P药无缘医保，M药上市开售，国内新冠口服药的博弈，才刚刚开始……

2023-01-14

上市批准申请上市临床3期临床结果并购

备受关注的新冠口服药，在国内似乎将迎来关键变局。1月8日，国家医保局公布了新冠治疗药品参与2022年医保药品目录谈判有关情况：阿兹夫定片、清肺排毒颗粒谈判成功，而备受关注的Paxlovid（俗称P药），因生产企业辉瑞投资有限公司报价高未能成功。不过虽然Paxlovid未能通过谈判纳入医保目录，但根据近期国家医保局政策，《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》中的所有治疗性药物，包括Paxlovid、阿兹夫定、莫诺拉韦等，医保都将临时性支付到2023年3月31日。01辉瑞保持高姿态国内降价呼声高去年2月，辉瑞的Paxlovid在国内获批上市，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者，例如伴有高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重症高风险因素的患者。作为国内首款获批上市的新冠口服药，Paxlovid由两种抗病毒药物Nirmatrelvir（奈玛特韦）和Ritonavir（利托那韦）组合而成，其中Nirmatrelvir是一种新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂，能通过阻断新冠病毒3CL蛋白酶的活性，破坏新冠病毒的后续RNA复制过程；另一种成分Ritonavir则可以减缓奈玛特韦在人体内的分解，让其更长时间保持活性。2021年11月，辉瑞公布的Paxlovid II/III期研究中期分析结果显示，在发病5天以内的轻、中型且伴有进展为重症高风险因素的成年患者中，出现症状后3天或5天内服用Paxlovid，可显著降低新冠相关住院或死亡风险高达89%和88%。来源：首都医科大学附属北京地坛医院显著的临床疗效为辉瑞带来了真金白银。2022年前三季度，Paxlovid为辉瑞带来了171亿美元的销售额。截至今年1月6日，澳大利亚、欧盟、法国、德国、意大利、日本、新西兰等国家已经向辉瑞订购大约4818.7万疗程的Paxlovid。在国内，新冠疫情乙类乙管后，Paxlovid需求爆增，有些黄牛已经将价格炒到了数万元，这也成为Paxlovid保持高姿态的底气。去年Paxlovid以2300元/盒的价格在国内被临时纳入医保，国谈前夕下调至1890元/盒（30粒）后，辉瑞再也不愿意降价。在1月9日的摩根大通医疗保健会议上，辉瑞CEO艾伯乐（Bourla）称，中国希望的价格比辉瑞卖给大多数中低收入国家的价格还要低。中国是全球第二大经济体，价格不能比卖给萨尔瓦多还要低。萨尔瓦多是中南美洲国家，该国2021年GDP世界排名是101位，排在尼泊尔、柬埔寨等国之后。辉瑞CEO以这样一个小国为例，无非是想说中国应当为Paxlovid支付高价。目前，国内对Paxlovid降价的呼声很高。1月10日上午，上海市政协委员、仁济医院党委书记郑军华呼吁Paxlovid降价，他认为医药的发展主要是治病救人，在商业利益与治病救人之间，企业应当更关注患者的需求。那么，除了Paxlovid，国内新冠口服药还有哪些选择？02国内已获批三款新冠口服药Molnupiravir已开售在国内，除了Paxlovid外，还有真实生物的阿兹夫定（Azvudine）和默沙东的莫诺拉韦（Molnupiravir，俗称M药）。其中阿兹夫定已作为第九版新冠诊疗方案药品而被临时性纳入医保支付范围，定价为270元/瓶。MolnupiravirMolnupiravir于2022年12月30日获NMPA附条件批准，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度COVID-19患者，例如伴有高龄、肥胖或超重、慢性肾脏疾病、糖尿病等重症高风险因素的患者。作为一种口服核苷类似物，Molnupiravir主要通过靶向于RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)起作用。它在体内经代谢和磷酸化过程，形成活性形式NHC-TP（β-D-N4-羟基胞苷三磷酸）。NHC-TP为核糖核苷酸（组成RNA的基本单元）类似物，在病毒复制时取代正常的核糖核苷酸，进而诱导错误突变的产生，抑制新冠病毒的复制。临床研究显示，对于没有接种新冠疫苗的感染者，在感染早期服用Molnupiravir，能够将住院或死亡风险降低约50%。同时，研究发现Molnupiravir能够将新冠相关急症治疗风险降低34%。2021年11月，Molnupiravir获英国药品和健康产品管理局批准，用于治疗轻至中度COVID-19成人患者，且这些患者至少具有一项发展为重症的风险因素。Molnupiravir成为全球首个获批的口服抗新冠病毒药物。虽然Molnupiravir的故事以高光开头，但因疗效略逊一筹，最终销售额屈居于Paxlovid之下。2023年1月10日，天津医药采购中心发布《新冠治疗药品莫诺拉韦胶囊首发报价公示》，称一瓶40粒的Molnupiravir首发报价是1500 元。此次以低于Paxlovid的价格（1890元/盒）进入中国市场，Molnupiravir或许能扭转竞争颓势。目前，Molnupiravir在国内正式上市销售，主要通过医疗机构渠道进行配药销售。国药集团已与默沙东展开Molnupiravir的生产技术许可谈判，以便国药集团未来可以在中国境内生产和供应该药物。阿兹夫定再来看阿兹夫定，这是中国首个具有完全自主知识产权的口服小分子新冠病毒感染治疗药物。今年1月6日，阿兹夫定再次被纳入第十版《新型冠状病毒感染诊疗方案》。1月9日，上海复星公益基金会联合上海复星医药(集团)股份有限公司及河南真实生物科技有限公司宣布向中国农村地区捐赠价值1亿元人民币的阿兹夫定。这批药品将分阶段捐赠至中西部农村地区，覆盖180个县。Ensitrelvir除了阿兹夫定和Molnupiravir外，日本盐野义的抗新冠感染治疗药物Ensitrelvir，虽尚未在国内获批上市，但其在国内的商业化已在积极推进。2022年12月29日，中国生物制药发布公告称，旗下子公司正大天晴药业集团有限公司与平安盐野义有限公司签订Ensitrelvir中国大陆地区的推广协议，合作期限为5年。新冠口服药的陆续获批，意味着国内新冠口服药市场的窗口期正在缩短，未来将会有更多的新冠口服药与Paxlovid抢夺市场。03国产新冠口服药蓄势待发博弈开始目前，国内新冠口服药入局者众多，进度最快的3款分别是先声药业的SIM0417、前沿生物的福布特韦以及众生药业的RAY1216。此外，君实生物、远大医药、齐鲁制药、云顶新耀、石药集团、广生堂等均有产品处于临床阶段。SIM0417 先声药业的SIM0417为先声药业与中国科学院上海药物研究所、武汉病毒研究所联合开发的3CL靶点新冠治疗口服药。2022年3月，SIM0417通过特别审批程序获得临床批件；12月16日，该项目III期临床已完成全部1208例患者入组，进度处于国内3CL靶点药物临床研发第一位，预计最快于2023年2月上市。福布特韦前沿生物的福布特韦（FB2001）是前沿生物与中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所合作开发的一款抗新冠病毒小分子3CL蛋白酶抑制剂。它有两种剂型，分别为注射用和雾化吸入用，前者拟治疗新冠病毒感染住院患者，后者则针对轻型、普通型新冠病毒感染患者，当前均已在开展 II/III 期临床试验。RAY1216 众生药业的RAY1216是众生药业自主开发的一款口服3CL蛋白酶抑制剂。RAY1216在野生株、阿尔法、贝塔、德尔塔、奥密克戎等多种新冠病毒感染的细胞模型中，均可有效抑制新冠病毒复制，展现了广谱抗新冠病毒的能力。1月2日，众生药业宣布RAY1216用于新冠感染者轻型和普通型的 III期临床研究已经按临床方案要求完成全部病例数入组。VV116 君实生物的VV116是中科院上海药物研究所、武汉病毒研究所和君实科技等团队开发的口服小分子药物。VV116是从GS-441524及其衍生物GS-621763改造而来。2022年12月29日，君实在NEJM杂志上发表了VV116与辉瑞 Paxlovid的“头对头”III期临床试验。结果表明，对于有高危因素的轻中度Covid-19成人患者，在至持续临床康复时间方面，国产VV116非劣于Paxlovid（4天 vs 5天；风险比，1.17；95% CI，1.02~1.36），且不良事件更少。来源：参考5自1月9日开始，VV116在上海7家医院以“同情用药”的形式用于治疗新冠患者。不过关于VV116何时上市的问题，国家监管部门认为还需要更多的数据支持。GST-HG171广生堂的新冠口服小分子创新药GST-HG171（泰阿特韦，泰中定），是由广生堂和药明康德合作开发的，属于高活性、高选择性的口服3CL蛋白酶抑制剂。1月9日，广生堂发布了泰阿特韦完成并获得研究者发起的临床研究（IIT）总结报告。结果显示新冠患者核酸转阴时间明显优于阳性对照Paxlovid及安慰剂对照，同时安全性和耐受性良好。来源：广生堂公告这一消息被市场解读为“泰阿特韦效果优于辉瑞 Paxlovid”。受此影响，1月10日，广生堂股价迎来大涨，一度涨幅超10%。不过值得注意的是，广生堂并未提及该药对基础病患者及重症患者的治疗效果，而是巧妙地用转阴时间对比辉瑞的Paxlovid。而且这项研究仅仅在61例新冠患者中开展，只能算是非常初步的探索。泰阿特韦距离获批上市还有很长的路要走。这一波股价波动，也充分说明了市场对疗效显著的新冠口服药的渴望。现阶段，对于国产新冠口服药来说，时间非常珍贵。后续随着越来越多的新冠口服药上市，获批标准将会越来越严格。同时，这次医保谈判也让我们看到，在医药界，只有中国突破技术瓶颈，研发出自己的创新药，外企巨头才有大幅降价的可能。因此，未来一年开发出药效确切、副作用少的国产新冠口服药，是当务之急。参考来源https://www.cnbc.com/2023/01/10/pfizer-ceo-says-there-will-be-no-generic-paxlovid-for-china.html；https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-first-oral-antiviral-treatment-covid-19；https://www.merck.com/news/merck-and-ridgebacks-investigational-oral-antiviral-molnupiravir-reduced-the-risk-of-hospitalization-or-death-by-approximately-50-percent-compared-to-placebo-for-patients-with-mild-or-moderat/；《里程碑！抗新冠候选创新药先诺欣™（SIM0417）完成全部患者入组》，先声药业，2022-12-18；https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822.往期推荐后疫情时代，仿转创“模范生”先声药业即将全面起势国产抗新药药物临床进展“扎堆”汇报，涉及君实、科兴、众生3家企业👇关注药渡数据媒体矩阵