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吉利德
再暂停
CD47
抗体
实体瘤
研究
2024-02-17
·
精准药物
临床3期
临床2期
并购
临床1期
临床终止
创新药赛道投资充满了不确定性,截止到目前,个人认为,后
PD-1
时代还尚未出现能够改写
肿瘤
治疗格局的创新靶点及创新产品。即使当下火热的
Claudin18.2
靶点,既往文章也多次提到该靶点蕴含的隐忧。而曾被寄予更多期望的
CD47
靶点,则一直充满了坎坷。——
CD47
赛道快讯——
吉利德
丨
Magrolimab
(
CD47单抗
CD47
单抗)2024年2月15日,
吉利德
宣布暂停
CD47
抗体Magrilimab治疗
实体瘤
研究患者入组。2024年2月7日,
吉利德
宣布终止
CD47
抗体治疗
急性髓系白血病(AML)
的III期临床研究,即ENHANCE-3研究。也即意味着FDA对
Magrolimab
所有治疗
AML
和
MDS
的临床研究的临床研究要求暂停。2023年7月21日,
吉利德
将停止III期 ENHANCE研究,该研究探索
Magrolimab
(
CD47
抗体)与
Azacitidine
(阿扎胞苷)联合治疗
高危骨髓增生异常综合症(MDS)
的疗效。基于计划中的分析结果 ENHANCE研究已被终止,原因是研究结果无效。该研究中的安全数据与已知的
Magrolimab
特性和该患者人群中典型的不良事件一致。
吉利德
建议停止对
MDS
患者使用
Magrolimab
治疗。2023年9月26日,
吉利德
宣布停止
CD47
单抗magrolimab用于
TP53突变急性髓系白血病(AML)
TP53
突变急性髓系白血病(AML)的ENHANCE-2研究。根据一项特别分析,并经独立数据监督委员会审查后,
吉利德
认为,与标准治疗相比,
magrolimab
不太可能在
TP53
突变的AML患者中显示出生存获益。研究没有发现新的安全信号,各治疗组之间的安全性相当。早在2022年1月25日,
吉利德
宣布部分暂停
CD47
抗体+
阿扎胞苷
联合治疗的所有临床研究。停止联用的原因是由于研究者发现在
Magrolimab
+
阿扎胞苷
联合治疗临床研究的不同试验组中,研究者报告的可疑的意外严重副作用(suspected unexpected serious adverse reactions (SUSARs) )出现明显的不平衡,FDA要求该联合治疗的临床研究部分暂停。综上所述,随着三项三期临床均因无益及死亡风险升高而失败,
吉利德
彻底放弃了
CD47
抗体在
血液瘤
的探索。
吉利德
以49亿美元现金收购获得
Forty Seven
核心资产
Magrolimab
之后,在
Magrolimab
的临床开发上屡屡受挫,而另一家在
CD47
靶点上的先行者—
ALX Oncology
,开始将目光转向
实体瘤
领域。ALX Oncology丨
ALX148 (SIRPα V1D1-Fc融合蛋白)
2023年10月3日,
ALX Oncology
宣布
ALX148 (SIRPα V1D1-Fc融合蛋白)
Ⅱ期临床ASPEN-06的中期数据取得初步疗效。ASPEN-06是一项随机,双盲多中心临床研究,该临床主要是评估ALX Oncology 联合
trastuzumab
+
CYRAMZA
+
paclitaxel
治疗
her2阳性胃/胃食管交界癌(GEJ)
her2
阳性胃/胃食管交界癌(GEJ)的疗效。2023年10月3日,
CD47
赛道的开拓者
ALX Oncology
(纳斯达克代码:ALXO)宣布,其ASPEN-06临床试验二期中期数据取得积极的结果。该试验是一项随机多中心国际研究,评估
ALX Oncology
公司的
CD47
阻断剂evorpacept(
ALX148,
SIRPα V1D1-Fc融合蛋白)+
曲妥珠单抗
+
CYRAMZA
®(
雷莫西尤单抗
)+
紫杉醇
联合用于治疗
HER2
阳性的胃/胃食管交界(“GEJ”)
癌症
患者。这个预先指定的中期分析包括54名二、三线
胃/胃食管交界癌症
患者的结果,其中包括一定数量之前接受过
ENHERTU
®(
曲妥珠单抗
)和免疫检查点抑制剂治疗的患者。患者每两周接受30mg/kg的
evorpacept
治疗,与
曲妥珠单抗
、
CYRAMZA
和
紫杉醇
的治疗周期相一致。与
曲妥珠单抗
+
CYRAMZA
+
紫杉醇
的对照组相比,
evorpacept
联合
曲妥珠单抗
+
CYRAMZA
+
紫杉醇
组显示出52%的整体疗效反应率(ORR),而对照组的ORR为22%。
evorpacept
联合治疗组的中位持续反应时间(mDOR)尚未达到,而对照组为7.4个月。
evorpacept
的安全性与先前的临床试验一致,并且耐受性良好。这些中期结果与RAINBOW研究中
CYRAMZA
+
紫杉醇
的疗效报告相比占有优势(ORR为28%,mDOR为4.4个月),RAINBOW研究是二线
胃/胃食管交界癌症
的治疗标准。
ALX Oncology
首席医疗官Sophia Randolph医学博士说:“ASPEN-06临床试验验证了
evorpacept
与抗
肿瘤
抗体联合疗法在
实体瘤
治疗中的潜力,这些数据突出了该药物作为一流基础免疫疗法的潜力。”。“此外,ASPEN-06是
HER2阳性肿瘤
HER2
阳性肿瘤的第一个全球随机研究,之前的
KEYTRUDA
®(
pembrolizumab
)和
ENHERTU
被监管允许。我们期待着在2024年第二季度报告正在进行的ASPEN-06第二阶段研究的最终分析,并计划在2024年末启动ASPEN-06的III期研究。”突然想起了Keynote811研究,在
胃癌
领域研究一直败给O药的K药,另辟新径绕过了
Her2
-
胃癌
,选择联合疗法探索
Her2
+
胃癌
,并取得成功。胜者为王的时代,别提怎样的多药联合。上述为
ALX Oncology
的pipeline。
CD47
赛道,也是经历了众多坎坷之后,逐步找准发力点的。在
CD47
赛道上,国内众多企业依然在
血液肿瘤
领域进行拓展,悲喜不同。
宜明昂科
丨
IMM01
(SIRPαFc融合蛋白)2023年11月8日,
宜明昂科
发布公告,FDA已授予靶向
CD47
的SIRPαFc融合蛋白IMM01联合
阿扎胞甘
治疗
慢性粒单核细胞白血病(CMML)
的孤儿药资格认定。
IMM01
作为中国首个进入临床阶段的STRPa-Fc融合蛋白,正被开发用于与其他药物联合治疗多种血癌和
实体瘤
。2022年6月
宜明昂科
正式启动
IMM01
与
阿扎胞苷
联用的二期对列扩展试验,结合一期二期临床试验的初步数据,由于其双重控制及良好的安全性,
IMM01
很有可能成为与
阿扎胞苷
的联用对象,在不加剧血液毒性的前提下产生协同
肿瘤
杀伤作用。公开资料显示,
宜明昂科
拟于2024年第一季度在中国开展关键性临床试验。还有三个基于
CD47
的双特异性分子
IMM0306
(
CD47
×
CD20
)、
IMM2902
(CD47×HER2)及IMM2520(CD47×PD-L1),前两个均为已针对各自靶点进入临床试验的全球首创双特异性分子。
天境生物
丨
Lemzoparlimab
(
CD47
抗体)2023年9月22日,
天境生物
宣布
艾伯维
终止
CD47
抗体的合作协议,该决定由
艾伯维
基于此前的项目终止和策略调整所作出。协议终止从11月20日起效,
天境生物
重获
CD47
抗体的全球权益,协议终止不影响
天境生物
已经获得的2亿美元预付款+里程碑金额。
Lemzoparlimab
目前处于三期临床阶段,与
阿扎胞苷
联合一线治疗高危
MDS
。2024年2月7日,
天境生物科技(杭州)有限公司
与纳斯达克上市公司
I-Mab
达成协议,将I-Mab全部中国业务、团队及管线与公司现有管线及资产进行整合重组。与此同时,
天境生物科技(杭州)有限公司
还宣布完成超5亿元人民币C1轮融资。本轮融资由泰珑投资、和达大健康基金、
I-Mab
、杭州钱塘城发科技服务有限公司、Bruggemoon Limited、宁波开投瀚润资本共同投资。综上所述,创新药的投资必须要有一定的专业背景,盲目投资是最大的风险。我们还是要回顾
CD47
本身的作用机制和成药缺陷,以寻求合适的产品迭代升级。——
CD47
介绍——明星靶点
CD47
,研发过程一波三折,也是饱受争议的一个靶点,因为从理论到实践是有很大的差距的,在新基药业暂停了相关试验后,更是让
CD47
蒙上了阴影。而随着龙头公司
Forty Seven
被
Gilead
以49亿美金的价格收购,受到的关注逐渐增多。相继有
吉利德
、
艾伯维
、
勃林格殷格翰
等大型药企布局该靶点,赛道逐渐又热络起来。收购方研发方价格
勃林格殷格翰
Surface Oncology3700万美元吉列德Forty Seven49亿美元艾伯维天境生物19.4亿美元
辉瑞
Trillium Therapeutics2500
万美元在 医药界的苹果,抗病毒药物研发一哥吉列德公司的奇迹之路 一文中,对于吉列德公司有过介绍,大手笔收购目前临床开发速度最快的
CD47
龙头
Forty Seven
,相信是非常看好这赛道。但在搜集和整理资料的过程,越发觉得,
CD47
为何如此受争议。
CD47
信息英文名称:Cluster of Differentiation 47上市药物数量:0中文名称:分化群47临床药物数量:20靶点别称:Protein MER6,Integrin-associated protein,Antigenic surface determinant protein OA3,Leukocyte surface antigen
CD47
,
CD47
,
MER6
,CD_antigen:
CD47
最高研发阶段:临床三期
CD47
信号路径资料来源:Forty Seven公开资料
肿瘤
细胞上高表达的
CD47
,能够向巨噬细胞传递“别吃我”信号(与巨噬细胞表面的SIRPα结合),并战胜
肿瘤
细胞上表达的“吃我”信号(如钙网织蛋白等),从而屏蔽巨噬细胞的吞噬功能。那么,如果利用单抗等来阻断
CD47
/
SIRPα
信号通路,就可以恢复巨噬细胞对
肿瘤
细胞的吞噬,这当然是一种理想的状态。但一旦可行,就可以具备广谱的抗癌能力。所以这赛道,具备超强的吸引力。
CD47
在
肿瘤
发展和维持红细胞平衡中扮演的作用但是
CD47
靶点成药最不可回避的问题就是安全性问题,
CD47
也参与维持体内红细胞的平衡:
CD47
在体内的红细胞表面也会表达,在衰老红细胞表面,
CD47
表达量下调或发生构象改变,“别吃我”信号降低,同时磷脂酰丝氨酸等“吃我”信号的表达提升,促进巨噬细胞对衰老红细胞的吞噬。
CD47
治疗药物杀伤
肿瘤
细胞的同时,会不可避免的误伤红细胞。——成药理论缺陷——在终止的几项试验结果,也验证了这一点。
贫血
、
血小板减少症
等已经成为部分在研
CD47
待选物的拦路虎。因此,
CD47
药物开发的核心,就是如何在保护红细胞的同时,最大程度地杀伤
肿瘤
细胞, 也是我为何对于当下所谓的三抗和四抗等产品的持疑。人体免疫系统是非常精密的系统,触发的靶点越少,引起的副反应才会更低,才更具有成药的可能。
CD47
靶向药物的4种抗
肿瘤
机制作用机理主要包括上图4个方面。其中,最为核心的两种作用机制是:阻断
CD47
/
SIRPα
“别吃我“信号诱发的巨噬细胞吞噬作用、或是由单克隆抗体Fc端引起的传统效应功能,如ADCC(抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用)和CDC作用(补体依赖的细胞毒性作用)。两种机制也是一把双刃剑,这两种效应中,如果Fc端引起ADCC和CDC作用过强,那么必然会大量杀伤红细胞,造成严重的毒性问题。但相反,若完全摒弃Fc端介导的效应,只依赖
CD47
/
SIRPα
信号通路本身发挥的生物学功能,则并不足以激活显著的抗
肿瘤
应答。这种进退维谷的处境,让
CD47
药物的开发从一开始便陷入僵局。以Celgene、Forty Seven、Arch Oncology、Surface Oncology为代表的主流做法是,开发Fc端为
IgG4
型的
CD47
抗体,而不是能够引发强烈ADCC和CDC效应的IgG1型抗体。这样的策略将降低对红细胞、血小板的影响,但已有大量数据证明用
IgG4
替代IgG1将大幅削弱
CD47单抗
CD47
单抗对于
肿瘤
细胞的杀伤能力。安全性是提高了,但药效降低,也是可以预见的事实。所以,在临床试验方案策略制定时,
CD47单抗
CD47
单抗与其他药物的联用,就成为主流方案。特别是联用本身需要巨噬细胞和自然杀伤细胞吞噬作用、依赖ADCC效应发挥抗
肿瘤
效果的靶向药。或是能够调节免疫系统的
PD-1
/
PD-L1
抑制剂。我们自然会想到,基于
CD47
的双特异性抗体也自然是另一个可能的研发方向。第二种解决方案是降低
CD47
药物对红细胞的结合能力,从而避免对红细胞的杀伤,
Trillium
采用的就是这种策略。
Trillium
的产品
TTI-621
是SIRP 蛋白与抗体Fc端组成的融合蛋白,对红细胞只有微弱的结合能力(可能与红细胞膜上
CD47
的构象改变有关),因此可以使用杀伤作用更强的IgG1型Fc端。但
TTI-621
仍然能够与人血小板和白细胞结合,因此仍有可能导致
血小板减少症
或
白细胞减少症
。另外,提高安全性的方式就是通过“小剂量诱导+有效剂量维持”的给药方案,对于
贫血
副作用降低起到了一定的效果。国内布局
CD47
的企业不少,
天境生物
、
信达生物
、
宜明昂科
、
康方生物
都有参与。以自己跟踪过的
康方生物
的
CD47
的人源化单抗(AK117,
IgG4
亚型)为例,看下具体国内Biotech企业在该靶点的工程化改造技术和相应的安全性数据。在第35届
肿瘤
免疫治疗学会年会(SITC 2020)上,
康方生物
(9926.HK)以壁报的形式展示公司自主研发的下一代靶向
CD47
的人源化单抗(
AK117
)的首次人体临床研究进展,标题为《一项评估下一代抗
CD47
单抗(
AK117
)用于治疗
复发/难治性的晚期或转移性实体瘤
或
淋巴瘤
患者的安全性、药代动力学和抗
肿瘤
活性的I期临床研究》。
AK117
正在澳洲开展
晚期实体瘤
和
淋巴瘤
患者的剂量递增临床试验,目前20mg/kg QW队列的受试者给药正在筹备中。
AK117
的研究显示:AK117在已完成的0.3mg/kg,1mg/kg和3mg/kg以及正在进行的10mg/kg QW队列的受试者中,均未发生药物相关的
贫血
症状,无与治疗相关的3级或以上不良事件,因此无需使用预激剂量(priming dose);各队列受试者对药物耐受性良好,无剂量限制性毒性(DLT)事件发生;受试者外周血T细胞的
CD47
的受体占有率在3mg/kg QW队列达到并维持100%的水平;在临床前研究中,AK117在保有良好的抗原结合活性、促吞噬活性及抗
肿瘤
的药理学活性的同时,展示出了区别于其它抗
CD47
抗体药物的差异化特征:AK117不引起红细胞聚集;AK117介导巨噬细胞对红细胞吞噬的活性显著弱于对
肿瘤
细胞的吞噬;相较于其他
CD47
抗体所表现出的明显
贫血
症状,AK117在食蟹猴中仅出现轻微的红细胞变化,并且未观察到对血小板的毒性作用。2021年7月,
AK117
完成澳洲I期剂量爬坡试验,
AK117
在各个剂量爬坡队列受试者(0.3mg/kg - 45mg/kg QW)中均未发生DLT(剂量限制性毒性)和未出现有临床意义的
贫血
,各队列受试者对药物耐受性良好,无需使用低剂量预激给药。获得国家药品监督管理局(NMPA)批准,开展联合
阿扎胞苷
治疗
急性髓系白血病(AML)
的Ib/II期临床研究。理论到实践,真的有很长的路要走,中间的摸索过程,崎岖宛转。
CD47
这个准成药靶点,需要更多精巧的设计摸索,特别期待
CD47
靶点,能够通过解决毒副作用,即使减损疗效,也能通过联用和双抗等技术迭代实现成药的可能。声明:发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断,后果自负。若有侵权,告知必删!长按关注本公众号 粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看,请点这里↓
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机构
Gilead Sciences, Inc.
Forty Seven, Inc.
ALX Oncology, Inc.
[+9]
适应症
实体瘤
肿瘤
急性髓性白血病
[+12]
靶点
CD47
PD-1
CLDN18.2
[+5]
药物
莫洛利单抗
CD47单抗(智翔金泰)
阿扎胞苷
[+13]
标准版
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