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小分子疗法占过半!《自然》子刊揭2023年获批创新靶点药物
2024-04-12
·
药明康德
上市批准
寡核苷酸
siRNA
优先审批
信使RNA
▎
药明康德
内容团队编辑在2023年,共有49种创新药物(不含疫苗和基因疗法)在美国、欧盟、日本等国家和地区获得批准上市。近期,《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery发表了一篇文章,详细介绍了其中12种创新靶点以及相应的9种药物,这些靶点之前未在批准药物中使用过。值得注意的是,在这9种药物中,小分子药物占据了5种,超过半数;抗体药物有2种;反义寡核苷酸和siRNA药物各占1种。这表明小分子药物的开发创新依然在持续进步。本文还将结合公开资料,探讨这些药物的特点及其采用的创新机制。▲2023年获批药物中,9款具有创新靶点的药物(图片来源:
药明康德
内容团队根据参考资料[1]制表)药物:
fezolinetant
(商品名:
Veozah
)研发机构:
安斯泰来(Astellas Pharma)
靶点:
神经激肽3受体(NK3R)
适应症:更年期引起的血管舒缩症状▲
Fezolinetant
的结构式(图片来源:PubChem)
Fezolinetant
是一种
神经激肽3受体
拮抗剂,
神经激肽3受体
参与大脑调节体温的机制。
Fezolinetant
不是一种激素,而是靶向引起更年期潮热的神经活动。
FDA
曾授予
fezolinetant
优先审评资格,2023年5月,美国FDA批准
fezolinetant
上市,用于治疗由更年期引起的中度至重度血管舒缩症状。根据新闻稿,
fezolinetant
是首款获得
FDA
批准用以治疗此类患者的非激素类
NK3R
拮抗剂。药物:
iptacopan
(商品名:
Fabhalta
)研发机构:
诺华(Novartis)
靶点:
补体因子B(CFB)
适应症:成人
阵发性夜间血红蛋白尿症(PNH)
▲
Iptacopan
的结构式(图片来源:PubChem)
Iptacopan
是一种针对
补体因子B
的抑制剂,
补体因子B
在免疫系统的替代补体途径中起作用,全面控制血管内外的红细胞(RBC)破坏。
Iptacopan
可能在治疗多种替代通路功能异常导致的疾病的同时,不影响其它补体通路介导的对微生物入侵的免疫反应,降低患者受到
感染
的风险。美国FDA在2023年12月批准
Iptacopan
上市,用于治疗成人
阵发性夜间血红蛋白尿症
。新闻稿指出,该疗法是治疗
PNH
的首个口服单药疗法。药物:
nirogacestat
(商品名:
Ogsiveo
)研发机构:SpringWorks Therapeutics靶点:γ-分泌酶(PSEN1与
PSEN2
)适应症:
硬纤维瘤
▲
Nirogacestat
的结构式(图片来源:PubChem)
Nirogacestat
是一款口服特异性γ-分泌酶小分子抑制剂,γ-分泌酶能够切割多种跨膜蛋白复合体(其中包括Notch蛋白),防止其通过蛋白酶解活化。而Notch蛋白被认为能够激活导致
硬纤维瘤
生长的信号通路。美国FDA在2023年11月批准nirogacestat片剂用于需要全身治疗的
进展性硬纤维瘤
成人患者。根据
FDA
新闻稿,
nirogacestat
是首个被批准用于治疗
硬纤维瘤
患者的药物,
硬纤维瘤
是一种罕见的
软组织肉瘤
亚型。药物:
capivasertib
(商品名:
Truqap
)研发机构:
阿斯利康(AstraZeneca)
靶点:RAC-丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1、2和3(
AKT1
、
AKT2
和
AKT3
)适应症:
乳腺癌
▲
Capivasertib
的结构式(图片来源:PubChem)
Capivasertib
是一款具选择性、靶向3种AKT激酶异形体(AKT1/2/3)的腺苷三磷酸(ATP)竞争性抑制剂,具有潜力治疗携带
PI3K
/
AKT
/
PTEN信号通路变异的肿瘤
PTEN
信号通路变异的肿瘤。在临床试验中,在
氟维司群
的基础上联合
capivasertib
能显著改善内分泌疗法
芳香化酶抑制剂
(AI)治疗(联合或不联合CDK4/6抑制剂)后疾病进展的
HR
阳性/HER2阴性(HR+/HER2-)晚期乳腺癌
HER2
阴性(HR+/
HER2
-)晚期乳腺癌患者的无进展生存期(PFS)。此药品在2023年1月获
FDA
授予快速通道资格,随后在2023年11月17日获得
FDA
批准上市,与
氟维司群
联合使用,治疗
HR
阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌
HER2
阴性的晚期或转移性乳腺癌成年患者。这些患者通过
FDA
认可的检测显示携带一个或多个
PIK3CA
/
AKT1
/
PTEN
变异,并且在完成辅助治疗后12个月内疾病复发,或者转移性疾病经历过至少一种内分泌治疗方案后出现进展。药物:
momelotinib
(商品名:
Ojjaara
)研发机构:GSK靶点:激活素A受体I型(ACVR1),亦同时靶向
JAK1
/
JAK2
与突变体JAK2 V617F适应症:
骨髓纤维化
▲
Momelotinib
的结构式(图片来源:PubChem)
Momelotinib
是一种小分子抑制剂,具有独特的作用机制,可抑制三条关键信号通路:
ACVR1
、
JAK1
和
JAK2
。抑制
JAK1
和
JAK2
可改善体征和
脾肿大
,这是骨髓纤维化的临床特征之一。此外,抑制
ACVR1
会导致循环中的铁调素减少,从而改善
贫血
症状。2023年9月,
momelotinib
被批准用于治疗
中度或高风险骨髓纤维化
,包括
原发性骨髓纤维化
或
继发性骨髓纤维化
(
真性红细胞增多症
后和
原发性血小板增多症
后)成人
贫血
患者。它是第四种被批准用于治疗
骨髓纤维化
的JAK1/2抑制剂,也是第一种同时可抑制
ACVR1
的JAK1/2抑制剂,可促进红细胞生成以改善
贫血
。药物:
talquetamab
(商品名:
Talvey
)研发机构:
强生(Johnson & Johnson)
靶点:
G蛋白偶联受体家族C组5成员D(GPRC5D)
和
CD3
适应症:
多发性骨髓瘤
Talquetamab
是一种“first-in-class”双特异性T细胞结合抗体,可结合T细胞表面表达的CD3受体和
GPRC5D
,促进T细胞介导的癌细胞杀伤。
GPRC5D
是一种新型
多发性骨髓瘤
靶标,在
多发性骨髓瘤
细胞和非恶性浆细胞以及一些健康组织如皮肤和舌上皮细胞表面高度表达。2021年5月和2021年8月,
Talvey
分别被美国FDA和欧盟委员会授予治疗
多发性骨髓瘤
的孤儿药资格。Talvey也于2022年6月获得美国FDA授予的突破性疗法认定,用于既往接受过至少4线治疗(包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗
CD38
抗体)的
复发性或难治性多发性骨髓瘤
成人患者的治疗,并于2023年8月获美国FDA加速批准用于治疗该适应症。药物:
Concizumab
(商品名:
Alhemo
)研发机构:
诺和诺德(Novo Nordisk)
靶点:组织因子途径抑制物(
TFPI
)适应症:血友病A和
血友病
BConcizumab是一款靶向
TFPI
的单克隆抗体,通过与
TFPI
的Kunitz-2结构域结合,阻止
TFPI
与活化的
凝血因子X
结合从而防止
凝血因子X
的活性被抑制。
TFPI
是体内一种阻止血液凝集的蛋白,借由靶向
TFPI
,
concizumab
协助抗
凝血酶
的生产,进而促进血液凝集并避免
出血
。之前所公布的explorer7临床3期试验数据显示,试验达成主要目标,即接受
concizumab
预防性疗法的
血友病
患者需治疗的
自发与创伤型出血
降低86%。2023年2月,日本监管机构批准了
concizumab
的上市申请,用于治疗
血友病A
和
血友病B
。药物:
tofersen
(商品名:
Qalsody
)研发机构:
渤健(Biogen)
,Ionis Pharmaceuticals靶点:
超氧化物歧化酶1(SOD1)
适应症:
SOD1突变的肌萎缩侧索硬化症(SOD1-ALS)
SOD1
突变的肌萎缩侧索硬化症(
SOD1
-ALS)
肌萎缩侧索硬化(ALS)
是一种
进行性神经退行性疾病
,影响大脑和脊髓中的神经细胞,许多基因被认为与此疾病有关,其中
SOD1
-ALS患者约占了2%。这些患者中大部分疾病进展迅速,发病后甚至无法活过1年。
Tofersen
是一种反义寡核苷酸药物,它可以与编码
SOD1
蛋白的mRNA结合,造成其被核糖核酸酶RNase-H降解,进而减少突变的
SOD1
蛋白生成。2023年4月,
tofersen
被
FDA
批准用于治疗
SOD1
突变的ALS患者。这是
FDA
批准治疗遗传性
ALS
的首款疗法。这也是首款基于生物标志物加速批准的
ALS
疗法。药物:
nedosiran
(商品名:
Rivfloza
)研发机构:
诺和诺德
靶点:乳酸脱氢酶A(LDHA)适应症:
1型原发性高草酸尿症(PH1)
Nedosiran
是一种每月一次、皮下注射的RNAi疗法。可通过与表达
LDHA
的mRNA结合来抑制该蛋白表达。
LDHA
是导致草酸盐过度生成的关键代谢酶,降低
LDHA
的水平可以有效阻止草酸盐的产生,进而缓解肾脏相关症状。
Nedosiran
最初由
Dicerna Pharmaceuticals
开发,
诺和诺德
于2021年收购该公司并获得该疗法权益。2023年10月,
Nedosiran
获得了
FDA
的批准,用于降低9岁及以上儿童和成人PH1患者的尿草酸水平,这些患者的肾功能相对良好。根据新闻稿,
Rivfloza
是
诺和诺德
所开发的首款获批RNAi疗法。以上9种在去年获批的药物引入了创新靶点,这一突破不仅体现了医药行业在追求创新和知识拓展方面的不懈努力,也为现有治疗方法的扩充做出了贡献。回顾这些创新成果,医药行业应继续保持对研发的持续投入和探索,以期满足更多尚未得到解决的医疗需求,进而根本性地改变疾病治疗的面貌。大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用,请长按扫描上方二维码,即可访问“
药明
直播间”,观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料:[1] Novel drug targets in 2023,Retrieved April 9, 2024, from https://www.nature.com/articles/d41573-024-00057-9免责声明:
药明康德
内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的,文中观点不代表
药明康德
立场,亦不代表
药明康德
支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。版权说明:本文来自
药明康德
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机构
无锡药明康德新药开发股份有限公司
Astellas Pharma, Inc.
US Food & Drug Administration
[+7]
适应症
血红蛋白尿
感染
阵发性睡眠性血红蛋白尿症
[+21]
靶点
NK3
CFB
PSEN2
[+20]
药物
非唑奈坦
盐酸伊普可泮
硝加司他
[+8]
标准版
¥
16800
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