乳腺癌：细化分型与新药进展

2024-04-24

CSCO会议抗体药物偶联物临床1期

根据世界卫生组织（WHO）国际癌症研究所发布的数据，乳腺癌已在2020年取代肺癌成为全球第一大肿瘤，严重威胁女性健康。在中国，乳腺癌发病率同样位居女性恶性肿瘤之首；且中国乳腺癌患者的发病高峰年龄在45-54岁，比欧美国家提前10年左右。国家卫健委《乳腺癌诊疗指南（2022年版）》和中国抗癌协会《乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）》均建议，风险人群应在40岁起接受乳腺癌筛查，高危人群可将筛查起始年龄提前到40岁之前1,2。尽管发病率较高，但乳腺癌也是众多恶性肿瘤中治疗选择较多、预后较好的癌种之一。根据2018年发布的全球癌症生存率变化趋势监测研究报告（CONCORD-3），中国乳腺癌患者在2000-2014年期间的5年生存率为83.2%，是中国5年生存率最高的癌种；但这一数据仍低于美国（90.2%）、澳大利亚（89.5%）、日本（89.4%）等发达国家3。近年来，随着分子机制研究的持续深入和新药研发的不断进展，乳腺癌诊疗领域引入了诸多新理念。以抗体偶联药物（ADC）为代表的创新疗法为广大患者提供了更为精准化、个体化的管理方案，进一步提升了乳腺癌患者的生存预后和生活质量，有望帮助更多患者实现治愈、回归社会生活。01分子分型与系统治疗根据患者是否有基因突变，激素受体和细胞分子状态，乳腺癌可分为HER2阴性（Luminal A和Luminal B）、HER2阳性（HER2+/HR-和HER2+/HR+）和三阴性乳腺癌（TNBC）HER2+/HR+）和三阴性乳腺癌（TNBC）。来源：CSCO乳腺癌诊疗指南HR+/HER2-的Luminal型是最普遍的乳腺癌亚型，占比高达70%。HR+/HER2-乳腺癌 HER2-乳腺癌大多预后良好，I期5年生存率可达99%，转移性患者中位OS可达4~5年4。HR+/HER2-乳腺癌 HER2-乳腺癌通常需接受内分泌治疗，并根据绝经状态选择不同的口服抗雌激素药物，例如：他莫昔芬等ER调节剂对绝经前和绝经后妇女均有效；来曲唑等芳香酶抑制剂仅用于绝经后患者。绝经前后的晚期患者均可考虑在内分泌治疗的基础上联合靶向治疗（CDK4/6抑制剂、HDAC抑制剂等）1。HER2阳性乳腺癌 HER2阳性乳腺癌人群占比为15%-20%。I期5年生存率在94%以上，转移性患者中位OS可达5年4。以曲妥珠单抗为基础的治疗方案是HER2阳性乳腺癌 HER2阳性乳腺癌的重要选择：对于符合手术指征的患者可使用为期1年的曲妥珠单抗单药或曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶治疗；对于晚期患者一线应首选紫衫类化疗联合曲帕双靶的三联方案（THP方案）1。基于PHILA研究，吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛的三联方案（PyHT）也获得了指南推荐5。HER2阳性晚期乳腺癌 HER2阳性晚期乳腺癌经曲妥珠单抗治疗病情进展后，仍应持续使用抗HER2靶向治疗。Ⅰ级推荐吡咯替尼+卡培他滨、T-DXd两种方案，Ⅱ级推荐T-DM1。对于HER2 TKI治疗失败的患者，指南推荐使用T-DXd、T-DM1两种HER2 ADC治疗，或继续使用曲帕双靶联合化疗5。TNBC占比约15%，是预后最差的乳腺癌分型。I期5年生存率约为85%，转移性患者中位OS仅10~13个月。由于缺乏作用靶点，TNBC患者通常对内分泌治疗和HER2靶向治疗不敏感，临床治疗方案仍以化疗为主，常用方案包括AC（蒽环类+环磷酰胺）、AC-T（蒽环类+环磷酰胺+紫衫类）、TC（紫衫类+环磷酰胺）等4。TROP2 ADC戈沙妥珠单抗 TROP2 ADC戈沙妥珠单抗2020年获批用于治疗TNBC，有望改善这一分型的生存结局。近年来，学界仍在持续探索乳腺癌分型的细化，以期实现更精确的患者分层。复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队提出的“复旦分型”对患者进行了更精细的划分：TNBC腔面雄激素受体型（LAR）免疫调节型（IM）基底样免疫抑制型（BLIS）间质型（MES）6Luminal型乳腺癌经典腔面型（SNF1）免疫调节型（SNF2）增殖型（SNF3）RTK驱动型（SNF4）7并根据不同亚型的分子特征确定相应分子标志物，有望为乳腺癌新药研发提供新的潜在治疗靶点。02HER2靶向治疗进展目前可选的乳腺癌 HER2靶向药物包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等单抗类药物，吡咯替尼、拉帕替尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），以及恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、德曲妥珠单抗（T-DXd）等ADC。在研HER2靶向药还有RC-48、ARX788等ADC，以及靶向HER2不同位点的双特异性抗体ZW25等。HER2靶向ADC HER2靶向ADC的问世为乳腺癌HER2靶向治疗带来了革命性的改变。针对当前已获批的两种HER2 ADC，DESTINY-Breast 03研究的头对头比较显示，T-DXd相较于T-DM1实现了更大的PFS获益8。因此，2024年的CSCO指南调整了二者的优先级，将T-DXd加入了Ⅰ级推荐；且新版指南将HER2低表达人群从HER2阴性人群中划分出来单列一组，并指出DESTINY-Breast 04研究支持HER2低表达患者也可受益于T-DXd治疗，提示HER2靶向ADC有望进一步拓展适用人群5。03CDK4/6抑制剂进展CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可用于绝经后HR+/HER2-局部晚期和/或转移性乳腺癌 HER2-局部晚期和/或转移性乳腺癌，部分药物在围术期治疗中也表现出良好疗效。目前在中国获批的CDK4/6抑制剂有哌柏西利、阿贝西利、瑞波西利3款进口药品和达尔西利1款国产药品。其中，哌柏西利已有13家本土仿制药获得批准。已获批用于肺癌的CDK4/6抑制剂曲拉西利（先声药业）也在积极拓展乳腺癌适应证，但其开展的临床研究系联合戈沙妥珠单抗治疗TNBC，更侧重于发挥骨髓保护作用、减少ADC诱发的骨髓抑制副反应9。嘉和生物在研CDK4/6抑制剂来罗西利的乳腺癌适应证上市申请已获得中国国家药监局（NMPA）受理。目前，学界对于CDK4/6抑制剂治疗的最佳时机存在争议，CDK4/6抑制剂联合治疗方案中的内分泌治疗应如何排序仍缺乏临床证据，CDK4/6抑制剂治疗后进展的患者能否换用其他CDK4/6抑制剂也尚未明确。PACE、postMONARCH等研究正在展开探索，试图解答上述问题，有望指导未来的个体化CDK4/6抑制剂治疗10,11。04其他治疗进展除了HER2靶向治疗和CDK4/6抑制剂治疗，乳腺癌领域还在不断萌生针对其他靶点或采用其他技术的新型疗法。辉瑞和Arvinas合作开发的PROTAC药物ARV-471可特异性降解ER，其在II期VERITAC研究中展现出初步疗效，临床获益率达到38%12。君实生物 PD-1特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇已获得TORCHLIGHT研究的积极数据，向NMPA递交了治疗TNBC的新适应证上市申请13。参考文献：[1] 国家卫健委.《乳腺癌诊疗指南（2022年版）》[2] 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）[3] Global surveillance of trends in cancer survival 2000–14 (CONCORD-3)[4] Waks, Adrienne G, and Eric P Winer. Breast Cancer Treatment: A Review. JAMA vol. 321,3 (2019): 288-300.[5] 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2024版）[6] Jiang, Yi-Zhou et al. Genomic and Transcriptomic Landscape of Triple-Negative Breast Cancers: Subtypes and Treatment Strategies. Cancer cell vol. 35,3 (2019): 428-440.e5.[7] Jin, Xi et al. Molecular classification of hormone receptor-positive HER2-negative breast cancer. Nature genetics vol. 55,10 (2023): 1696-1708.[8] Hurvitz, Sara A et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet (London, England) vol. 401,10371 (2023): 105-117.[9] Trilaciclib combined with sacituzumab govitecan (SG) in metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC): Preliminary phase 2 results. ESMO BC 2023[10] Palbociclib after CDK and endocrine therapy (PACE): A randomized phase II study of fulvestrant, palbociclib, and avelumab for endocrine pre-treated ER+/HER2- metastatic breast cancer. SABCS 2022[11] postMONARCH: A phase 3 study of abemaciclib plus fulvestrant versus placebo plus fulvestrant in patients with HR+, HER2-, metastatic breast cancer following progression on a CDK4 & 6 inhibitor and endocrine therapy. ASCO 2022[12] ARV-471: Phase 2 VERITAC Trial Results. https://ir.arvinas.com/static-files/e0d56eb4-13c4-43e9-935d-f24a18d2fe6e [13] Jiang, Zefei et al. Toripalimab plus nab-paclitaxel in metastatic or recurrent triple-negative breast cancer: a randomized phase 3 trial. Nature medicine vol. 30,1 (2024): 249-256.\ | /★联系我们投稿 | 发稿 | 媒体合作▶ sylvia.hua@generalbiologic.com数据库 | 咨询服务 | 资讯追踪▶ 点击左下“阅读原文”完成表单填写点击阅读原文订阅全球行业新闻