全球新药进展早知道 09-05

2023-09-05

临床研究临床获批免疫疗法细胞疗法上市批准

药物研发进展

1.泛癌种人群扩大！诺华BRAF/MEK组合获FDA批准新适应症

近日，FDA官网显示，诺华的Tafinlar（dabrafenib，达拉非尼）+Mekinist（trametinib，曲美替尼）组合已获批准扩大适应症，适用人群扩大至1岁及以上（原先为6岁及以上）伴有BRAF V600E突变的不可切除或转移性实体瘤人群，这些患者既往接受治疗后疾病发生进展，且没有令人满意的替代治疗方案。Tafinlar+Mekinist是首个也是唯一一个获批治疗泛癌种的携带BRAF V600E突变实体瘤的BRAF/MEK抑制剂组合，也是唯一一个获批用于儿科患者的BRAF/MEK抑制剂组合（见：诺华BRAF/MEK组合获FDA加速批准）。BRAF突变已被确定为各种实体瘤生长的驱动因素，包括在III期试验中难以研究且治疗选择通常有限的罕见癌症类型。BRAF V600E是最常见的BRAF突变类型，占BRAF突变癌症的90%，可驱动20多种不同癌症类型的肿瘤生长。在此前公布的II期ROAR篮子研究和NCI-MATCH子方案H研究中，Tafinlar+Mekinist对BRAF V600E实体瘤患者的总缓解率高达80%，包括高级别和低级别胶质瘤、胆道癌和某些妇科和胃肠道癌症。另一项研究（Study X2101）也证明了Tafinlar+Mekinist在儿科患者中的临床益处和可接受的安全性特征。在这些研究中观察到的Tafinlar+Mekinist的安全性与其他已批准适应症的已知安全性一致。

2.再鼎医药HER2靶向疗法马吉妥昔单抗获批，治疗乳腺癌！

近日，中国国家药监局（NMPA）官网公示，再鼎医药申报的马吉妥昔单抗注射液已在中国获批上市。马吉妥昔单抗（margetuximab）是再鼎医药从MacroGenics公司引进的一种作用于HER2的Fc优化型单克隆抗体，本次获批的适应症为用于转移性HER2阳性乳腺癌患者三线及以上治疗。在乳腺癌患者中，很多患者会过度表达人类表皮生长因子受体2（HER2），HER2蛋白会促进癌细胞的生长，严重影响患者的治疗和预后。公开资料显示，超过25%的转移性HER2阳性乳腺癌女性患者会发生脑转移。马吉妥昔单抗是MacroGenics公司开发的一款作用于人表皮生长因子受体2的Fc优化型单克隆抗体。2018年11月，再鼎医药与MacroGenics公司达成一项高达1.65亿美元的合作，获得了后者开发的三款免疫肿瘤药物在大中华区的开发及商业化独家授权，马吉妥昔单抗就是其中之一。马吉妥昔单抗能够降低HER2胞外域脱落和抗体介导的细胞毒杀伤效应（ADCC）。此外，MacroGenics公司通过其Fc优化技术对马吉妥昔单抗进行工程改造，以增强免疫系统的参与度。体外数据显示，优化的Fc结构域增加了对激活型Fc受体FCGR3A（CD16A）的亲和力，并降低了对抑制型Fc受体FCGR2B（CD32B）的亲和力，这些改变增强了ADCC效应和NK细胞的激活。根据再鼎医药早前发布的新闻稿，该药本次在中国获批的适应症为联合化疗治疗已经接受过两种或两种以上抗HER2治疗方案的转移性HER2阳性乳腺癌成人患者，其中至少一种治疗方案用于转移乳腺癌。

3.德昇济医药HER2/CD47双抗D3L-001在中国获批临床

9月4日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，德昇济医药申请的1类新药D3L-001获得临床试验默示许可，拟开发用于HER2阳性晚期实体瘤。公开资料显示，这是一款靶向HER2和CD47的双特异性抗体，此前已在美国获批临床。CD47/SIRPα是近年来肿瘤免疫领域中的重要信号通路之一。通过抗体阻断CD47与其配体SIRPα结合，可解除巨噬细胞免疫抑制，激活其抗肿瘤作用。据德昇济医药早前新闻稿介绍，D3L-001能够通过HER2的高亲和活性优先与肿瘤细胞结合，降低其与正常组织的结合，从而减少CD47靶点潜在的血液毒性，并能使抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）和抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）协同作用发挥到最大程度。在2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上，德昇济医药展示了D3L-001的临床前研究数据。据该公司早前新闻稿介绍，D3L-001与已经处于临床研究阶段的D3S-001以及该公司后续研发管线产品之间存在协同和联合的潜力。德昇济医药成立于2020年，致力于以临床价值为导向，开发肿瘤及免疫精准治疗药物。据德昇济医药共同创始人、董事长兼首席执行官（CEO）陈之键博士在此前接受药明康德内容团队采访时介绍：”我们主要专注于开发针对肿瘤和免疫疾病的精准治疗药物，以改进或代替无法满足或不能完全满足重大临床需求的现有标准治疗方案。选择精准治疗药物是因为现有的很多靶向药物在临床治疗中精准度并不高，还有很大的提升空间。在德昇济医药，我们以临床价值为导向，把在临床开发方面的经验以及对未满足临床需求的深刻见解引入到药物早期发现阶段，然后再把符合要求的产品带到临床。“

4.阿斯利康Anifrolumab注射液获批临床，拟治疗多发性肌炎

9月4日，据CDE官网，阿斯利康 Anifrolumab注射液获批临床，拟开展治疗多发性肌炎的研究。IFN为糖蛋白家族，最早在1957年发现，因可干扰病毒复制而得名。目前已知IFN具有多种生物学效应，包括免疫刺激作用、直接抗增殖作用和抗病毒效应。干扰素的3种主要类型为IFN-α、IFN-β和IFN-γ。IFN-α由多种细胞产生，包括巨噬细胞和淋巴细胞。IFN-β由成纤维细胞和上皮细胞产生，IFN-γ由T淋巴细胞和NK细胞产生。IFN的其他生物学作用包括抗病毒活性，干扰细胞增殖，抑制血管生成，对细胞表面抗原包括肿瘤相关抗原、MHC抗原或黏附分子等，有调节分化和增强表达的作用。Anifrolumab是一种IgG1κ单克隆抗体，可选择性结合INFAR1的亚基。Anifrolumab与 IFNAR1的结合会抑制受体的活性，从而降低炎症介质的下游信号和基因转录。Anifrolumab的Fc区携带三重突变 L234F/L235E/P331S，以防止抗体的Fc区与细胞表面Fc受体结合。Anifrolumab最初由Medarex公司开发，阿斯利康于2004年与Medarex公司签署独家许可和合作协议，获取了该药物的全球权益。Medarex公司于2009年被BMS以24亿美元价格收购，根据协议，阿斯利康将向BMS支付该药物的销售分成。多发性肌炎系一种横纹肌非化脓性炎性肌病，属于自身免疫性疾病。若病变部位局限于肌肉则称为多发性肌炎，病变同时累及皮肤称为皮肌炎。主要表现为对称性四肢近端肌肉进行性无力，早期可有下蹲困难、跑跳及上楼费力的表现。

5.联邦制药三靶点GLP-1药物UBT251注射液获批临床

9月4日，据CDE官网，联邦制药三靶点GLP-1药物UBT251注射液获批临床，拟开展治疗超重或肥胖症的研究。UBT251是一款长效GLP-1/GIP/GCG三靶点受体激动剂，预期临床每周皮下注射给药1次，可同时作用于胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（Glucose-dependentinsulinotropic polypeptide，GIP）受体和胰高血糖素（Glucagon，GCG）受体。目前，联邦制药是国内首家、全球第二家以化学合成多肽法制备的长效GLP-1（胰高血糖素样肽-1）/GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）/GCG（胰高血糖素）三激动剂申报临床的企业。GLP-1是一种肠道L细胞分泌的肠促胰岛素，GLP-1受体激动剂在体内可葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌，调节食欲和能量代谢，降低血糖和体重。与GLP-1类似，GIP和GCG也是负责葡萄糖稳态的肽激素。GIP是一种由肠道K细胞分泌的多肽激素，可以促进胰岛素分泌以维持葡萄糖的平衡，并促进白色脂肪组织的分解和沉积，补充GLP-1受体激动剂的作用。GCG由胰岛α细胞分泌，可以刺激能量消耗，降低血脂，抑制胃排空和食欲，从而减轻体重。在低血糖状态下，GIP还可促进GCG分泌，升高血糖，极大降低了低血糖风险。临床前多种动物模型研究结果显示，UBT251显著降低血糖和体重，改善肝脏脂肪变性和纤维化，模型动物体内治疗效果优于已上市的GLP-1受体单靶点药物Semaglutide（司美格鲁肽）及GLP-1/GIP双靶点药物Tirzepatide（替尔泊肽）。预期本产品每周皮下注射给药1次，针对2型糖尿病、超重/肥胖及非酒精性脂肪性肝炎等多种代谢紊乱疾病患者的治疗有很好的获益。

6.交联医药抗CD20单抗皮下注射液获批临床

9月4日，据CDE官网，交联医药重组抗CD20人源化单克隆抗体（研发代号B007）皮下注射液获批临床，拟联合CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松）用于治疗CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤的研究。B007作为一款皮下注射剂，与静脉注射相比可大幅缩短给药时间（从大约2小时缩短至5分钟），能极大提高用药便捷性。公开资料显示，由于抗CD20抗体对B细胞的特异性作用，其被广泛开发应用于B细胞相关疾病的治疗，包括B细胞淋巴瘤等。又因为其对外周血B细胞确切的清除效应，抗CD20抗体也被开发用于治疗自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、多发性硬化、原发免疫性血小板减少症等。B007是上海交联药物开发的重组抗CD20人源化单克隆抗体皮下注射液，为新型人用重组单克隆抗体制品。据上海医药公开资料介绍，该产品人源化程度较高，预期有更低的免疫原性和更长的半衰期。该药的体外活性、靶点选择性、体内药效及治疗窗与部分同类产品相当或具有一定优势。此外，与静脉注射相比，皮下注射给药可将给药时间从大约2小时缩短至5分钟，减少对病人静脉的有创性操作，有望极大提高用药便捷性和患者满意度。非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）是一种起源于淋巴结和其他结外淋巴组织的血液系统恶性肿瘤。从细胞分化的角度可以分为T细胞和B细胞两型，B细胞来源的淋巴瘤约占60%-70%。B细胞非霍奇金淋巴瘤可发生于不同年龄段，其中，中老年群体较为常见，男性患者多于女性。B细胞非霍奇金淋巴瘤具有高度异质性且病情发展迅速，恶性程度较高。

行业资讯

华熙生物其控股子公司与韩国Medytox签署终止契约

9月4日，华熙生物公告，控股子公司钜朗有限公司（英文名：Gentix Limited）、韩国公司Medytox、华熙生物科技有限公司（开曼华熙）同意合资协议自终止契约签署日即9月1日起终止。合资协议与独家代理协议的终止并不妨碍任何一方对其他方在终止日前于合资协议项下的既有索赔（Accrued Claim，以下简称“既有索赔”），亦不妨碍 Medytox、钜朗公司与既有索赔有关的未结仲裁（以下简称“未结仲裁”）中的权利和主张。Medytox与钜朗公司各自同意在合资协议及独家代理协议终止后，在华熙美得妥所有债务清偿完毕的前提下，华熙美得妥将解散并注销Medyto与钜朗公司各自同意在合资协议及独家代理协议终止后，在华熙美得妥所有债务清偿完毕的前提下，华熙美得妥将解散并注销。

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