全球新药进展早知道 07-05

2023-07-05

研发

·原创

临床申请临床结果上市批准抗体药物偶联物免疫疗法

药物研发进展

1.艾伯维乌帕替尼缓释片新适应症在华获批，治疗克罗恩病

7月4日，药监局显示，艾伯维的JAK1抑制剂乌帕替尼缓释片（商品名：瑞福）新适应症获批上市，用于治疗对一种或多种肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂应答不佳或不耐受或禁忌的中度至重度活动性克罗恩病成人患者。这是该产品在华获批的第5个适应症，其治疗领域覆盖皮肤、风湿与胃肠道领域，胃肠道领域包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)两个适应症。该批准是基于两项诱导研究(U-EXCEED和U-EXCEL)以及U-ENDURE维持研究数据的支持。在乌帕替尼45mg诱导研究以及乌帕替尼15mg和30mg维持研究均达到了共同主要终点和关键次要终点，与安慰剂相比，均具有统计学意义。乌帕替尼是一种选择性JAK抑制剂，目前正在多种免疫介导性疾病中对其进行研究。基于酶和细胞试验，乌帕替尼对JAK1显示出的抑制效力大于对JAK2、JAK3和TYK2的抑制效力。2019年8月，该产品首次获FDA批准上市，用于中重度类风湿性关节炎，是全球首款获批上市的JAK1抑制剂。目前，乌帕替尼缓释片在全球获批的适应症包括：中重度活动性类风湿性关节炎；活动性银屑病关节炎；中重度特应性皮炎；活动性强直性脊柱炎；中重度溃疡性结肠炎；活动性非放射学中轴型脊柱关节炎；克罗恩病。2022年2月，乌帕替尼缓释片首次在国内获批上市，用于治疗中重度特应性皮炎。一个月之后，又获批了中重度类风湿性关节炎。4月，乌帕替尼缓释片再次获批新适应症，用于治疗活动性银屑病关节炎。此外，今年2月，乌帕替尼缓释片第4项适应症获批，用于治疗中重度活动性溃疡性结肠炎。今年1月，乌帕替尼缓释片第6项适应症在华申报上市。

2.绿叶制药注射用戈舍瑞林微球获批上市，治疗前列腺癌

7月4日，药监局官网显示，绿叶制药的注射用戈舍瑞林微球（LY01005）获批上市，用于前列腺癌患者的治疗。LY01005是绿叶制药自主研发的戈舍瑞林长效缓释微球，规格为3.6mg，以肌肉注射的方式每28天给药一次。通过创新微球技术，LY01005在保障临床疗效与戈舍瑞林植入剂相当的前提下，减少注射部位不良反应的发生，改善患者的耐受性和依从性。这项研究是一项多中心、随机、开放、与戈舍瑞林植入剂对照的临床试验，旨在评价LY01005连续肌肉注射给药治疗前列腺癌患者的有效性和安全性。前列腺癌患者按照1:1比例随机接受LY01005或戈舍瑞林植入剂治疗，每次3.6mg，每28天给药一次，连续给药3次。主要疗效终点为首次给药后第29天血清睾酮≤50ng/dL的患者比例、以及第29-85天维持血清睾酮≤50ng/dL的累积概率。次要终点包括显著去势率（≤20 ng/dL），重复给药后72小时内血清睾酮急性升高的比例，黄体生成素、卵泡刺激素和前列腺特异性抗原水平的变化。具体研究结果显示：LY01005组和对照药组首次给药后第29天血清睾酮达到去势水平（≤50ng/dL）的患者比例分别为99.3%和100.0%，两组率差（LY01005组-对照药组）为-0.7%（95%CI：-3.9%，2.0%）。两组第29-85天血清睾酮维持去势水平（≤50ng/dL）的累积概率分别为99.3%和97.8%，两组率差（LY01005组-对照药组）为1.5%（95%CI：-1.3%，4.4%）。两组主要疗效终点率差的95%置信区间下限均不低于-10%。两组次要终点结果相似。患者对于两种治疗方法均耐受良好。LY01005组发生注射部位反应相较于对照药组更少。总体而言，每28天通过肌肉注射3.6mg LY01005，可有效控制前列腺癌患者的血清睾酮至去势水平。LY01005与戈舍瑞林植入剂相比：临床疗效相当、安全性相似、注射部位不良反应的发生率和严重程度更低。

3.华兰基因贝伐珠单抗生物类似药上市申请获受理

7月3日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，华兰生物参股子公司华兰基因以生物制品3.3类递交了贝伐珠单抗生物类似药的上市申请，并获得受理。公开资料显示，贝伐珠单抗是一款抗血管内皮生长因子（VEGF）单抗注射液。贝伐珠单抗可以选择性结合VEGF，通过阻断VEGF与其血管内皮细胞表面上的受体结合，阻断PI3K-Akt/PKB和Ras-Raf-MEK-ERK等信号通路的传导，从而抑制血管内皮细胞的生长、增殖、迁移以及血管新生，降低血管渗透性，阻断肿瘤组织的血液供应，抑制肿瘤细胞的增殖和转移，诱导肿瘤细胞凋亡，从而达到抗肿瘤的治疗效果。作为抗肿瘤血管生成的代表药物之一，贝伐珠单抗注射液已被广泛用于多种恶性肿瘤的治疗。目前，该产品的原研药罗氏（Roche）安维汀（Avastin）已在全球获批用于治疗多项实体瘤，其中在中国已获批治疗非小细胞肺癌、转移性结直肠癌、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、卵巢癌和宫颈癌等适应症。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，此前华兰基因已完成一项比较重组抗人血管内皮生长因子单抗注射液WBP264与原研药在健康男性志愿者中药代动力学和安全性的相似性的1期临床研究。此外，该公司还在开展一项3期临床研究，以比较WBP264与原研药联合紫杉醇/卡铂治疗非鳞状非小细胞肺癌有效性和安全性。

4.第一三共TROP2靶向ADC非小细胞肺癌3期研究获阳性结果

7月3日，第一三共（Daiichi Sankyo）宣布，其正在进行的3期TROPION-Lung01研究获得阳性结果，研究显示与当前的标准治疗多西他赛相比，Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在既往接受过至少一种治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，主要终点之一无进展生存期（PFS）显示出具有统计学显著性和临床意义的改善。据悉，这项研究的数据将在即将召开的国际学术会议上公布，并与监管当局分享。Dato-DXd是一款由第一三共和阿斯利康（AstraZeneca）共同开发的TROP2靶向DXd抗体偶联药物（ADC）。它由人源化、靶向Trop2的单克隆抗体与创新DNA拓扑异构酶I抑制剂（DXd）连接而成。该产品具有很强渗透细胞膜的能力，让它们在杀伤吞入ADC的癌细胞之后，能够杀死附近的癌细胞，产生“旁观者效应”。 TROPION-Lung01是一项全球性、随机、多中心、开放标签的3期试验，旨在评估Dato-DXd（6.0mg/kg Q3W）与多西他赛（75mg/m2 Q3W）在局部晚期或转移性NSCLC且接受过或未接受过至少一种既往治疗的有无驱动基因突变人群的疗效。NSCLC是肺癌的常见类型。虽然免疫治疗和靶向治疗改善了接受过一线治疗的转移性肿瘤患者的治疗效果，但大多数患者仍会出现疾病进展并需要进行化疗。数十年来，在没有其他有效治疗方案的情况下，尽管化疗效果有限且存在明显副作用，但其一直是晚期NSCLC患者的最终的治疗手段。TROP2是一种跨膜糖蛋白，在90%以上的NSCLC肿瘤中表达。目前尚无TROP2靶向ADC获批用于治疗肺癌患者。第一三共全球研发负责人Ken Takeshita博士表示：“Dato-DXd已获得的无进展生存期的数据结果使我们备受鼓舞，我们将殷切期待最终的总生存期分析。我们计划与监管当局分享这些数据并讨论下一步行动。”

5.众生睿创公布甲流治疗新药昂拉地韦片3期临床顶线数据

7月2日，众生睿创宣布，小分子RNA聚合酶PB2蛋白抑制剂昂拉地韦片（ZSP1273）治疗成人单纯性甲型流感的3期临床试验近日完成顶线数据分析，获得积极结果。研究表明，昂拉地韦较安慰剂可显著缩短中位七项流感症状缓解时间和中位发热缓解时间，较安慰剂或对照药可更好更快地降低甲型流感病毒载量，显著缩短病毒转阴时间。流行性感冒（简称流感）是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，甲型和乙型流感病毒每年呈季节性流行，其中甲型流感病毒可引起全球大流行。尽管有多款流感治疗药物上市，但现有药物仍存在耐药率高、副作用大等不足。在流感大流行期间，现有抗病毒药物一旦发生耐药，将对社会公共卫生造成较严重威胁，需要有更多的抗流感治疗手段。昂拉地韦片是一款小分子RNA聚合酶PB2蛋白抑制剂，临床上拟用于成人单纯性甲型流感的治疗。该产品通过作为“帽子”结构的类似物与PB2亚基结合，进而抑制RNA聚合酶复合物的复制功能正常启动，从而抑制病毒生命周期基因组的转录和复制等多种功能，达到抗甲型流感病毒的作用。临床前研究表明，昂拉地韦对多种甲型流感病毒的抑制能力优于核酸内切酶抑制剂和神经氨酸酶抑制剂，并且对于现有抗流感病毒药物耐药的病毒株和高致病性禽流感病毒株均具有较强的抑制作用。该产品于2022年获得美国FDA批准开展临床研究。众生睿创创始人、董事长龙超峰先生表示，他们看到了昂拉地韦片较好的3期临床研究数据，与安慰剂组相比做出了临床疗效和病毒学指标的统计学显著性差异，与对照药相比在病毒学相关指标方面也体现出优势。这是众生睿创多年坚守、深耕呼吸系统领域，不断努力进取、埋头扎根研发而获得的回报。

6. Aldeyra口服止咳新药2期临床结果积极

近日，Aldeyra Therapeutics发布了旗下口服新药ADX-629治疗慢性咳嗽患者的2期临床试验的积极顶线结果。该试验结果显示，与安慰剂组相比，服用ADX-629后患者的咳嗽频率明显降低。ADX-629是一种新型口服活性醛类物质（RASP）调节剂，用于治疗系统性免疫介导性疾病。RASP调节剂可以作为上游免疫“开关”，将免疫系统从促炎状态切换到抗炎状态。此次Aldeyra公司发布的是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、双周期、2期交叉试验的结果，该试验招募了51名难治性或不明原因的慢性咳嗽患者，定义为持续超过八周且对治疗无反应的咳嗽患者。所有患者都完成了两个治疗期，他们被随机分配接受ADX-629或安慰剂治疗，试验的主要终点是安全性。次要终点包括清醒时咳嗽频率（关键次要终点）、24小时咳嗽频率、生活质量和临床印象评分。相对于安慰剂组，治疗组的清醒时咳嗽频率降低（P=0.01），24小时咳嗽频率（P=0.001）、清醒咳嗽计数（P=0.001）和24小时咳嗽计数（P=0.001）的相关事后分析都达到了统计学上的显著性。ADX-629耐受性良好，在使用ADX-629或安慰剂后没有发现安全性问题。没有严重的不良事件报告，不良事件频率在治疗组之间相似，没有患者因不良事件而中断治疗。与在银屑病患者中开展的1期和2期临床试验相一致，与安慰剂治疗相比，ADX-629治疗后可观察到低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）水平的改善。目前，ADX‑629用于治疗特应性皮炎、特发性肾病综合征和Sjögren-Larsson综合征等适应症的研发工作仍在进行中。每个试验的初步结果预计在2023年下半年出炉。ADX-629用于治疗中度酒精相关肝炎的2期临床试验预计将于2023年下半年启动。

7.显著缓解膝关节疼痛！创新疗法2b期临床结果积极

近日，Eupraxia Pharmaceutical发布了EP-104IAR治疗膝骨关节炎相关疼痛的2b期临床试验的积极结果。在12周时，EP-104IAR在WOMAC疼痛评分中相对于安慰剂组实现了具有临床意义和统计学意义（p=0.004）的改善，达到了其主要终点。根据美国疾病控制和预防中心估计，仅在美国，膝骨关节炎就影响着至少3000万人，其中包括1400万人患有膝部疼痛或某种形式的残疾。膝骨关节炎也与抑郁症和睡眠不足有关，这会显著影响生活质量。EP-104IAR是Eupraxia公司的主要候选产品之一，它被设计为膝部注射，旨在将皮质类固醇缓慢扩散到膝关节中，提供长达六个月的局部治疗浓度。这具有潜在的双重优势，即提供长期疼痛缓解，同时减少全身副作用。良好的安全性和耐受性概况也将使得约70%的膝骨关节炎患者受益，因为他们可以同时治疗两个受影响的关节。该产品还被设计成具有额外的优势，如为医生提供便利，其目标是长期保质、无需冷藏和易于整合到现有的给药技术。EP-104IAR-201是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，研究对象为318名膝骨关节炎患者（163名接受EP-104IAR治疗，155名接受安慰剂治疗）。该研究的主要终点是EP-104IAR治疗组和安慰剂组在12周时WOMAC疼痛评分与基线的变化差异。EP-104IAR耐受性良好，不良事件与安慰剂类似，没有患者因药物副作用而停药。皮质醇的变化是微小和短暂的，包括糖尿病患者在内的治疗组之间的血糖水平没有差异。该公司认为，这些安全数据和观察到的药代动力学特征支持了Eupraxia的目标，即开发一种可用于重复和双边给药的产品，并且可用于某些高危人群。

8.康方生物发表IL-12/23单抗治疗溃疡性结肠炎最新临床数据

7月4日，康方生物宣布其研发的IL-12/23p40单克隆抗体依若奇单抗（AK101）治疗中重度活动性溃疡性结肠炎受试者的1期临床研究结果，发布于美国临床免疫学会第23届临床免疫学会联合会年会（FOCIS 2023）。白细胞介素12（IL-12）和白细胞介素23（IL-23）是炎症反应及免疫反应中自然产生的细胞因子，拥有共同的p40亚基，其中IL-12诱导Th1细胞（辅助性T细胞1）增殖并释放干扰素与TNF-α（肿瘤坏死因子α），IL-23诱导Th17细胞（辅助性T细胞17）发育并释放IL-17（白介素-17）等，这些细胞因子在炎性反应及免疫反应中起到促进或具有重要作用。依若奇单抗是靶向于IL-12/23p40的全人源单克隆抗体，可特异且高亲和力结合至IL-12和IL-23细胞因子两者共同的p40蛋白亚单位，从而阻断相关细胞免疫反应。此前，该产品治疗中重度银屑病的3期关键注册性临床已达到主要研究终点。在治疗溃疡性结肠炎的临床前研究中，依若奇单抗也显示出较好的安全性和耐受性。此次获得发表的是一项随机、双盲、安慰剂对照、单次给药剂量递增研究，试验中依若奇单抗治疗中重度活动性溃疡性结肠炎患者展示出良好的安全性和初步有效性。候选药初步疗效积极，明显改善患者症状，可提高第8周改良Mayo评分（患者活动期严重程度的评判标准）和Mayo评分的临床应答率，以及改善患者的排便次数和便血症状。

9. Zealand Pharma公布长效胰淀素类似物早期数据，6周减重5.3%！

7月3日，Zealand Pharma 公布长效amylin（胰淀素）类似物ZP8396在多剂量递增（MAD）试验的第一部分结果，初步证实ZP8396具有管理超重和肥胖的潜力。ZP8396是一款在研的强效长效胰淀素类似物，旨在改善溶解度，最大限度地减少纤维化，并允许与包括GLP-1类似物在内的其他肽类联用。血浆半衰期约为10天，适合每周皮下注射1次。MAD试验的第一部分旨在探究为期6周的ZP8396治疗对于正常体重和超重者的安全性、耐受性和临床效果，共有20名中位BMI为25（kg/m2）的受试者随机（7:3）接受两种剂量的ZP8396或安慰剂皮下注射。在接受6次0.6mg和1.2mg的ZP8396治疗后，受试者平均体重较基线分别减少了5.3%和5.1%，而接受安慰剂治疗的受试者体重下降了0.4%。此前的单次剂量递增（SAD）数据显示，单次接受0.7、1.4和2.4mg的ZP8396治疗后，受试者体重分别下降2.6%、3.6%和4.2%。ZP8396耐受性良好，没有患者发生严重不良反应，也没有患者退出研究。最常见的不良反应与胃肠道系统有关，程度温和，大多发生在第一次用药后的两天内。基于此，Zealand Pharma已迅速开展为期16周的第二部分试验，以探索ZP8396更高暴露量的疗效。该公司预计将在今年晚些时候的科学会议上公布为期6周的第一部分详细结果，并在2024年公布为期16周的第二部分结果。“我们对低剂量ZP8396治疗6周后实现的体重减轻感到非常鼓舞，并已经启动了这项多剂量临床试验的第二部分，来评估更长的治疗时间和更高剂量的ZP8396。”Zealand Pharma首席医疗官David Kendall博士表示：“我们对胰淀素的不同应用机会感到兴奋，它既可以作为超重和肥胖症的替代性非胰岛素疗法，也可以作为与基于胰岛素疗法（如GLP-1）的潜在组合。”

10.九天生物AAV眼科基因治疗药物SKG0106美国IND获批

近日，九天生物（Skyline Therapeutics）宣布其在研AAV眼科基因治疗药物SKG0106新药临床试验（IND）已获得美国FDA批准，即将开展针对新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）的全球I/IIa期临床试验。SKG0106眼内注射溶液为九天生物团队自主研发，是一款由新型AAV载体携带编码独特的抗VEGF蛋白的转基因序列的创新基因治疗药物，通过单次玻璃体腔注射后在眼内高效转导视网膜细胞表达抗VEGF蛋白，具有特异性抑制VEGF生物活性、阻断眼内新生血管增生的作用。根据公司近日在美国ASGCT年会上公布的临床前研究数据显示，SKG0106具有卓越的靶组织趋向性、转导性和生物分布，以及单次玻璃体注射后高效持久抑制眼内新生血管生长的疗效及良好安全性。九天生物拥有先进的AAV基因治疗研发、生产一体化平台，生产能力涵盖质粒、细胞和病毒载体工艺开发、分析开发和GMP生产。公司研发管线项目临床前和临床研究使用的高质量基因治疗药物，包括此次用于SKG0106新药临床试验（IND）申报及临床研究的药物，均由九天生物自有的AAV平台完成工艺开发和GMP生产。九天生物是一家以创新为驱动的全球性临床阶段基因治疗公司，致力于研究、开发和生产具有突破性的新疗法，以满足严重疾病领域患者未解决的医药需求。

机构