疾病控制率超90%！4代新药，ADC等11种“续命”疗法破解奥希耐药

2024-02-25

抗体药物偶联物申请上市

疾病控制率可高达100%！多款4代靶向药，抗体偶联药物，免疫联合方案纷纷出炉...2024，奥希替尼耐药的患者将有更多治疗选择！（注：不想看数据的病友可以直接提交资料至医学部申请新药）越来越多幸运的EGFR肺癌 EGFR肺癌病友获益于靶向药成功活过了5年，10年。龙年春节刚过，EGFR+的肺癌病友们就迎来了好消息，奥希替尼（Tagrisso）联合铂类化疗方案获批，让病友们的无进展生存期从16.7个月延长至25.5个月，超过2年！越来越多的“组合拳”疗法无疑能让患者获得更长久。然而，无论什么方案，不可避免的耐药也成为肺癌病友面临的新的生存考验，众多病友迫切等待破解耐药的“续命”方案！好消息是，近两年，众多备受关注的4代靶向药，新型ADC药物，免疫联合疗法等取得了众多突破，给耐药陷入绝境的患者重新点燃希望！一、明星ADC冲破耐药，HER3-DXd疾病控制率超70%！ HER3-DXd（U3-1402）是日本第一三共制药公司研发的Her3抗体偶联体药物，主要的治疗机理是通过U3-1402与Her3蛋白结合，然后将携带的治疗性药物送入肿瘤细胞内，以杀死肿瘤细胞。 U3-1402这款药物可以解决多种耐药机制，包含EGFR基因的C797S突变、MET基因扩增、HER2蛋白突变、BRAF基因和PIK3CA基因突变所导致的耐药，最重要的是也不需要管什么基因突变导致的耐药，U3-1402都可能起作用。临床数据： 2023年的世界肺癌大会上，更新了其在EGFR突变非小细胞肺癌 EGFR突变非小细胞肺癌患者当中的疗效。纳入的患者共有225例，均已经接受过EGFR抑制剂治疗以及铂类化疗，其中，209例患者已经接受过了第三代EGFR抑制剂治疗及铂类化疗。在这部分患者当中，HER3-DXd的整体缓解率仍然达到了 29.2% ，疾病控制率达到 72.7% ！患者的中位无进展生存期为5.5个月，中位总生存期为11.9个月。这对于平均经过了4线以上治疗后耐药的患者而言是非常难能可贵的。除了疗效优异，安全性也可控。新药申请好消息 HER3-DXd（U3-1402）目前在国内多中心开展临床试验，招募EGFR耐药的肺癌患者，想申请的病友可以提交资料至全球肿瘤医生网医学部进行评估。二、疾病控制率超90%！AK112成为耐药新希望依沃西单抗注射液（AK112）是一款国研的新型PD-1/VEGF双特异性抗体，可阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，并同时阻断VEGF与VEGF受体的结合。这种独特的“肿瘤免疫+抗血管生成”双靶点协同抗肿瘤的作用机制，有望为耐药的非小细胞肺癌患者带来新的希望。好消息是，2023年8月，AK112上市申请获受理，拟用于治疗EGFR-TKI EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变非小细胞肺癌 EGFR突变非小细胞肺癌患者，这意味着，如果一切顺利，病友们有望在2024年迎来这款“续命”疗法。根据AK112联合化疗治疗EGFR-TKI EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变的 EGFR突变的晚期非鳞非小细胞肺癌的II期临床试验的更新结果，这款药物在不同类型的晚期非小细胞肺癌人群中均展现出更好的抗肿瘤活性。结果显示：截至2022年3月20日，该研究共纳入了83例晚期非小细胞肺癌患者。①在初治的EGFR/ALK野生型非小细胞肺癌 EGFR/ALK野生型非小细胞肺癌患者中，鳞状非小细胞肺癌患者的客观缓解率(ORR)为 77.8% ，疾病控制率(DCR)高达 100% ；②在EGFR-TKI EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变的晚期非鳞状非小细胞肺癌 EGFR突变的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者中，ORR为 68.4% ，DCR为 94.7% 。新药申请好消息依沃西单抗注射液（AK112）目前在国内多中心开展临床试验，招募EGFR耐药的肺癌患者，想申请的病友可以提交资料至全球肿瘤医生网医学部（4006667998）进行评估。三、耐药后超60%患者显著缓解！全球首款EGFR+HER3双靶点ADC疗效卓越 BL-B01D1是中国百利药业自主开发的全球首个靶向EGFR和HER3双靶点的ADC，其中HER3更是已经被验证有用于治疗EGFR抑制剂耐药患者的潜力。 2023年ASCO大会上报道了BL-B01D1治疗实体瘤的I期临床研究数据，其中38例经治EGFR突变非小细胞肺癌 EGFR突变非小细胞肺癌患者，全部接受过靶向治疗，其中89%为3代靶向药（奥希替尼、阿美替尼等），这些经治的EGFR突变患者客观缓解率（ORR）高达63.2%，疾病控制率高达89.5%。四、肺癌第4代靶向药BBT-176公布更新研究数据！ BBT-176 是一种广谱、高效的第 4代EGFR 靶向药，对包括 T790M 和 C797S 在内的致敏和治疗出现的 EGFR 突变具有增强的活性。此前的临床数据数据显示，这款药物在多名患者中观察到有希望的早期疗效信号，包括那些携带EGFR C797S 三重突变的患者，无论是针对获得性耐药还是早期治疗，都有可能治疗或预防脑转移。 2023年世界肺癌大会（WCLC）上公布了备受肺癌病友们期待的4代靶向药BBT-176的更新数据。截至 2023 年 3 月 29 日，已有 44 名既往接受过至少一种 EGFR靶向治疗的EGFR突变患者患者（19 名来自 BID 队列的患者）接受了 BBT-176 治疗。结果显示： 11 名患者的血浆中检测到EGFR三重突变基因（外显子 19 del/T790M/C797S 或 L858R/T790M/C797S），目前显示出早期功效信号。研究人员说“我们相信 BBT-176有潜力成为广谱第四代 EGFR TKI，并有能力通过组合进一步增强治疗。五、肺癌第4代“明星”靶向药BLU-945公布最新研究数据！ BLU-945 是美国大名鼎鼎的blueprint（蓝印）公司研发的第四代 EGFR TKI。此前的研究证实，BLU-945可有效抑制携带激活的 L858R 或外显子 19 缺失突变以及获得性 T790M 和 C797S 突变的三重突变 EGFR。它可用于EGFR突变NSCLC患者的一线治疗，当然也可作为EGFR患者的二线治疗T790M突变的病人。在2023年ASCO大会上，BLU-945最早开展的代号为SYMPHONY的研究结果再次带来惊喜： BLU-945 作为单一疗法 (n=112) 或联合奥希替尼 (n=55) 治疗晚期、奥希替尼耐药、 EGFR 突变型非小细胞肺癌 EGFR 突变型非小细胞肺癌展现出前所未有的良好安全性。结果显示： 1.安全耐受性良好。 BLU-945作为单一疗法或与奥希替尼联合使用时，通常耐受性良好。 2.抗肿瘤活性强，肿瘤明显缩小。在经过大量预处理的患者中，BLU-945 单一疗法或联合奥希替尼均显示出临床活性的证据，且较高剂量的 BLU-945 抗肿瘤活性更强。在单药治疗组中，较高剂量的 BLU-945 显示出的抗肿瘤活性更强，已有2名患者已确认达到部分缓解（PR）。在BLU-945联合奥希替尼治疗组中，使用奥西替尼作为最后治疗方案的患者中观察到更多的患者出现肿瘤缩小，在持续的剂量递增过程中， 10 例患者达到部分缓解（PR），其中 4 例已确认。相比其他在研的第四代EGFR-TKI EGFR-TKI，BLU-945是目前进度最快的四代EGFR-TKI EGFR-TKI之一，其克服耐药的临床前数据显示出高效的抗肿瘤活性。我们也期待BLU-945能尽快公布更多的积极临床数据，早日获批上市，为奥希替尼耐药的患者带来救赎。六、近50%患者肿瘤明显缩小！新药物组合成功打破EGFR耐药困境！奥希替尼耐药后，大部分重新进行基因检测的患者会发现自己出现了一种新的耐药突变--MET过表达和/或扩增。研究发现，这是对奥希替尼最常见的耐药机制之一，目前还没有获批的靶向药。奥希替尼联合赛沃替尼的全新药物组合方案突破了这一耐药瓶颈。在一项研究中，所有肺癌患者在接受奥希替尼治疗后出现疾病进展，其中62%患者的肿瘤伴有MET过表达和/或扩增，超过三分之一（34%）的患者为MET高表达。截至2021年8月，在MET高水平表达的耐药患者中，组合疗法的客观缓解率高达（ORR）49%，其中未接受过化疗的患者客观缓解率高达（ORR）52%。这意味着，近一半的患者在接受奥希替尼联合赛沃替尼治疗后，病灶缩小了30%以上，甚至消失！详细疗效数据请见下表：七、“续命”疗法阿米万他单抗联合化疗申请上市！近日，肺癌 EGFR靶点的“明星”靶向药阿米万他单抗（amivantamab-vmjw ，Rybrevant) 向FDA提交了新适应症的上市申请，寻求阿米万他单抗与铂类化疗联合用于治疗携带 EGFR 外显子 19 缺失的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 EGFR 外显子 19 缺失的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的批准。这意味着，如果一切顺利，让病友们苦苦等待的破解奥希耐药的首款“续命”新方案有望获批！阿米万他单抗是一种新型的EGFR-MET双特异性抗体，靶向激活和耐药的EGFR和MET突变和扩增。此次提交上市申请是基于代号为MARIPOSA-2 的全球试验，入组的患者都是奥希替尼耐药的EGFR外显子 19 缺失或 L858R 突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者。 2023 年 ESMO 大会上公布的最新研究结果显示：与单独化疗相比，阿米万他单抗联合化疗，以及阿米万他单抗联合拉泽替尼 (Leclaza) 和化疗，显著改善了无进展生存期 (PFS)。与单独化疗相比，化疗中添加阿米万他单抗和拉泽替尼可使进展或死亡风险降低 56% ；与单独化疗相比，在化疗中添加阿米万他可使进展或死亡风险降低 52% 。 4大新药启动临床招募，EGFR耐药患者迎来曙光除了上面的7款新疗法，全球还有多款药物在克服奥希替尼耐药上展现出巨大潜力！注：做了基因检测的病友可以拿出报告看看，一旦存在EGFR突变，可以马上提交资料至全球肿瘤医生网医学部看看是否有机会接受国内新药治疗，看不懂的病友也可以致电全球肿瘤医生网医学部解读报告。国内也正在开展多项临床研究并已有大量患者通过全球肿瘤医生网成功入组接受治疗，目前仍可申请。 01 HSK40118 药品名称： HSK40118 作用靶点： EGFR 研发公司：海思科药物介绍： HSK40118是海思科公司自主研发的口服EGFR-PROTAC小分子抗肿瘤药物，有望延缓甚至克服由于长期使用EGFR TKI导致的EGFR耐药突变问题。适应症： EGFR突变阳性肺癌 EGFR突变阳性肺癌入组条件（部分）：评估第四代靶向药HSK401118片在EGFR突变肺癌 EGFR突变肺癌患者中的有效性和安全性I期临床研究。纳入标准为携带EGFR突变且既往至少接受过一种EGFR-TKI EGFR-TKI治疗后疾病进展的晚期非小细胞肺癌患者。 02 H002胶囊药品名称： H002胶囊作用靶点： EGFR 研发公司：红云生物药物介绍： H002胶囊是第四代EGFR靶向药，可以靶向EGFR基因，阻止癌细胞增殖，抑制肿瘤生长。好消息是，目前评价H002胶囊治疗EGFR突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 EGFR突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的I/IIa期临床试验，正在国内多家临床中心开展。适应症： EGFR突变肺癌 EGFR突变肺癌入组条件（部分）：受试者诊断为NSCLC，且必须携带一种或多种已知与表皮生长因子受体(EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)敏感性相关的EGFR阳性突变;剂量扩展阶段患者须携带C797S突变。 03 Ifebemtinib（IN10018）药品名称：甲磺酸哆希替尼片作用靶点： EGFR 研发公司：应世生物药物介绍：是一种高效、高选择性的FAK抑制剂。IN10018早期临床数据显示了其良好的安全性和多癌种有效性。最新研究成果表明IN10018有望通过克服肿瘤基质纤维化屏障和调节肿瘤免疫抑制性微环境，实现突破肿瘤防御机制，有效克服耐药和转移，成为多种治疗方案的基石分子。适应症： EGFR突变肺癌 EGFR突变肺癌入组条件（部分）： 1.有EGFR-TKI EGFR-TKI敏感性相关的EGFR突变，包括Ex19del或L858R。除外EGFR-TKI EGFR-TKI敏感突变，可合并其他EGFR突变类型如T790M等。 2.既往经三代EGFR-TKI EGFR-TKI治疗进展，并接受过1-2线化疗（需至少包括 1线含铂化疗），且化疗进展或不耐受的NSCLC受试者. 04 SKB264 药品名称： SKB264 作用靶点： EGFR 研发公司：科伦博泰生物药物介绍：注射用SKB264是靶向人滋养层细胞表面抗原2（TROP-2，在多种上皮来源肿瘤中高表达）的抗体偶联药物（ADC）药物，其偶联方式和毒素小分子具有自主知识产权，拟用于恶性实体瘤的治疗。早期临床研究结果显示了SKB264在转移性实体瘤患者中良好的耐受性、安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。适应症： EGFR突变肺癌 EGFR突变肺癌入组条件（部分）： 1.经肿瘤组织学或细胞学或血液学证实存在EGFR敏感突变；2.既往接受过EGFR-TKI EGFR-TKI治疗且治疗失败；3.既往接受过针对局部晚期或转移性NSCLC的至少一种含铂化疗失败。随着这些新药、新治疗方法的研发，癌症的治愈率与癌症患者的生存期均优于以往。国内的患者有机会选择更好的治疗方法，获得更好的治疗结局。