晚期非小细胞肺癌 EGFR 20号外显子插入突变晚期非小细胞肺癌口服靶向药，之后获国家药监局附条件批准同样基于Exkivity 1/2期试验。在接下来的临床试验中，武田制药并没有延续二线应用，转而将研究瞄准一线治疗，但在2023年7月，武田制药披露了琥珀酸莫博赛替尼胶囊对比含铂化疗，用于一线治疗的EXCLAIM-2试验因无效而终止，这时再调头继续二线治疗的临床研究已为时过晚。彼时，强生的埃万妥单抗联合化疗在新诊断EGFR外显子20插入突变的晚期或转移性非小细胞肺癌 EGFR外显子20插入突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者中开展的3期PAPILLON研究取得积极结果，此外，迪哲医药的舒沃替尼片即将在国内附条件批准，3款针对EGFR exon20ins的药物均获批在二线。因何推新规，为何又放缓脚步目前，我国的药品附条件批准程序框架是在2020年建立起来的，在《药品注册管理办法》发布之后，又出台了《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序》和《药品附条件批准上市技术指导原则》，为进一步完善该程序，2023年8月，药监局发布了新的《工作程序》修订稿征求意见稿。图2 中国附条件批准相关政策发展路径图片来源：安永EY公众号治疗领域扎堆，后续临床动力不足。CDE《2023年度药品评审报告》显示，2020年至2023年，共有107个适应症获附条件批准，其中，肿瘤、新冠、血液疾病、内分泌疾病、抗感染、风湿性及免疫疾病和外科领域的适应症分别为84个、13个、5个、2个、1个、1个和1个，其中，肿瘤领域最多，占79%，若剔除新冠疫情的特殊影响，肿瘤领域将占到近90%。图3 2020年至2023年附条件批准药品适应症分布情况（按适应症计）图片来源：CDE《2023年度药品评审报告》作为同样广受临床关注的儿童群体，特别是罕见病群体，获批的药品凤毛麟角，2020年以来，儿童用药方面，仅在2022年有6个适应症附条件批准，其他年度均无进展，至于罕见病方面，在2020年附条件审批程序制度建立当年昙花一现，有3个适应症获批，之后就偃旗息鼓，笔者认为，若不是近年来国家医保等政策大力向罕见病药物倾斜，怕是2023年也将为零。表2 2020年至2023年附条件批准药品患者领域分布（按适应症统计）数据来源：安永EY公众号大量研发资源的集中，也导致非肿瘤领域研发动能的欠缺，比如赛诺菲的普乐沙福注射液在2020年8月获国家药监局附条件批准上市，目前还未转为常规批准，但这期间，已有3家药企的国产药物获批，这不仅影响药企创新研发的积极性，且浪费了大量的临床研发资源。图4 国产普乐沙福注射液获批情况图片来源：国家药监局官网 2023版的征求意见稿中，明确提出药品获附条件批准上市后，原则不再同意其他同机制、同靶点、同适应症的同类药品开展相似的以附条件上市为目标的临床试验申请，此外，在转为常规批准之前，不受理仿制药注册申请，也不批准生物类似药上市注册申请，因此，要想通过附条件批准的“绿灯”，除了药企间的竞速外，更重要的是选准目标，倒逼药企研发资源在疾病领域的分散。此外，我国常规批准转化率较低，CDE报告显示，2020年《药品注册管理办法》实施以来，到2023年底，有95个药品附条件批准上市，其中，19个药品完成上市后研究转为常规批准，转化率仅为20%，而美国和欧盟的转化率约为50%和39%，一方面是因为我国附条件批准实施较晚，另一方面是给予的“宽限期”较长，附条件批准的91个适应症中，有38个适应症研究时限为5年。 2023版的征求意见稿中，明确提出药品附条件上市申请递交前，就应已启动确证性研究，且要以首例受试者入组为判断是否启动的标准，此外，完成时限原则上不超4年。值得注意的是，征求意见稿的征求期限早在2023年9月25日就结束，至今已过去9个多月，并未见正式文件发布，笔者分析，该政策的变化，对国内药企研发格局有着巨大的影响，比如迪哲医药的舒沃替尼片，若是按征求意见稿的规定，恐怕就无出头之日了，管理层也在衡量利弊，对政策的变化慎之又慎。在新规发布之前，已放缓获批脚步，国家药监局查询显示，截至目前，仅有6个药品的各1项适应症获附条件批准，其中，首次批准上市的药品有4个，分别为瑞普替尼胶囊、戈利昔替尼、妥拉美替尼胶囊和泽沃基奥仑赛注射液，而2023年，剔除新冠附条件批准的药品有17个（适应症同为17），其中首次批准的药品为12个，2024年半年过去，通过数量仅为上一年的三成。结语附条件批准程序的意义，在于为早期临床试验数据支持能够治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及临床急需的药品开“绿灯”，并不是让药企凭借早期优异的临床数据，以附条件批准名义争取早获批，如何避免药企临床资源扎堆，又不影响研发激情，还要保障临床用药的持续更新，才是未来新规要解决的问题。 PS：药智网公众号【ID:yaozh008】后台回复【附条件】，即可获取77款CDE官网公示的附条件批准品种表格参考来源： 1.石药集团公告 2.武田制药（中国）官网 3.CDE官网及年度药品审评报告 4.中国经营报《冲击一线未果武田制药莫博赛替尼在美主动退市》声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 德清君转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦