全球新药进展早知道 05-24

2023-05-24

上市批准临床申请信使RNA

药物研发进展

1.罗氏在中国递交恩曲替尼新适应症上市申请

5月22日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，罗氏（Roche）递交了5.1类新药恩曲替尼胶囊的新适应症上市申请。公开资料显示，恩曲替尼是一款靶向泛TRK及ROS1酪氨酸激酶的具有中枢神经系统（CNS）活性的强效选择性抑制剂，能够穿过血脑屏障。该药已经在中国获批治疗携NTRK融合基因阳性实体瘤、ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）等适应症。NTRK基因融合是明确的致癌驱动因素，并在多个瘤种中表达，包括肉瘤、非小细胞肺癌和乳腺癌等，是泛肿瘤的潜在治疗靶点。有研究显示，实体瘤中NTRK基因融合的整体发生率为0.3%。ROS1是一种编码受体酪氨酸激酶的基因，与间变性淋巴瘤激酶（ALK）结构相似，是NSCLC明确的一种少见驱动基因，中国人群中的发病率在1%-3%之间，融合（重排）是ROS1基因的主要变异类型。ROS1融合阳性NSCLC患者在疾病确诊时，发生CNS转移的患者比例高达40%。恩曲替尼（entrectinib）是一款靶向泛TRK蛋白及ROS1酪氨酸激酶的强效选择性的抑制剂，具有CNS活性，能够穿过血脑屏障，通过阻断ROS1和NTRK激酶的活性，造成ROS1阳性或NTRK阳性癌细胞死亡。在海外，恩曲替尼自2019年以来陆续在日本、美国、欧盟等地获批上市，用于治疗NTRK融合基因阳性实体瘤患者，以及ROS1阳性晚期非小细胞肺癌患者。

2.迈博药业奥马珠单抗生物类似药CMAB007获批

5月23日，中国国家药监局（NMPA）官网公示，迈博药业申报的注射用CMAB007的上市注册申请已获得批准上市。根据迈博药业早前发布的公告，CMAB007是该公司开发的一款奥马珠单抗生物类似药，本次获批用于治疗过敏性哮喘。哮喘是一种慢性炎症性呼吸道疾病，患者会重复出现呼吸困难和喘息。过敏性哮喘为常见的哮喘类型，患者常表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，临床上存在未满足的医疗需求。奥马珠单抗原研药由诺华（Novartis）和罗氏（Roche）合作开发，是一款专门针对和阻断抗免疫球蛋白E（IgE）的抗体治疗药物。该药可通过降低游离IgE水平、下调高亲和力IgE受体和限制肥大细胞的脱颗粒化，减少过敏性炎症级联反应中多种介导因子的释放。CMAB007为奥马珠单抗生物类似药，拟开发用于治疗经过中/高剂量吸入型皮质激素加长效β肾上腺素受体激动剂治疗之后仍然得不到充分控制的哮喘患者。根据迈博药业官网资料，CMAB007作为一种重组人源化抗IgE单克隆抗体，可与游离IgE相结合，形成抗IgE复合物，能抑制高亲和力IgE受体，从而防止过敏反应。根据迈博药业早前发布的公告，CMAB007的安全性及疗效已经在4项临床试验中得到证实，这些研究共纳入824名受试者。临床试验结果显示，CMAB007能以较低剂量的吸入糖皮质激素改善哮喘患者的病情及降低急性哮喘发病的概率。

3.百济神州抗PD-1抗体在中国获批第11项适应症

5月23日，中国国家药监局（NMPA）官网最新公示，百济神州抗PD-1抗体替雷利珠单抗（商品名：百泽安）的新适应症上市申请已正式获批。根据百济神州早前公开资料，此次是替雷利珠单抗在中国获批的第11项适应症，联合化疗用于一线治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）。食管癌主要分为鳞状细胞癌和腺癌。食管鳞状细胞癌（ESCC）是食管癌最常见的亚型，占全球食管癌的85%以上。由于许多患者确诊时已处于疾病晚期，因此ESCC的总体预后仍然较差，疾病管理极具挑战性。替雷利珠单抗是一款人源化IgG4抗程序性死亡受体-1（PD-1）单克隆抗体，设计目的旨在最大限度地减少与巨噬细胞中的Fcγ受体结合，帮助人体免疫细胞检测和对抗肿瘤。临床前数据表明，巨噬细胞中的Fcγ受体结合之后会激活抗体依赖细胞介导杀伤T细胞，从而降低了抗PD-1抗体的抗肿瘤活性。此前，替雷利珠单抗已在中国获批10项适应症，涵盖非小细胞肺癌（NSCLC）、经典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、肝细胞癌、食管鳞状细胞癌、鼻咽癌、胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌等等。此外，该产品还在中国递交了联合化疗用于一线治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC），以及一线不可切除或转移性肝细胞癌（HCC）等适应症的上市申请。据百济神州早前公告介绍，此次替雷利珠单抗获批的正是ESCC一线治疗适应症。该适应症上市申请是基于全球3期RATIONALE 306研究结果。该试验在亚太、欧洲和北美的研究中心共入组649例患者，评估了替雷利珠单抗联合化疗治疗既往未接受过晚期疾病全身治疗的晚期或转移性ESCC成人患者的效果。

4.君实生物 PD-1抑制剂特瑞普利单抗新适应症申报上市

5月22日，君实生物宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）已受理其抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗的新适应症上市申请，联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用于PD-L1阳性（CPS≥1）的初治转移或复发转移性三阴性乳腺癌的治疗。这是特瑞普利单抗在中国递交的第8项上市申请。乳腺癌是最常见的癌症之一。其中，三阴性乳腺癌（TNBC）约占所有乳腺癌的10%-15%，具有侵袭性强、复发率高和预后较差的特点。晚期TNBC对靶向治疗和内分泌治疗不敏感，缺乏特异性的治疗方法。中国目前的TNBC治疗仍以化疗为主，但无论单药或是联合化疗均疗效欠佳，患者急需新的治疗选择。根据君实生物新闻稿，特瑞普利单抗本次新适应症的上市申请主要基于TORCHLIGHT研究。这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的3期临床研究，在中国56家中心联合开展。该研究旨在首诊IV期或复发转移性TNBC患者中比较特瑞普利单抗联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）与安慰剂联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）的疗效和安全性。君实生物全球研发总裁邹建军博士表示：“长期以来，针对晚期三阴性乳腺癌的治疗困难重重，患者始终面临着严重的生命威胁。君实生物坚持以患者为中心，携手研究者成功开展了TORCHLIGHT研究，在中国患者中证实了免疫联合化疗可以显著改善患者的无进展生存和长期生存。我们将配合药监部门尽快推动这项适应症的落地，旨在满足中国广大三阴性乳腺癌患者的未尽之需。”

5.葛兰素史克抗IL-5单抗美泊利珠单抗中国3期研究获积极结果

5月23日，葛兰素史克（GSK）宣布，美国胸科学会（ATS）年会以海报形式公布了其抗IL-5单抗美泊利珠单抗（商品名：新可来）中国3期随机对照试验积极结果。该试验评价了该产品在中国重度嗜酸粒细胞性哮喘（SEA）患者中的有效性和安全性。结果表明，美泊利珠单抗可显著降低哮喘急性发作率，改善患者生活质量评分，并提高肺功能。目前，中国国家药品监督管理局（NMPA）已正式受理美泊利珠单抗治疗重度嗜酸粒细胞性哮喘适应症的注册申请。美泊利珠单抗是一款靶向人抗白介素-5（IL-5）单克隆抗体生物制剂，通过与IL-5结合，阻断IL-5与嗜酸粒细胞表面受体的结合，从而使血液中嗜酸粒细胞的数量降低并维持在正常水平。在美国，该药已被获批用于治疗四种由嗜酸性粒细胞增多引起的炎性疾病：重度嗜酸粒细胞性哮喘、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征和慢性鼻窦炎伴鼻息肉的药物。此次获得积极结果的是一项在中国开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的3期随机对照试验，该试验采取了与全球关键性3期研究MEA115588相似的研究设计。重度嗜酸粒细胞性哮喘是重度哮喘患者中的一个亚类，其肺部炎症是由嗜酸粒细胞（白细胞的一种）数量过多而致。IL-5是促进嗜酸粒细胞成熟、功能活化和存活的主要细胞因子，并且为嗜酸粒细胞从骨髓迁移至肺部及其他器官提供重要信号。根据一项真实世界的观察研究，高达80%的重度哮喘为嗜酸粒细胞性哮喘。SEA通常症状控制不佳、导致肺功能下降、急性发作频率高且损害患者生活质量，因此该疾病具有较高的疾病负担。

6.礼来启动Orforglipron减肥III期临床

5月22日，礼来在clinicaltrials.gov网站上登记了一项III期临床试验（ATTAIN-1），旨在评估每日1次口服Orforglipron（LY3502970）用于治疗伴有体重相关合并症的成人肥胖或超重患者的疗效和安全性。ATTAIN-1研究拟纳入3000例体重指数（BMI）≥30kg/m2或≥27kg/m2且之前被确诊患有以下至少一种与体重相关的合并症（高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停、心血管疾病等），这些患者有至少一次饮食减肥失败经历。该研究的主要终点为第72周时受试者体重较基线的变化；次要终点包括受试者腰围、收缩压、空腹非高密度脂蛋白胆固醇、空腹甘油三酯、糖化血红蛋白水平（HbA1c）、空腹血糖、空腹胰岛素、舒张压、健康状况调查量表（SF-36v2）评分等指标水平在72周时较基线的平均百分比变化。LY3502970是一种新型、高效、口服的非肽类GLP-1R激动剂。2018年，礼来与Chugai达成合作，以5000万美元首付款获得处于临床前阶段的LY3502970的全球开发和商业化权益。此前公布的I期临床研究（n=133）结果显示，LY3502970组患者HbA1c降幅1.5%～1.8%（安慰剂组降幅为0.4%），减重1.6～5kg（安慰剂组体重增加0.5kg），最常见的不良事件是恶心（47.1%）、食欲下降（45.1%）和呕吐（43.1%），并随着治疗时间的延长而减轻。

7.NASH新药II期成功，Hepion股价大涨118%

5月22日，Hepion Pharmaceuticals宣布其在研非酒精性脂肪性肝炎（NASH）新药rencofilstat II期ALTITUDE-NASH研究达到主要终点，即rencofilstat显著改善了晚期NASH患者的肝脏生理功能。受此消息影响，Hepion股价大涨118%。Rencofilstat（CRV431）是一种亲环蛋白B抑制剂（Cylcophilin B），亲环蛋白B是参与胶原蛋白折叠、合成、分泌和最终交联形成纤维化基质过程的重要活性酶。通过抑制亲环蛋白B，rencofilstat可以减少肝脏纤维化。ALTITUDE-NASH共纳入了70例伴有3级或3级以上肝纤维化的NASH患者，其中67例完成了120天的rencofilstat口服给药和14天的随访工作。ALTITUDE-NASH使用了名为HepQuant SHUNT的微创检测，可以跟踪肝功能损伤程度的变化。该微创检查共包括四个关键指标：1）HepQuant DSI（疾病严重性指数）得分，主要反映肝细胞功能；2）SHUNT，反映肝脏微结构变化，例如纤维化对肝脏血流的影响；3）HepQuant HR（肝脏储备）；4）RISK ACE，反映患者每年出现不良临床结果的风险。研究结果显示，ALTITUDE-NASH研究达到了主要终点。所有剂量组DSI评分均得到了降低。此外，该研究同时达到了多个次要终点，包括肝损伤生物标志物、丙氨酸和天门冬氨酸转氨酶指标的下降；以及多个与纤维化相关的生物标志物，包括前胶原3C末端肽（ProC3），前胶原3N末端肽（PIIINP），金属蛋白酶组织抑制因子1（TIMP1），透明质酸和增强的肝纤维化评分（ELF）。

8.先博生物 CD19 CAR-NK疗法IND获得受理

5月22日，据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网，上海先博生物科技有限公司所提交的“靶向CD19的嵌合抗原受体基因修饰的NK细胞注射液”（研发代号：SNC103）临床试验申请获得受理。SNC103是一款靶向CD19的通用型CAR-NK细胞疗法。先博生物在产品开发过程中，采用了创新设计的拥有自主知识产权的CAR结构，临床前研究中展示出了比同类CAR设计更有效的抗肿瘤免疫反应。先博生物在2019年在美国波士顿成立，开始细胞治疗早期药物研发与布局，2020年，GMP厂房在中国上海建成。为了给先博生物提供更加广阔的成长空间，2021年，先声药业将其拆分出来独立运营，先博生物重新上路再出发。2022年通用型异体CAR-NK产品临床结果亮眼，新一代双靶点通用型CAR-NK临床前研究成果亮相ASH年会，2023年宣布与环状RNA明星公司Orna达成合作，共研体内CAR-T疗法。先博生物治疗重点领域以血液瘤和实体瘤临床需求为目标，独立创新研发现货型CAR-NK和BiTE CAT-T细胞治疗产品。2022年，公司CAR-NK平台首个产品启动临床IIT，同年，公司的实体瘤双CAR+BiTE自体CAR-T平台首个产品启动临床IIT，BCMA CAR-T项目启动临床II期。

行业资讯

1.超6亿元！诺华收购Avrobio基因治疗项目

5月22日，基因治疗公司Avrobio, Inc. 宣布，以8750万美元（折合人民币约6.2亿元）的价格将公司用于治疗胱氨酸病的基因治疗项目出售给诺华。受此消息影响，Avrobio股票周一在盘前交易中飙升约 69%。AVROBIO是第一家进入临床的溶酶体贮积症基因疗法公司。目前，其利用专有的慢病毒平台建立了四款针对溶酶体贮积症的候选基因疗法，AVR-RD-02、AVR-RD-03、AVR-RD-04、AVR-RD-05，其分别用于治疗戈谢病、庞贝病、胱氨酸病、Hunter综合征。截至目前，已有3款（AVR-RD-02、AVR-RD-04、AVR-RD-05）先后被FDA授予了孤儿药资格认定。胱氨酸贮积症（cystinosis）是一种常染色体隐性遗传病，临床较为罕见，可累及全身各个系统。其发病原因与 CTNS 基因突变相关，由于该基因突变可导致溶酶体膜上缺乏L-胱氨酸转运蛋白（cystinosin），溶酶体内的胱氨酸无法正常转运，大量蓄积后引起眼、肾脏、神经、内分泌腺等多器官功能障碍。目前，超过90% 的接受治疗的胱氨酸贮积症患者在 20 岁或 30 岁时需要进行肾移植。AVROBIO设计了先进的第三代4质粒慢病毒载体平台，这种高效且经过验证的基因转移系统可将基因稳定添加到病人自己的CD34+干细胞中，为患者提供持久和潜在终生治愈的疗效。“这种疗法对于患有这种严重罕见病的儿童的患者和看护者来说具有潜在的变革性意义，它是第一种替代当前标准半胱胺治疗的基因疗法，并有可能预防/逆转晚期肾病和肾外疾病的进展。”诺华的一位发言人在一份电子邮件声明中说。

2.达冕生物与康维讯生物强强联手mRNA疗法的研发与服务

近日，达冕生物与康维讯生物达成战略合作协议。根据合作协议，达冕生物与康维讯生物共同开发一体化mRNA疫苗以及新型药物创新研发能力，康维讯生物为该类产品的发现、研发、开发提供专业的临床前/临床生物分析服务。双方将充分利用各自技术优势和服务资源展开深度合作，实现mRNA疫苗以及新型药物领域的合作共赢。相关平台能够支持和惠及处于不同临床阶段的国内及国际生物医药企业，为全球核酸疫苗的研发企业带来产品开发的系统性解决方案。达冕生物是一家专注于mRNA疫苗以及新型药物创新研发的国际性生物医药企业，其全球总部位于美国马里兰州，中国总部位于广州国际生物岛。达冕生物已获得了来自Sirnaomics Ltd.专有多肽脂质纳米粒子（PLNP）技术的全球独家权利，用于mRNA递送。公司还自主开发了多个有自主知识产权的研发平台，包括了人工智能导向的新生抗原预测、ALEPVA算法设计的核酸序列以及脂质纳米（LNP）载体递送系统。达冕生物已铺设了多个mRNA疫苗和药物管线，包括感染性疾病疫苗（新型冠状病毒、流感病毒、带状疱疹病毒和呼吸道合胞病毒等）、肿瘤疫苗（RAS、NY-ESO-1）以及蛋白替代治疗药物等。公司极具发展潜力，逐渐成为mRNA疫苗及药物研发赛道里的领先企业。

机构

上海先博生物科技有限公司