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再生元
/
赛诺菲
IL-6受体拮抗剂再获
FDA
批准新适应症,靶向
IL-6
疗法潜力持续释放
2024-06-28
·
CPHI制药在线
关注并星标CPHI制药在线 近日,
FDA
批准
再生元(Regeneron Pharmaceuticals)
和
赛诺菲(Sanofi)
共同开发的Kevzara(sarilumab),用于治疗体重63公斤或以上的
活动性多关节型幼年特发性关节炎(pJIA)
患者,这是一种同时影响多个关节的关节炎。 美国
FDA
批准该疗法用于治疗
pJIA
患者群体是基于充分且具有良好对照的试验结果、来自
类风湿性关节炎
成年患者的药代动力学数据,以及针对
pJIA
儿童患者的药代动力学、药效学、剂量探索和安全性研究。
Kevzara
是
再生元
与
赛诺菲
共同开发的人源化单抗药物,它能结合白细胞介素-6(IL-6)受体,从而抑制由它介导的信号通路。在人体中,
白细胞介素-6
是一种在
炎症
反应中扮演了重要作用的细胞因子。当它的表达量长期高于正常水平时,就会造成一系列
炎症
反应,其中就包括了与
类风湿性关节炎
有关的
炎症
。除了pJIA,
Kevzara
目前已在25个国家或地区获批用于治疗
中度至重度活动性类风湿性关节炎
成人患者。
Kevzara
还获
FDA
批准用于治疗
风湿性多肌痛
(一种
炎症性风湿性疾病
),用于治疗对皮质类固醇反应不足或不能耐受皮质类固醇逐渐减量的成年患者。
IL-6
简介及信号通路
IL-6
属于白细胞介素的一种,是一种多功能细胞因子,参与多种细胞的生长、分化和功能调节,在免疫和炎症反应中具有重要作用,是机体重要的免疫-神经-内分泌调节因子。
IL-6
是小分子多肽,由四个α螺旋组成。分子量为19-28kD,具有184个氨基酸残基,通常情况下以单体形式存在,等电点为5.0,有糖基化位点,有两个二硫键。编码
IL-6
的基因位于染色体7p15-21,包括4个内含子与5个外显子。
IL-6
的功能多样性主要在于和细胞表面多种
IL-6
受体的相互作用,然后经下游信号传导途径将多种生物信号传给不同的组织和细胞。
IL-6
分泌失调与多种疾病的病理生理过程密切相关。近年来研究发现,
IL-6
在许多
炎症性疾病
如
类风湿性关节炎(RA)
、
系统性红斑狼疮(SLE)
、
克罗恩病(CD)
等中高度表达,成骨细胞产生的
IL-6
能刺激破骨细胞的形成,并与多种细胞因子相联系参与
炎症
和发热反应,导致
炎性疾病
如
类风湿性关节炎
和
强直性脊柱炎
的发生。
IL-6
作用模式主要包括经典信号途径(Classic Signaling)和转移信号途径(
Trans
-Signaling)。在经典途径中,
IL-6
与其膜结合受体mIL-6R、可溶性受体sIL-6R结合后,招募gp130(一种跨膜蛋白,细胞因子受体)结合形成
IL-6
-
IL-6R
-gp130六聚体,触发下游
JAK
-
STAT
、RAS-RAF等信号通路转导和基因表达。在转移信号途径中,
IL-6-sIL-6R
复合物与gp130结合,启动细胞内信号转导,促进细胞增殖、分化、氧化应激和免疫调节。
IL-6
信号通路 图片来源:参考来源1 全球四款药物获批上市 目前,靶向
IL-6
通路的抗体药物已成为多种
自身免疫病
和
癌症
的创新疗法,并运用于细胞因子风暴等其他疾病。
IL-6
抑制剂可阻断
IL-6
与
IL-6R
结合,抑制
IL-6
的信号转导,从而减少病例
炎症
反应。据
Insight
数据库显示,目前全球已有四款
IL-6/6R
抑制剂获批,除了
赛诺菲
和
再生元
的
Sarilumab
外,还有
罗氏
的
托珠单抗
和
萨特利珠单抗
以及
EUSA Pharma
的
司妥昔单抗
。除
Sarilumab
外,其余三款目前均已在国内上市。 图片来源:肖恩记药
托珠单抗
:
托珠单抗
最初由
Chugai
研发,后与
罗氏
共同开发和销售的可以结合sIL-6R和mIL-6R的单抗药物,先后于2005年、2009年、2010年和2013年在日本、欧盟、美国和中国获批上市,用于治疗
类风湿关节炎(RA)
、
全身型幼年特发性关节炎(sJIA)
和
细胞因子释放综合征(CRS)
等。目前,全球已有三款
托珠单抗生物类似药
获批上市,分别为Tyenne(Fresenius)、
施瑞立
(
百奥泰
/
渤健
)和
安维泰
(
丽珠医药
)。其中,
施瑞立
是唯一一款在中美均已获批上市的
托珠单抗生物类似药
。另外,还有三款
托珠单抗生物类似药
也已提交上市申请,分别为
CT-P47
CT
-P47(Celltrion)、
CMAB806
(
迈博太科
)和
HS628
(
博锐生物
)。
司妥昔单抗
(
Siltuximab
):
司妥昔单抗
是一款单克隆抗体,用于阻断在
iMCD
患者中检测到升高的
多功能细胞因子白细胞介素-6(IL-6)
的活动,最初由
强生
公司研发,后授权给
EUSA Pharma
公司。2020年1月,
百济神州
与
EUSA Pharma
达成合作,获得了在大中华地区开发和商业化包括
司妥昔单抗
在内两款药物的权利。多中心Castleman病是一种罕见、危及生命的
衰竭性淋巴组织增生疾病
,能够产生免疫细胞的异常增生,并在症状和组织学特征上与
淋巴瘤
有许多相似之处。患者有轻重不同的症状:有的只是单个淋巴结异常,伴有
轻度流感
一样的症状;严重的有全身许多淋巴结异常、血细胞数量异常、多个器官功能异常并危及生命。
Sylvant
也是
FDA
批准的首个
MCD
领域的药物。
萨特利珠单抗
(
Satralizumab
):
萨特利珠单抗
是
罗氏
开发的一款全人源化的白细胞介素-6(
IL-6
)单抗药物,可以抑制
IL-6
信号通路,并且抑制
炎症
的产生。2021年5月,该药首次在中国获批上市,用于治疗水通道蛋白4(
AQP4
)抗体阳性的视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)的12岁及以上青少年及成人患者。除了
NMOSD
,
罗氏
还在探索
萨特利珠单抗
用于其他适应症,针对
全身型重症肌无力
、
自身免疫性脑炎(AIE)
、
髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病(MOGAD)
、
甲状腺相关眼病(TED)
处于临床3期,针对
肺动脉高压
、
面肩肱型肌营养不良症
处于临床2期。
IL-6/6R
拮抗剂全球研发进展 除了上述上市的药物之外,目前全球约30个在研的
IL-6/6R
拮抗剂已进入临床或申报阶段,包括
优时比
的
olokizumab
、
诺和诺德
的
ziltivekimab
和
罗氏
的
RG6179
等已进入关键3期临床,其中
olokizumab
用于治疗RA疾病正在进行上市申请。国内方面
伟德杰生物
、
嘉和生物
也有相关产品进入临床阶段。从适应症布局来看,主要集中在
类风湿关节炎(RA)
、
炎症性肠病(IBD)
和
系统性红斑狼疮(SLE)
等常见的
自身免疫性疾病
,此外在眼科的
糖尿病性黄斑水肿(DME)
和
心血管疾病动脉粥样硬化
等领域也有涉及。 全球部分在研
IL-6/6R
拮抗剂 图片来源:写同意Biotech
Olokizumab
Olokizumab
最初由
优时比
公司研发,是一款靶向IL-6的人源化单抗。后来在2013年转让给了俄罗斯药企
R-Pharm
,目前正在进行RA领域的上市申请。Josef等人在新英格兰医学杂志上报道了
Olokizumab
的一项为期24周的3期多中心安慰剂和阳性对照试验中(NCT02760407),该试验招募了1648名对甲氨蝶呤无反应的
类风湿性关节炎
志愿者,该队列被分成四组:每两周一次的
olokizumab
单抗,每四周一次的
olokizumab
单抗,每两周一次的
阿达木单抗
,或安慰剂。在所有措施中,24周后,与安慰剂相比,两种剂量水平的
olokizumab
都明显有效。尽管发现
olokizumab
单抗比
阿达木单抗
略微有效,但研究人员认为这种增加在统计学上并不显著,不足以认为它具有优势。但是,它至少与
阿达木单抗
同样有效的事实意味着它应该是对目前可用的治疗方法没有反应的患者的一个有希望的新选择。
Ziltivekimab
Ziltivekimab
是一款人白细胞介素6(
IL-6
)单克隆抗体,最初由
Corvidia Therapeutics
研发。2020年6月,
诺和诺德
以21亿美元收购
Corvidia Therapeutics
,获得了其主要候选药物
ziltivekimab
的开发工作。
Ziltivekimab
通过阻断
IL-6
通路来降低全身
炎症
,从而降低
动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)
和
慢性肾脏病(CKD)
患者的主要心血管不良事件风险。在II期临床研究中,结果显示,
ziltivekimab
显著降低了与
动脉粥样硬化
相关的
炎症
和血栓形成的生物标志物,包括高敏C反应蛋白(hsCRP)等。
Ziltivekimab
目前正在进行3期试验,以验证其在不同
心血管疾病
人群中的获益。
RG6179
罗氏
的
RG6179
是一款专门为眼内使用的抗
IL-6
单克隆抗体,特别的优化让它很容易被系统清除。在治疗
葡萄膜炎性黄斑水肿(uveitic macular edema)
患者的1期临床试验中,所有剂量的
RG6179
均改善患者视力且并未导致视网膜积水。大约25-30%的患者在接受治疗12周后的视力可以从视力表上多读15个字母。基于这些结果,目前
RG6179
正在3期临床试验中接受检验。 结语
白细胞介素-6(IL-6)
是一种功能广泛的多功能细胞因子,具有调节免疫应答、急性期反应及造血功能,并在机体的抗
感染
免疫反应中发挥重要作用。
IL-6
作为自免领域靶点取得了很大的成功,目前国内外还有多家药企布局在
IL-6
/
IL-6R
拮抗剂,开拓新的适应症。靶向
IL-6
疗法究竟还有多少潜力待挖掘呢?让我们拭目以待。 参考来源 1.Fernanda I Arnaldez,1 Steven J O'Day,2,3 Charles G Drake,4 Bernard A Fox,5 Bingqing Fu,6 Walter J Urba,5 Vincenzo Montesarchio,7 Jeffrey S Weber,8 Haiming Wei,6 Jon M Wigginton,9 Paolo Antonio Ascierto, The Society for Immunotherapy of Cancer perspective on regulation of
interleukin-6
signaling in COVID-19- related systemic inflammatory response, J Immunother Cancer 2020;8:e000930. 2.Masashi Narazaki and Tadamitsu Kishimoto, The Two-Faced Cytokine IL-6 in Host Defense and Diseases, Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 3528. 3.Mansur Aliyu et.al,
Interleukin-6
cytokine: An overview of the immune regulation, immune dysregulation, and therapeutic approach, International Immunopharmacology 111 (2022) 109130 4.Josef S. Smolen et.al,
Olokizumab
versus Placebo or
Adalimumab
in Rheumatoid Arthritis, N Engl J Med 2022;387:715-26. 5.Paul M Ridker, Matt Devalaraja, Florian M M Baeres, Mads D M Engelmann, G Kees Hovingh, Milana Ivkovic, Larry Lo, Douglas Kling, Pablo Pergola, Dominic Raj, Peter Libby, Michael Davidson, IL-6 inhibition with
ziltivekimab
in patients at high atherosclerotic risk (RESCUE): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial, Lancet 2021; 397: 2060–69 来源:CPHI制药在线 声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文,进入智药研习社~
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