从抗癌新药研发历程认识药物创新研发的艰巨性

2024-01-31

临床研究

点击上方的行舟Drug ▲ 添加关注从抗癌新药研发历程认识药物创新研发的艰巨性（一）来源《肿瘤药学》 2023年10月第13卷第5期作者刘昌孝天津药物研究院，天津新药安全评价研究中心，释药技术与药代动力学国家重点实验室摘要自1960年以来，美国FDA推出的基础研究-发现-设计-临床前开发-临床研究等过程的新药研发的转化研究，这种“万里挑一”的转换研究模式在生命科学研究领域得到快速的发展。“精准医学”概念和计划，希望更接近治愈癌症和糖尿病等疾病，希望将以基因为特点的大数据信息用于精准个体化药物治疗。“精准医学”作为医学的未来是人类医学的变革，长期目标是为实现多种疾病的治愈提供有价值的信息。基于精准医疗四要素中“精确、准时、共享、个体化”，提出“精准药学”的概念，希望它在实现“精准医疗”中发挥作用，而且具有不同于“精准医学”的研究目标和研究特征。“精准药物”治疗只有在实现“精准诊断”的基础上，医疗应用相关的“精准药物”才能提出“精准治疗方案”，才能实现精准的个体化治疗。创新研究各个环节对新药研发均有影响，如：（1）靶点不一定能用于药物发现，有“活性”化合物不一定能成药；（2）动物疾病模型与人疾病的生物标志物的不一致性，不能预见临床的有效性和安全性；（3）动物安全性评价结果不能有效地预测药物的安全性；（4）临床试验受试者的结果不具备显著的代表性；（5）新医药产品的出现还无可靠的评价的工具和标准；等等。基因组学告诉我们什么可能会发生，蛋白质组学告诉我们什么将要发生，代谢组学则告诉我们什么已经发生！因此基于组学量大的特点，精准地认识组学和用好组学，对于新药的研发和推进精准医疗发展有重要的作用。在“大数据”时代，药物研发可以认为与健康人和患者的基因有关，更与疾病的病因、进程、环境、保健等有关，也与药物的多技术组合的成功有关，因此需要更广博的知识和广阔的视野去认识研发的难度和精准性。从目前的科学认识来看，真正“治愈”癌症任重道远，它不应局限于药物治疗，攻克癌症需要发现更有效的疗法。在一定程度上，预防是强有力的治愈癌症之良策，环境安全、食品安全、健康科普、良好的生活习惯和有度的运动保健也十分重要。通过本文的阐述，我们寄希望于精准药物研发、精准诊断的发展和精准医疗的发展，通过大数据共享，能改变这类“75%无效”和“基本不靠谱”的局面。但是我们也认为对于癌症治疗的科学发展任重道远。药物仅仅是一种手段，对于癌症，有效药物是必要的，“没有药物是万万不能的”，但是没有精准药物、精准诊断和精准治疗，“药物也不是万能的”。精准医学真实世界也很复杂。记住默克先生所说：在我们找到一条有效途径，把我们的最佳成果带给每一个人之前，我们决不能停下来。关键词转化研究；精准医学；精准诊断；精准药学；抗癌药物_正文_1前言：新药创制的艰难自1960年以来，美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）推出的基础研究-发现-设计-临床前开发-临床研究等过程的新药研发的转化研究模式，这种“转化研究”（translational research）的“万里挑一”的模式对近50年的新药发展起了积极作用[1]。自20世纪60年代提出“转化研究”概念以来，随着生命科学成果应用到临床，转化医学（translational medicine）已成为国际医学健康领域的“新”概念和研究模式[2]。但是，从美国FDA发布的信息来看，其创新研发成果不容乐观，FDA报道其批准的新药有相当一部分是无效的，如抗抑郁药物无效率38%、哮喘药物40%、心律失常药物40%、糖尿病药物43%、偏头痛药物48%、关节炎药物50%、骨质疏松药物52%、阿尔茨海默病药物70%和抗癌药物75%（图1）[3]。这种无效率与医疗不精准有关，特别是75%的抗癌药物无效，各国科学家和企业家均在思考这些问题。2015年，JAMA杂志报道美国1999年—2012年间使用的药物处方量最大的并不是这期间批准上市的“重磅炸弹”药物，而是30~40年的老药，在这期间美国临床处方使用率排前10名的是辛伐他汀、赖诺普利、左旋甲状腺素、美托洛尔、二甲双胍，双氢克尿、奥美拉唑、氨氯地平、阿托伐他汀、沙丁胺醇[4]。目前，全球各国已批准上市的抗癌药物大约有150种。用这些药物配制成的各种抗癌药物制剂大约有1500种在临床上使用。此外，全球正在研究之中、尚未获得批准上市的抗癌新药约有800多种，其中小分子的化学抗癌药物约400种。癌症的治疗中，药物治疗是一个很重要的环节，有效的抗癌药物可以帮助患者获得更长的生存时间，拥有活下来的希望，而无效的药物不断出现，不仅使众多患者选择茫然，还会带来严重甚至死亡的不良反应。但是如何区分有效的或无效的抗癌药并非易事。从追溯文献来看，“转化研究”的医学概念是1968年在英国的《新英格兰医学杂志》（NEJM）中出现的[5-6]。Geraghty基于试验研究的知识向临床实践的认识，在1996年的The Lancet杂志第一次提出了“转化医学”这一名词，他认为基因突变的发现将对临床实践有很大的影响（图2）。然而科学知识转化为患者的利益并不明确，在许多情况下，新发现的基础科学到临床实践的“转化医学”是一个巨大的挑战[7]。精准医疗将疾病通过生物标志物分析、代谢酶的基因多态性、特性基因表型、药物使用的准确度等问题会影响市场，能否营利更是问题。可以预期在精准医疗时代同一疾病亚群分类中能够容纳的药物数量是非常有限的。精准医疗的发展将使疾病的分型细化和准确，增加对新药种类的需求。随着对基因-环境-生活方式-疾病之间关系的认识，人们对药物的需求从治疗向预防、治疗、预后干预并重演变，这对不同个体最终结局可能有许多难以预测的因素（图3）。精准医疗是对疾病的分类、预防、诊断、治疗、预后的革命性转变，将影响从新产品的源头创新到临床前评价、临床研究及上市销售的模式。目前，从研发到上市销售各环节都有相关管理政策。现阶段还存在诸多问题：没有合适的临床前评价方法、临床评价的样本数量较少、不良反应考察不充分等。因此，在新药研发途中，每前进一步都是一个知识汇集、充满竞争、不确定性相对较高的过程，都要克服前进中的各个发展瓶颈（图4）。文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。2关于美国癌症计划联合国国际癌症研究中心的报告显示，到2030年，全球每年将有高达1320万人死于癌症。自美国总统尼克松在1971年向癌症宣战以来，美国政府已经为肿瘤学研究投入了750多亿美元的资金，制药企业在这方面的投入规模更是惊人。然而，在过去30年里，癌症的死亡率并无明显降低。现在，每天仍有1500名美国人死于癌症，美国为此每年付出2100亿美元的代价，并且这个数额还在继续攀升。预计今后癌症将超越心脏病，不仅成为美国的第一大杀手，也是世界第一大杀手。这种结果令人失望，当然可以用许多似是而非的理由解释，例如癌症的复杂性。自2005年以来，FDA批准的抗癌新药中有许多新药属于突破性产品。但是，在制药公司正在研发的抗癌药物中，有数百种将永远进不了市场，因为企业开发者无法（或者不愿意）投入必要的财力和精力招募患者开展试验，以获取可以让监管部门接受的研究数据。只有8%的实验性抗癌药物最终得到了FDA的批准进入临床研究，而治疗其他疾病的新药的这一比例高达20%。数十年来，人类与癌症抗争的步伐从未停止过，却一直没有将其征服。也就是说美国并未走出抗癌新药的研发困境。但是，越来越多的研究人员、制药公司以及患者却将其中的一个重要原因归于FDA。他们认为，在评价新一代抗癌药物上，FDA仍然在使用陈旧和过于严格的方法，而不是想尽一切可能的办法让患者用到疗效更好的药物。我们知道，美国癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）在2001年曾预测2015年可以征服癌症。连医生也经常过度高估治疗手段。另外，FDA也借鉴突破性药物的成功经验，鼓励高风险但可能颠覆标准疗法的新药进入临床研究。最后政府可能需要扩大肿瘤研发的总投入。这可能对其它疾病不公平，但是如果国家把征服癌症作为一个战略方向，这是必须要做出的妥协。本世纪初，奥巴马政府提出“21世纪治疗计划”法案，致力于加快将研究成果转化为临床应用的速度。这种结果使美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）和FDA反思“转化医学”并没能通过转化提高新药成果转化能力或加快其速度[8]。2003年NIH的Zerhouni在Science杂志上较全面地阐述了“转化医学”的概念[9]，NIH发展路线图是旨在加快医学研究的重大举措，将解决NIH不能单独应对的挑战。但NIH作为一个整体在该路线图确定了未来研究团队发展的机遇，通过研究发现的新途径，再走向临床研究的转化。其意义是将基础研究的成果转化为有效的临床治疗手段，强调从实验室到病床旁的连接。美国医学界2010年首次提出“精准医学”概念[10]。2011年美国科学院、美国工程院、NIH及美国科学委员会共同发出“迈向精准医学”的倡议。著名基因组学家Olson博士参与起草的美国国家智库报告《走向精准医学》提出了通过遗传关联研究和与临床医学紧密接轨来实现人类疾病精准治疗和有效预警。2015年，奥巴马政府提出“精准医学计划”（Precision Medicine Initiative）[11]，希望引领一个医学新时代，希望更接近治愈癌症等疾病，使所有人获得个体基因信息从而保护自己和家人的健康。准确评价新治疗手段的价值并诚实告知患者可以有效地把鸡肋药物挤出市场，为颠覆性药物的开发节省宝贵资源。2015年1月20日，奥巴马在国情咨文演讲中呼吁美国要增加医学研究经费，推动个体化基因组学研究，依据个人基因信息为癌症及其他疾病患者制定个体医疗方案。1月30日，奥巴马正式推出“精准医学计划”，提议在2016年向该计划投入2.15亿美元，以推动个性化医疗的发展。所谓“精准医学”就是指根据每个患者的个人特征“量体裁衣”式地制定个性化治疗方案。它是由“个性化医疗”联合最新的遗传检测技术发展而来。遗传检测并不仅仅只是基因检测，其范围更广，是对受检者与相关微生物（如感染因子、共生微生物等）的遗传物质（包括DNA、RNA、染色体）及其产物（如蛋白质、代谢物及小分子）进行检测，为疾病诊疗、健康管理提供信息与线索。目前已有的一些新型基因组学标志物，包括全基因组DNA序列、全外显子组DNA序列、表达谱、小RNA、表观遗传修饰、蛋白质组、代谢组等，涉及多个层面的组学信息，能够更加全面、深刻、准确地反映疾病的本质特征，帮助找到疾病主因的精确缺陷，进而精准用药。2016年1月，奥巴马政府又宣布一项新的科研战略目标—抗癌“登月计划”（moon shot），以期在癌症研究领域再迈一大步。奥巴马认为，癌症研究正处于重大突破的关头，加速推进在预防、治疗和治愈方面的进展对国家至关重要。当时负责这项计划的拜登则指出：我们想要的不是渐变，而是在通往攻克癌症道路上的巨大跃进。为推动这一计划，奥巴马提议在接下来两年投入约10亿美元，重点支持的领域将包括癌症预防与疫苗研发、早期癌症检测、癌症免疫疗法与联合疗法、对肿瘤及其周围细胞进行基因组分析、加强数据分享、儿童癌症研究等。抗癌“登月计划”目标是推动癌症预防、治疗与治愈取得更大更快的进展，美国国防部、商务部、卫生与公共服务部、能源部、退伍军人事务部、行政管理与预算局、白宫国家经济委员会、国内政策委员会、FDA、NIH、国家科学基金会等十余个机构的负责人都参与其中。“登月”团队将协调各机构的工作，并就如何扩大临床试验、改善数据、去除不必要的规程、发掘政府和私营部门的合作等提供建议。2016年6月3日—7日在芝加哥举行的第52届美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会上，时任副总统拜登亲自宣传抗癌“登月计划”，聚焦推进临床研究进展，探索最佳诊疗方案。全世界的患者和肿瘤医生都在期待AS‑CO会议的成果，获得新疗法新突破，为治愈的新承诺带来新希望。3精准医疗对药物基础研究的挑战新药发现、研究、开发、上市是一个复杂而漫长的过程。药物研发是一项艰难而风险巨大的事业，失败总是与成功同在，甚至有时失败是致命的。且不说我国生物医药在创新基础、核心技术、关键制造、高端设计等方面的不足，就连跨国医药巨头在热门靶点的新药研发方面也难逃失败结局。这意味着以整体研发思路所指导的、以成药性为目标的新药研发的艰巨性。3.1 靶点是热门在过去二十多年里，新的药物靶点的发现率并无显著增多，平均每年发现5.3个新的药物靶点。随着伊马替尼的上市，以激酶为靶点的药物研发受到追捧，但这些药物最先被批准的新适应证通常针对的是罕见疾病。因此在治疗发病率高的主要病症中，药物创新率很低。研究者发现，所有的药物靶点大概有130个“特定药物结合域”。靶点用于抗癌药物的开发已是热门。基因工程修饰的CAR、TCR-T细胞的应用将是个性化免疫治疗时代到来的标志。2000年后，肿瘤信号网络被逐渐阐释、完善，大量的分子靶向药物进入临床研究或走入市场，针对受体酪氨酸激酶的靶点如BCR-ABL、VEGF/VEGFRs、PDGF/PDGFRs、EGFR/HER2、ALK已有多个药物上市，但扩展适应证、克服耐药性、优化治疗方案的研究还有待发展。在肿瘤信号网络中，FGFR、c-Met、HER3、Hedgehog等靶点和PI3K/Akt/mTOR、Raf/MEK/ERK两条细胞内信号通路的研究，针对DNA损伤修复的PARP的药物研发，针对蛋白蛋白相互作用的新靶点如Bcl-2、MDM2、IAP的研究也有进展。而研究的最多的是HDAC抑制剂，表观遗传的其他靶点如组蛋白赖氨酸甲基转移酶EZH2、组蛋白H3甲基转移酶等尚处于基础研究中。靶向抗癌药物是针对肿瘤基因开发的，它能够识别肿瘤细胞中由肿瘤细胞特有的基因所决定的特征性位点，通过与之结合（或类似的其他机制）阻断肿瘤细胞内控制细胞生长、增殖的信号传导通路，从而杀灭肿瘤细胞，阻止其增殖。如索拉非尼的治疗目标是用于治疗对标准疗法没有响应或不能耐受的胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌。又如舒尼替尼是第一个能够选择性地靶向多种受体酪氨酸激酶的新型药物。抑制受体酪氨酸激酶被认为可经阻断肿瘤生长所需的血液和营养物质供给，从而“饿死”肿瘤并同时具有杀死肿瘤细胞的活性，即舒尼替尼是一种结合了中止向肿瘤细胞供应血液的抗血管形成和直接攻击癌细胞两种作用的抗肿瘤药物。由于这类药物不同于以往的细胞毒类药物的安全性和有效性特点，其药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，而耐药性的发现更为重要，探索能加快和促进开发进程的临床研究，在理论上和治疗策略上是需要重视的问题。3.2 免疫疗法无疑是新热点早期免疫治疗主要集中在感染性疾病的防治。随着人类疾病谱的变化和对机体免疫系统认识的深入，免疫治疗的范围扩展到慢性感染性疾病、自身免疫性疾病以及癌症。近二十年来，免疫治疗进程很快。1982年，Levy等首次用单克隆抗体成功地治疗了人类的B细胞淋巴瘤[12]。20世纪80年代至21世纪初，美国FDA陆续批准了单克隆抗体用于治疗癌症、肝炎及多发性硬化等疾病。20世纪90年代初，有研究者成功分离出能被淋巴细胞识别的肿瘤抗原。2011年，免疫学家拉尔夫·斯坦曼（Ralph M. Steinman）、朱尔斯·奥夫曼（Jules A. Hoffmann）和布鲁斯·博伊特勒（Bruce A. Beutler）首先发现了人体内具有识别和杀伤肿瘤细胞功能的树突状细胞（DC细胞），并用这种细胞治疗胰腺癌患者，使其生命延长了4年之久。他们因在免疫学领域取得杰出成就而荣获了诺贝尔生理学或医学奖，这意味着基于树突状细胞的细胞免疫治疗癌症获得了世界性的认可。美国肿瘤协会认为，此项研究成果形成了免疫治疗的基础，为癌症治疗奠定了基础。随着免疫学、细胞生物学、分子生物学等学科的发展，目前生物治疗的手段包括抗体治疗、细胞因子治疗、过继免疫治疗及基因治疗等，21世纪将是肿瘤生物治疗的时代。未来肿瘤生物治疗的发展方向是通过开发新型的生物治疗手段打破机体的免疫耐受状态，寻找可以有效预测免疫治疗效果的生物标志物，并通过规范的个性化治疗，进一步提高生物治疗的临床疗效。近年来，抗癌领域的免疫疗法无疑是新热点，调节CTLA4、PD1/PDL1、4-1BB、OX40、CD27等免疫检查点可以激活T细胞免疫应答。就癌症而言，癌受体表达、诱癌基因变异、转移进展、微环境的变化等原因对药物应答也不同。因为这些因素可能影响一个药物的实际治疗效果，所以一个新药即使有效也极少对所有患者都有效。“去风险”的第一步是寻找高度确证的靶点。什么是高度确证的靶点? 最理想的靶点应该有不同类型人类基因变异数据的支持。多数项目是依靠动物基因剔除甚至对某些化合物的反应。而这些确证数据与人体疾病关联微弱，项目最终是继续还是终止（go/no go）均会因研发方向和项目负责人而决策。继基因测序之后，细胞免疫治疗概念强势崛起。国际上关于CIK细胞疗效的结果最早是由日本研究者Takayama等发表在国际著名医学杂志The Lancet上的一篇文章报道的[13]。随机临床试验证明肝癌术后应用CIK细胞治疗的患者术后复发率降低18%。细胞免疫疗法被《科学》杂志社评为2013年十大科学突破之首。在2014年4月、6月举行的美国癌症研究学会（American Association for Cancer Research，AACR）和美国临床肿瘤学会年会上，细胞免疫治疗再次成为前沿聚焦点。在斯坦福大学医学院官方网站的“免疫学与免疫治疗癌症计划”（Immunology & Immunotherapy for Cancer Program）项中显示，该医学院也确有关于CIK细胞的研究课题，但该研究是针对脊髓发育不良或其他骨髓增殖性疾病的治疗方案。我国的肿瘤医院也在陆续开展细胞免疫治疗研究，如天津肿瘤医院应用CIK细胞与IL-2联合干扰素用于治疗晚期肾癌[14]。韩国Chung等报道了一项研究结果：化疗后进展的晚期胰腺癌患者单独应用CIK细胞治疗后，患者中位生存期为6个月[15]。检查点抑制剂已被评为2016年度彻底改变癌症治疗的重要事件。在一些最难治疗的癌症中，检查点抑制剂显示出前所未有的持久缓解率，然而许多接受治疗的患者没有应答，并且存在严重副作用的潜在可能。为了更好地选择对治疗最有应答的患者，进一步阐明药物作用机制，并帮助定制治疗方案，我们急需确定生物标志物。在细胞和基因组水平，我们可以探讨生物标志物与肿瘤特异性受体的表达模式、肿瘤微环境细胞因子、循环免疫细胞和肿瘤细胞、宿主基因组因子的关系[16]。细胞免疫治疗技术复杂，种类多、差别大，在细胞提取、扩增、回输的每一步都需要严格的质量控制，并且具有较大的难度，同时对监管能力也是一种挑战。每位患者的情况不同，要采用不同细胞、不同的输注剂量和不同的治疗方案。如果细胞质量和数量不能做到很好的质控，往往不能取得满意的效果。免疫细胞治疗的实施需要研究型医生和免疫专家的配合。据悉，美国已批准上市的两个肿瘤免疫治疗的产品分别是Dendreon公司研发的用于治疗前列腺癌的Sipuleucel-T（Provenge）[17]和Bristol-Myers Squibb公司研发的用于治疗转移性黑色素瘤的针对细胞毒性T淋巴细胞抗原-4的单克隆抗体ipilimumab（Yervoy）[18]。Swanton和Govindanzai在2016年发表了一篇重要的综述[19]，他们认为在肺癌的某些特定分子亚型的治疗方面已取得了重大进展，比如EGFR和ALK小分子抑制剂的应用显著提高了患者的生存率，对探索在肺鳞癌中应用多基因检测技术和分子靶向治疗的效果很有价值。尽管测序技术取得了重大进展，但人类鉴定手术切除后易复发的病例的能力几乎没有进步，对晚期肺癌的转移过程和生物学特点亦知之甚少。他们在这篇综述中指出，更深入地了解肺癌进化的空间和时间动态性有助于研发新的治疗路径，避免进化的“死胡同”。在治疗上，免疫疗法还有很大的发展空间。如免疫治疗应答的标志物，肿瘤退缩与CD8+T细胞的新抗原特异性应答相关，这些表明了基于肿瘤基因组特点选择和个体化免疫治疗的潜能。循环肿瘤标志物的应用潜能的认识，在早期和晚期肿瘤中可在“液体活检”获取的循环DNA中运用敏感测序技术检测癌细胞突变和拷贝数变异，用于追踪不同时间的肿瘤基因组进化，同时检测可治疗的突变事件或耐药亚克隆，避免重复活检，具有指导治疗的意义[19]。他们也认为在研发靶向KRAS突变的治疗策略中，针对肺腺癌最常见的突变，协同致死的治疗策略是目前的热点，肺癌的突变负荷可能是免疫治疗的重要方向。部分化疗和放疗可能增加新亚克隆突变的获得，可能影响对免疫治疗的应答，但在确定治疗顺序时需考虑这种医源性的致突变效应。最后，理解免疫微环境编辑肿瘤基因组的方式以及利用机体免疫系统靶向肿瘤新抗原的方式可能有助于提高肺癌患者的预后。3.3 耐药性癌细胞在生长过程中不断发生基因突变，会出现基因表型完全不同的细胞。对治疗药物不敏感的细胞存活下来后又会迅速增殖。因此，无论使用哪种药物，癌细胞都能适应，并逐渐形成药物抵抗性，表现出耐药性。如现在市面上已有的一些通过认证的、靶向EGFR突变的药物，肿瘤很容易对这些药物产生耐药性。大约一半的患者对这类药物的耐药是由T790M突变引起的。美国FDA批准了一种抑制常规EGFR突变和T790M突变的新药osimertinib，对该药物敏感的患者往往会在一年内复发，说明这类新药也不能解决耐药性问题[20]。癌细胞具有丰富的突变特性。2012年，Swanton等人组成的研究小组不仅研究了原发性肿瘤，还研究了转移癌[21]，他们发现在一个患者的样本中存在一百多个突变，且有1/3的突变是所有样本共有的，研究者可根据同一患者不同突变类型的癌症细胞之间的关系，识别出癌细胞的进化过程，并能画出发育进化树，追溯到同一个原始祖细胞。在首批恶性细胞中发生的突变位于进化树的主干上，这些突变会存在于所有肿瘤细胞中，而之后发生的突变则仅会存在于进化的“生命树”的分支上（图5）[20-21]。近期的研究表明，在接受治疗前，耐药细胞株就已经存在，只是耐药细胞的数量较少，这是因为耐药有代价，会影响细胞的机能。然而，在大量药物治疗后，与敏感细胞相比，耐药细胞具有更强的生存优势[20]。Swanton认为，如果弄清楚了癌细胞，其治疗目标就必须靶向对准进化树主干中的突变部位[21]，从而形成一些靶向主干突变的疗法，但也认为这种疗法往往在治疗的初期疗效显著，之后还是会形成耐药性抵抗。常规的疗法往往是癌瘤越小越好，但这种治疗会遗留很多问题。由于细胞“进化”会使耐药细胞留存下来，产生新的“耐药”或“转移”，因此有的疗法可以同时攻击几个主干突变，毕竟一个癌细胞能抵抗几种靶向不同突变的药物的可能性非常小。如图6，原发癌和转移癌的疗效可能会出现差别，也就是说靶向治疗的策略也需要“进化”，针对“突变”的癌细胞“生命树”，其治疗需要由单靶点向多靶点进化。2015年，美国确定了“精准医疗计划”实施细节，主要为了实现以下4个目标：（1）与制药公司合作开展临床试验，基于肿瘤的分子标志物测试靶向组合疗法；（2）制定耐药性解决方案；（3）使用“液体活检”血浆开发新方法来评估治疗反应以及抵抗可能的耐药性；（4）发展新的肿瘤细胞模型预测药物组合反应，并定义耐药机制的癌症治疗与预防的短期目标；从而实现“健康管理”的长期目标。这4个目标中有3个与耐药性有关。癌细胞的进化发展和多通路突变抵抗药物作用是关键。特别是靶向药物替尼类和单抗类耐药性更明显。2013年FDA发布的抗癌药物75%无效的信息和2016年NCI专家对FDA批准的抗癌药物不靠谱的原因分析在很大程度上是否与耐药性有关，值得重视！3.4 致命的癌转移有人认为精准医学是还原论的典型，精准医学希望从分子水平上认识生命和疾病，但是从分子水平上认识疾病仅仅是一种手段，而不是全部，即便发现再多的基因、蛋白、代谢物也不能忽视了机体整体对这些物质的调控作用，特别是机体对外源物的防御机制的影响。由于在体内的所有分子的总合并不等于整体的生命，所以基因缺陷不等于一定会发生某些疾病，疾病的发生远不是分子能完全解释的。基因突变不是疾病病因和药物治疗的全部。正常组织可以存在大量突变，但是否以恶性突变作为精准治疗靶点值得探讨。对于恶性肿瘤的发生，基因突变尽管重要，但其突变并不是全部问题的根据，否则只需要将每个人的所有组织的基因进行序列检测，就能有足够的治疗手段了，这显然过于乐观。对于生命现象和对于疾病发生，距离完全解决问题仍然有巨大差距。对癌症治疗已经有许多基于基因组的精准治疗的报道。癌症是一种基因组疾病，2007年以来基于大量分子的“新一代”DNA测序仪的出现已开启了激动人心的个体化医疗的新纪元。Xie[22]的研究发现基因突变在一个患者体内以及在罹患同一种癌症的不同患者中是相似的，但在不同的癌症类型中是截然不同的。循环肿瘤细胞基因拷贝数变异（copy number variation，CNV）模式与癌症类型有关这一发现使基于CNV模式进行无创癌症诊断成为可能。这些手段使得我们能够在单个分子的层面上检测、理解并改善生命过程，也为“精准医学”提供了技术手段。2015年，时任总统奥巴马决定将“精准医学计划”经费的1/3用于肿瘤学，这是基于利用基因组学、信息学和重新设计的临床试验来修订癌症诊断方法、改进预后工具和开发新疗法的新承诺。2016年，由时任副总统拜登领导的抗癌“登月计划”则渴望癌症研究更迅速，希望通过跨越学科之间的围墙，连接医疗中心，使学术和工业部门相互交织，实现令人难以置信的目标[23]。因此，如何实现精准治疗并不像想象那么简单。在“精准医学计划”发布以后，人们有着不同的议论。有学者认为大数据的确很重要，但是如果没有研究为基石，仅凭数据本身是难以解读的[24]。利用基因组合其他分子信息找到药物靶标，必须从基因大数据中梳理出疾病与基因的相关性，吸纳健康基因信息并结合研究，才能提高医学和药学的服务。因此，还有很庞大的工作要去完成。如果想要什么都做，很可能就会失败。癌转移传输对于医疗诊断是令人恐惧的。同样对于转移这样的生物学过程，其转移也是令人十分敬畏的。正如Kiberstis[25]认为，癌细胞从原发肿瘤到转移部位的旅程像是一场名副其实的障碍赛，任何细胞能走到最后都是一个奇迹。从原发肿瘤脱离后，癌细胞必须通过局部组织侵入，挤进血液或淋巴管，在这些血管内的恶劣条件下生存下来，然后挤出去并开始在新组织中生长，而新组织的微环境往往与原发肿瘤的微环境截然不同。因此，其转移确实是十分奥妙的。随着科学技术的发展，研究癌转移的方法也在发展。Kiberstis认为原发肿瘤细胞并不总是单独行动，而是能作为一个群体入侵，作为一个群体循环，并作为一个群体在远处部位生长。由于原发肿瘤通过被称为外泌体的细胞外囊泡提前发送信号，到达远处的肿瘤细胞可能会发现微环境已经为它们的生长做好了准备。对原发肿瘤和转移瘤的比较基因组分析已揭示出肿瘤转移的起点、路线、方向和时间在不同肿瘤细胞之间和患者之间有相当大的差异。正是这一原因，迄今尚无证据表明可用于治疗的“转移驱动基因（metastasis driver genes）”。也就是说，在转移过程中肿瘤细胞从原发肿瘤转移到循环系统，并经过循环系统在远处转移部位最终会形成更多数目的肿瘤细胞。因此，癌转移将是癌症患者死亡率高的主要原因。3.5 癌症治疗的复杂性癌症作为一种难治疾病是复杂的，因为每个人都有一些遗传和非遗传因素影响疾病易感性。在遗传方面可能存在数百个不同的基因，能成为疾病的风险，因此只作用于单基因的一种药物不能起到治疗的效果。过去的二十多年，抗癌药物设计已选择性地靶向于一个单一的分子不能确定就能发现新药。由于这些疾病的复杂性，这些药物往往是无效的。此外，一种药物所作用的单一目标蛋白可以与许多其他蛋白相互作用，这些不能预期的相互作用还可能会导致毒性和不良反应[26]。支撑精准医疗用药的发展，需要从基因、环境和生活方式等方面对疾病的发生、预防、发展、治疗和预后有一个充分的认识。理想的药物应该在药效方面明确疾病与对应的基因表型、生物标志物的关系，在给药方案方面明确代谢消除与相关酶的基因多态性的关系，在毒性方面明确不良反应与基因表型的关系。新药研发所面临的困难有：（1）没有适当的临床前评价体系；（2）产品的研发对基础医学、临床医学和分子诊断产品的依赖性大大上升，增加了产品研发体系复杂性和整合难度；（3）疾病内在生物学因素复杂，对其特征了解的局限、滞后的疾病分类体系及新的诊断技术的不确定性都会给新药的研发带来挑战。3.6 还原论思路的局限性五十多年前，我从事抗癌新药研究时就知道用体外癌细胞进行新药抗癌活性的研究，以及用不同的癌细胞筛选不同来源的新化合物是否具有抗癌活性。后来再进一步用单个细胞、单个酶、单个靶点活性、单个靶点分子对接来研究新药的作用和作用机制。好像是越做越细就越能说明新药的特点，但将其结果过渡到动物模型，再到临床试验，结果则并非如此。分析起来这类研究方法的实施实际是一种还原论思路指导的结果。原因很清楚，疾病（癌）是在活生生的又极其复杂的个体中、在多变的背景不同的个体中、在遗传和代谢酶各异的个体中存在、发生、发展的。一个分子、一个细胞的活性根本不能代表其在复杂个体中的治疗效果。什么是还原论? 还原论（reductionism）本来是一种哲学思想或观点。它主张把高级运动形式还原为低级运动形式，认为现实生活中的每一种现象都可看成是更低级、更基本的现象的集合体或组成物。对于人体来说，好像人就是一个由细胞-组织器官-人体的机器装配物，而无视了活生生的人存在的复杂性。因而，如果将此用到新药发现和开发中，也可以用低级运动形式的规律代替高级运动形式的规律，那其结果是可想而知的。还原论派生出来的方法论手段就是对研究对象不断进行分析，恢复其最原始的状态，化复杂为简单。还原论思维是对研究对象不断进行分析、恢复其最原始状态、化整体为部分、化复杂为简单的一种思维方式。这种思维是一种把复杂的系统层层分解为其组成部分的过程，是一种由整体到部分、由连续到离散的操作，是对研究对象不断进行分析，恢复其最原始的状态，化复杂为简单。还原思维是在人类寻根探源的还原意识基础上形成的一种思维方式，实质是把事物返回到其所在的整体系统与原初状态中去进行考察。如将它用于医学研究和药学研究是可以探讨的，但是要以此获得对疾病发展的预后、疗效的预后，则未必能获得真实认识，反映到现代的转化医学和精准医学的预测与实际的差距以及精准治疗的难度也是如此。对于还原论的局限，就不得不提到著名的生物学家斯蒂芬·罗斯曼（Stephan Rothman）的《还原论的局限——来自活细胞的训诫》（Lessons From the Liv⁃ing Cell：The Limits of Reductionism）一书。对生物学、医学、药学研究比较熟悉的人都认为细胞、线粒体、高尔基体、内质网、蛋白、酶、分子等就是复杂生物体的基本物质，认为“还原论”就是把万事万物内在律法的最终原因归结为一些最基本的物质上，比如说人胃疼是因为胃有病，胃出血是因为胃黏膜有病，……而没有继续深究下去，这类治疗是治标不治本的。这样就形成头疼医头、腰疼医腰、脚疼医脚的简单医学。过去我们的医学研究、药物研究很大程度上就是依照这个思路进行的。现代研究是否还是以“还原论”方法几乎等同于“现代科学”的研究方法? 反思上面所说的对癌的发生、发展、转移、药物耐受等难题的认识不是还原论思维所能解决的。42009年—2014年FDA批准的抗癌新药的83种适应证FDA目前有两种审批机制，一种是传统审核（traditional approval，TA）程序，一种是加速审核（accelerated approval，AA）程序[27-32]。在2009年—2014年间，FDA共批准抗癌新药的83种适应证。表1显示了通过AA路径批准的抗癌新药的25种适应证，按照临床治疗延长患者生存期来评价，这25种没有一种是有效的。表2显示了通过TA路径批准的抗癌新药的58种适应证[30]，其中能使患者生存期显著延长的仅仅3种，有一定延长的有4种，也就是说不靠谱的占大多数。FDA批准的这些抗癌新药中，单克隆抗体和替尼类药物占比较多。就单克隆抗体而言，目前还存在一些尚未解决的问题，最突出的是如何降低其免疫原性，单克隆抗体的异源性所引起的抗体反应，不但可降低其效价，耐药性和安全性也是不可忽视的问题，而且会给患者带来严重的后果。至于替尼类药物，则由于靶点单一，在癌症复发或难以治疗时，肿瘤细胞就已经产生了耐药性。有研究[33]发现，无论是先天性耐药还是获得性耐药，在很大程度上都被认为是一种稳定并且可传代的过程，因此通常禁止重复使用治疗失败的药物。在过去的几十年中，也有临床证据显示，与化疗和靶向药物相关的不稳定、非遗传的获得性耐药机制发挥了一定作用。有患者在接受治疗期间耐药或者复发，但在间隔一个药物间歇期后再次使用相同的药物（药物再挑战）依然有效。Kim等[30]对抗癌新药的83种适应证的分析所得出的不尽如人意的结果是否与作用靶点和耐药问题有关，很值得思索。参考文献详见《肿瘤药学》 2023年10月第13卷第5期文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读