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身处靶点稀缺的伟大时代
2024-06-27
·
精准药物
2024年6月18日,美国
Day One Biopharmaceuticals
宣布以5500万美元预付款,最高11.52亿美元里程碑金额,引进中国
Mabcare Therapeutics(麦科思生物)
,
PTK7 ADC
PTK7
ADC新药MTX-13(DAY301)的大中华区外全球权益。 Day One Biopharmaceutical官网 近期ADC领域交易热度稍有回落,但从此项目观察,交易背后的逻辑仍未改变,即成熟靶点或半成熟靶点的follow/迭代药物总是热门标的,优秀靶点仍然稀缺。 此前
辉瑞
和
Stemcentrx
合作开发了首款靶向
PTK7
的ADC药物Cofetuzumab pelidotin(PF-06647020)(ADC起死回生之
PTK7
)。
Cofetuzumab pelidotin
采用可切割的缬氨酸-瓜氨酸作为linker,微管抑制剂 Aur0101作为payload,DAR值为4(59.7%)。 Sci. Transl. Med. 9, eaag2611 (2017) 2016年,
艾伯维
宣布以58亿美元的对价收购
Stemcentrx
,于是便开始了和
辉瑞
牵手探索
PTK7 ADC
PTK7
ADC之路,2023年两者先后宣布放弃此款药物的研发。 2023年ESMO会议期间,
Cofetuzumab Pelidotin
公布了临床1b期初步数据,在总体56例
NSCLC
患者的ORR仅为19.6%。更早期的临床数据显示
Cofetuzumab pelidotin
高于70%的三级及以上不良反应,
三阴乳腺癌
患者中70%的出现了
恶心
和
厌食症
。综合来看,显然
辉瑞
和
艾伯维
对此表现并不满意。 近年来,ADC药物基于临床突出的疗效而备受关注,然而十多年来,ADC药物的主要发展来自平台的升级, payload、linker和偶联方式等的改进让ADC药物焕发了新的活力(ADC领域转起命运齿轮)。 Nat Rev Drug Discov. 2023 Aug;22(8):641-661 整个下一代ADC药物的始于
第一三共
,跟着
第一三共
的脚步研发基本就是抓住了这波机遇。 以
HER2
为例,虽然
罗氏
的
Trastuzumab emtansine
率先批准,但
DS
-8201(Trastuzumab deruxtecan)基于突出的疗法,与
阿斯利康
达成了天价交易,随后
映恩
的同类药物DB-1301获得授权机会。
荣昌
的
Disitamab vedotin
和
科伦
的
A166
为
DS-8201
DS
-8201的同代差异性药物,前者成功授权,后者进度也比较靠前,彼时未能授权较为遗憾。 来到
TROP-2
,同样
Gilead
的
sacituzumab
govitecan率先批准,但
科伦
的
SKB264
和
第一三共
的
Datopotamab Deruxtecan
均为同一代药物,因此
科伦
的
SKB264
才能得到
默沙东
的高度青睐,十余项三期临床同步推进。 Merck官网 其它靶点方面,
HER3
和
B7H3
的进度同样为
第一三共
最快,带动了
宜联
、
瀚森
和
映恩
等快速跟进项目的授权,
CDH6
促成
昂阔
以唯二产品7亿元融资。。
实体瘤
其它上市靶点中,主要基于FR的同类最佳潜力,
普方
以18亿美金被
Genmab
收购(
Genmab
以18亿美金现金收购
ProfoundBio)
,此外TF靶点也仍具有授权潜力。
Nectin-4
方面,
迈威
的9MW2821正处在三期临床试验阶段,有可能是目前ADC领域仅剩的最有可能天价交易的标的之一。 除了以上获批的靶点,可以发现新的靶点发现仍然停滞不前,新的有效靶点仍然验证不够,因此站在这个角度,下一代ADC药物研发思路多集中成熟或者在早前失败的靶点上,装载新一代的ADC的技术平台,倒有可能寻找到差异化的研发机会,提高药物研发成功率。 Nat Rev Clin Oncol . 2024 Mar;21(3):203-22 这点上对于FIC的ADC药物,可能就需要积累一些临床数据才具有授权的可能性。
百利天恒
的EGFRxHER3双抗ADC药物BL-B01D1若不是基于ASCO释放的样本量相对大的临床数据,也很难取得如此高的授权价格(84亿美元:
BMS
引进
百利
EGFRxHER3 ADC药物BL-B01D1海外权益)。 回到当下迷茫的双抗同样如此,几年前双抗研发的最热潮时期,曾流行着“单抗看靶点,双抗看平台”的说法,现在看来成了蛋白质科学家和抗体工程师主导的双抗研发的推脱,脱离了双抗生物学机制挖掘的双抗研发将注定了失败,众多双抗的平台连同他们的管线消失在任命视野。双抗的都不仅仅是靶点的稀缺,还在稀缺靶点的科学组合。 Antib Ther . 2020 Feb 17;3(1):18-62. 几年前以
PD-1
为代表的
肿瘤
免疫疗法兴起,人们如挖金矿式的去解锁了一个个免疫检查点,却发现有效的靶点寥寥无几,仅仅只有
CTLA-4
和
LAG3
等少数靶点获得了些许成功,更进一步凸显了靶点的稀缺性。 跳开
肿瘤
的其它领域,
阿尔兹海默症
领域几十年也仍然在Amyloid-β靶点的有效与无效中反复纠结(罗氏神经学研发日:新型Aβ单抗崭露头角)。
糖尿病
领域,
GLP-1
几十年屹立不倒,单个靶点几乎缔造了超千亿的市场规模(
罗氏
入局
GLP-1
:27亿美金收购
Carmot Therapeutics
)。 AI技术的发展,一度让人们看到高效发掘新靶点的机会(MICA/B能成为
肿瘤
免疫新的希望吗?两款药物专利公开),但是多个靶点和药物仍然初步验证中,人类庆幸还不会被人工智能全面取代,也庆幸是我们处在这个靶点稀缺的伟大时代。 因为稀缺,所以珍惜,所以有了更多突破的机会。 声明:发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断,后果自负。若有侵权,告知必删! 长按关注本公众号 粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看,请点这里↓
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