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2023年明星小分子TOP10
2024-03-23
·
药事纵横
临床1期
临床3期
临床2期
蛋白降解靶向嵌合体
声明:因水平有限,错误不可避免,或有些信息非最及时,欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍,非治疗方案推荐(若涉及);本文不构成任何投资建议。近日,外媒drughunter发布2023年度小分子榜单TOP10,入选分子主要根据其技术创新、科学贡献、潜在临床价值以及独创性等因素所评估。2023年明星小分子TOP10包括:
默沙东
MK-0616
单从这些结构特征来看,就可以看出
MK-0616
不是一个出身草莽的简单分子。光是它三元环的特征就足够令人侧目了。三元环多肽并非极度罕见,但大多数都是通过二硫键产生的三元环肽,例如
Linaclotide
,但像
MK-0616
这样通过三唑、烯键和硫醚结构形成三元环的多肽绝非“凡肽”。不要说合成,就是使用ChemDraw软件绘制其化学结构,想要完美地“合龙”三环也是需要费一番周章的。
MK-0616
在每日一次的人体临床试验(<300 mg QD)中,显示出降低
PCSK9
和LDL胆固醇的生物活性。目前,
PCSK9
靶向疗法只能通过注射实现,而使用生物制剂降低胆固醇的成本效益一直未能有效解决。口服
PCSK9
抑制剂是这一领域的目标,
MK-0616
大环肽的开发有望实现这一领域的突破。目前,
MK-0616
已进入3期临床研究阶段。去年年底,
默沙东
在中国启动了
MK-0616
的两项国际多中心3期临床研究,针对适应症包括
动脉粥样硬化
、
高胆固醇血症
。Kymera Therapeutics KT-474KT-474(SAR444656)是由
Kymera Therapeutics
开发的一款潜在“first-in-class”的
IRAK4
靶向蛋白降解剂。它通过与
IRAK4
结合,募集E3泛素连接酶给
IRAK4
打上泛素的“标签”。这些“标签”会指引
IRAK4
蛋白被细胞的蛋白酶体降解,从而阻断
IRAK4
介导的信号传导。2020年7月,
赛诺菲
与
Kymera Therapeutics
达成多项目战略合作,联合开发和商业化
IRAK4
靶向蛋白降解疗法。2023年11月,
Kymera Therapeutics
宣布
IRAK4
降解剂KT-474(SAR444656)的1期临床试验取得积极结果:
KT-474
对缓解
化脓性汗腺炎(HS)
HS
)和
特应性皮炎(AD)
患者的疾病负担和症状产生了积极的作用,且在中度至重度疾病患者中观察到了全身抗炎作用。目前,
KT-474
治疗
AD
和
HS
的临床试验已进入2期阶段。
礼来
orforglipron
礼来
的
Orforglipron
是一种GLP-1RA部分激动剂,能高效、有选择性地结合其他B型G蛋白偶联受体(GPCRs),从而达到有利于口服给药的药代动力学特征。该药半衰期为29~49小时,支持每日一次服药。而且,
Orforglipron
服用时不限制食物、水或其他药物,可在餐前或餐后服用。2023年美国糖尿病协会(ADA)大会上公布的
Orforglipron
的两项2期临床试验数据显示:
Orforglipron
无论是降糖还是减重效果,都明显超过注射的
度拉糖肽
。Vertex VX-548VX-548是一种口服选择性
NaV1.8
抑制剂,与其它NaV离子通道相比,它对
NaV1.8
具有高度选择性。
NaV1.8
是一种电压门控钠离子通道,在周围神经系统的
疼痛
信号传导中发挥着关键作用。
VX-548
作用于周围神经,能够避免阿片类药物的成瘾性,缓解中度至重度手术后疼痛。
急性疼痛
被定义为持续 <3 个月的疼痛,是一种致残性疾病,影响着超过8000万人。2024年1月公司宣布
VX-548
在III期试验中成功达到了多个终点。III期试验包括包括两项随机、双盲、安慰剂对照的关键试验,一项是腹部整形手术后的试验,一项是
拇囊炎
切除手术后的试验,以及一项单臂安全性和有效性研究。
VX-548
在所有三项 3 期研究中都是安全且耐受性良好的。Madrigal Pharmaceuticals
Resmetirom
Resmetirom
是一种每日一次、口服、甲状腺激素β受体(THR-β)选择性激动剂,旨在靶向
NASH
的关键基础病因。甲状腺激素通过激活肝细胞中的β受体,在肝功能中发挥核心作用,影响从血清胆固醇和甘油三酯水平,到肝脏中脂肪病理性积聚等一系列健康参数。
Resmetirom
能够避免激活介导肝脏外(包括心脏和骨骼)甲状腺激素活性的THR-α受体,并在肝脏部位被特异性摄取。既往的研究也证实
Resmetirom
的安全性,对THR-α受体无活性,对骨骼或心脏参数无影响,同时不影响甲状腺激素通路的其它激素。
Resmetirom
是FDA批准的首个
NASH
创新疗法,也是
Madrigal Pharmaceuticals
首个获批药物,Evercore ISI分析师预估其2030年全球销售额可能达到26亿美元,销售额峰值可能高达55亿美元。
辉瑞
RitlecitinibRitlecitinib是一种口服高度选择性
JAK3
/
TEC
抑制剂,能够抑制
IL-15
和
CD8
细胞因子信号传导。
IL-15
与
CD8
+T细胞表面的受体结合,通过
JAK1
和
JAK3
进行信号传导,促进IFN-γ的产生并形成正反馈循环。2023 年 6月23日, FDA批准
辉瑞
的
JAK3
抑制剂Ritlecitinib(利特昔替尼胶囊)上市,用于治疗12岁及以上青少年和成人
斑秃
。这次批准使其成为治疗
斑秃
成人和青少年的首创新药。
Ritlecitinib
是第二个治疗
斑秃
药物,与第一个
Olumiant
不同的是,
Litfulo利特昔替尼
不仅获批用于成年患者,也获批用于12岁及以上的青少年患者。Relay Therapeutics RLY-4008
RLY-4008
是
Relay Therapeutics
公司的一种口服生物可利用的
成纤维细胞生长因子受体2 (FGFR2)
抑制剂,具有潜在的抗
肿瘤
活性。口服给药后,
lirafugratinib
结合并抑制
FGFR2
,从而切断
FGFR2
介导的信号转导途径。这个过程阻断了
FGFR2
过表达
肿瘤
细胞的增殖。
FGFR2
是一种在许多
肿瘤
细胞类型中上调的受体酪氨酸激酶,在细胞增殖、迁移和存活中发挥着关键作用。Revolution Medicines
RMC-6291
RMC-6291
是一种口服、选择性、共价的
KRAS G12C(ON)
抑制剂,旨在治疗由
KRAS G12C
突变体驱动的
癌症
患者,是该公司第一个进入临床开发的突变体选择性RAS(ON)抑制剂和首次公开报道的
KRAS G12C
抑制剂,具有高度分化的作用机制。
RMC-6291
的I/Ib 期试验是一项多中心、开放标签、剂量递增和剂量扩展研究,评估
RMC-6291
作为单一疗法治疗携带
KRASG12C 突变的晚期实体瘤
患者的效果。截至2023年10月5日,共有23名
非小细胞肺癌
、33名
结直肠癌
、7名其他
肿瘤
类型患者接受了不同剂量的
RMC-6291
,从每天一次(QD, quaque die)50 mg剂量开始,逐渐增加到 100 mg (QD)、200 mg (QD)、100 mg (BID, bis in die,每天两次)、200 mg (BID)、300 mg (BID) 和 400 mg (BID)。所有患者均接受过三种既往治疗。
RMC-6291
展示了临床活性的初步证据和可接受的安全性特征,在不同剂量水平下通常具有良好的耐受性。
渤健
Omaveloxolone
Skyclarys (omaveloxolone) 是由
渤健
/
Reata Pharmaceuticals
开发的
核因子红细胞衍生 2 (Nrf2)
激活剂。FDA 2023年 2 月批准
SKYCLARYS
用于治疗 16 岁以上患者的
Friedreich 共济失调症
。该药物是第一个也是唯一一个被批准治疗这种疾病的药物,并已被 FDA 授予快速通道和罕见儿科疾病资格。根据 GlobalData,到 2029 年将达到 13 亿美元。SpringWorks Therapeutics
NirogacestatOgsiveo(nirogacestat)
是一种口服
γ分泌酶抑制剂
,用于治疗需要全身治疗的
进行性硬纤维瘤
成年患者,也是FDA批准的第一个专门用于韧带样瘤的药物。该药物曾获得FDA授予快速通道资格、突破性疗法认定与优先审评资格,用以治疗
进行性、不可切除复发或难治性硬纤维瘤
或
深部纤维瘤病
成人患者。参考资料:www.drughunter.com各公司官网-END-药事纵横投稿须知:稿费已上调,欢迎投稿各位朋友好,觉得本文对您有帮助,请随手点一下下方的在看,以便让你的朋友也能看到哦。
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机构
Merck Sharp & Dohme Corp.
Kymera Therapeutics, Inc.
赛诺菲(中国)投资有限公司
[+6]
适应症
动脉粥样硬化
高胆固醇血症
化脓性汗腺炎
[+14]
靶点
PCSK9
IRAK4
HS
[+9]
药物
MK-0616
利那洛肽
KT-474
[+11]
标准版
¥
16800
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