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CAR-T疗法:与其望癌兴叹,不如退而备战
2024-03-27
·
CPHI制药在线
免疫疗法
细胞疗法
临床1期
关注并星标CPHI制药在线1. CAR-T疗法开发最新进展 美国最大的
癌症
治疗和研究组织之一的 City of Hope 日前进行了一项开创性1期研究,针对CAR-T 细胞对
胶质母细胞瘤
的治疗。这项试验显示出了CAR-T针对无法治愈的
脑肿瘤
的巨大应用潜力。 这项研究是迄今为止报道过的规模最大的
实体瘤
CAR-T 试验,评估CAR-T针对
肿瘤
相关抗原白细胞介素 13 受体 α 2 (IL13Rα2) 的活性。治疗
脑癌
的主要挑战之一是药物难以穿过血脑屏障。为了克服这一障碍,这项试验将 CAR T 细胞直接输送到脑肿瘤和脑脊液中,脑脊液是保护和包围大脑和脊髓的液体。 这项1期研究在 65 名
复发性高级别胶质瘤
患者中评估了靶向
IL-13Rα2
的CAR-T 疗法,其中大多数是
复发性胶质母细胞瘤 (rGBM)
。50% (29/58) 的患者病情稳定或更好,在方案外额外的 CAR-T 周期后出现两次部分缓解、一次完全缓解和第二次完全缓解。对于
复发性多形性胶质母细胞瘤
,所有患者的中位总生存期为 7.7 个月。该试验最终对一组患者进行了治疗,这个患者组使用了优化的制造工艺,并将 CAR-T 细胞注射到
肿瘤
部位和脑脊液中。这些患者实现了10.2个月的中位总生存期,显著高于
复发性胶质母细胞瘤
患者 6 个月的预期生存率。这项研究结果发表在了最新一期的Nature Medicine上。 虽然CAR-T疗法开发方兴未艾,但涉及该疗法的安全性讨论却一直都是行业焦点。2024 年 1 月 23日 ,FDA 要求在目前获批的6 种 CAR-T 治疗产品中添加与
继发性癌症
风险相关的黑框警告。FDA 于 2024 年 1 月 19 日向各相关公司发出了单独的信函。这些 CAR-T 产品针对抗原
CD19
或
B 细胞成熟抗原 (BCMA)
。FDA要求六款CAR-T产品的制造商添加黑框警告,指出“使用
BCMA
和
CD19
导向的转基因自体 T 细胞免疫疗法治疗后可能会导致 T 细胞恶性肿瘤”。 几乎与此同时,FDA 最终确定了CAR-T 治疗产品的指南,涵盖与
癌症
患者的开发和临床试验设计相关的因素。FDA的另一份最终指南涉及纳入人类基因组编辑的基因治疗产品,为研究性新药应用提供建议,包括产品设计、制造、非临床安全性评估和临床试验设计。 2. CAR-T疗法 嵌合受体雏形是由魏茨曼科学研究所的 Eshhar 小组于 1989 年开发的,到目前CAR-T 细胞已经快速发展了几代(图1B)。 图1. A: CAR-T细胞结构;B: 第一代CAR信号结构域仅具有
CD3
衍生的信号结构域。第二代 CAR 中加入了共刺激结构域。第三代CAR有两个共刺激域。第四代 CAR-T 细胞激活后可表达
IL-12
等趋化因子。第五代 CAR 具有独特的共刺激结构域,可激活特定的信号通路,例如
JAK
/
STAT3
。(图片来源:Cancer Gene Ther) CAR 由三个基本结构域组成:细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内结构域 (图1A)。胞内结构域在 T 淋巴细胞信号传导中发挥着至关重要的作用,能够不依赖人类白细胞抗原 (HLA) 而杀死恶性细胞。胞外结构域由单链可变片段 (scFv,Single-chain variable fragment) 组成,它是抗体轻链和重链可变区构建的融合蛋白。这个胞外结构域通过间隔区与跨膜结构域连接,并进一步与细胞内信号传导结构域连接,导致癌细胞细胞溶解。胞外 scFv 帮助CAR-T 细胞附着到特定靶向细胞,胞内结构域则有助于 T 细胞激活。在胞内信号传导域上,存在初级刺激域和次级共刺激域(图1)。 CAR-T 疗法根据特定
癌症
类型和患者需求提供个性化治疗,彻底改变了
癌症
治疗。CAR-T疗法对患者自身 T 细胞进行基因改造,使其能够识别并结合
肿瘤
抗原。修饰后的 T 细胞经过增殖后,会被输回患者体内,以靶向并消灭癌细胞(图 2)。 图2. 自体 CAR-T 细胞的生产从患者的白细胞分离开始,然后进行 T 细胞富集和激活。为了促进 CAR 转基因的引入并永 久整合,需要转导活化的 T 细胞(例如使用慢病毒载体)。之后经过基因工程改造的 T 细胞在静态或动态培养物中生长、冷冻保存,然后重新引入患者体内。 3. FDA批准的CAR-T疗法 目前,FDA已批准了六种CAR-T细胞疗法:
Tisagenlecleucel
(
Kymriah
) 图片来源:Clinical Trials Arena •适应症:
急性淋巴细胞白血病
、
B 细胞淋巴瘤
、
滤泡性淋巴瘤
•靶标:
CD19
•开发商:
诺华
•首次获批时间:2017年8月30日
Tisagenlecleucel
(商品名
Kymriah
)用于治疗
B 细胞急性淋巴细胞白血病 (ALL)
。
Tisagenlecleucel
最初由宾夕法尼亚大学发明,
诺华
公司完成了开发,并于2017年8月30日首次获得 FDA 批准,成为美国第一个获得 FDA 批准的CAR-T疗法。
Axicabtagene Ciloleucel
(
Yescarta
) •适应症:
B 细胞淋巴瘤
、
滤泡性淋巴瘤
•靶标:
CD19
•开发商:
Kite Pharma Inc.
•首次获批时间:2017年10月18日
Brexucabtagene Autoleucel
(Tecartus) •适应症:复发性或难治性 (r/r) B 细胞前体急性淋巴细胞白血病 (B-ALL)、
复发/难治性套细胞淋巴瘤(r/r MCL)
•靶标:
CD19
•开发商:
Kite Pharma
, Inc •首次获批时间:2020年7月24日
Lisocabtagene Maraleucel
(
Breyanzi
) •适应症:
大 B 细胞淋巴瘤 (LBCL)
,包括
弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)
(包括
惰性淋巴瘤
引起的
DLBCL
)、
高级别 B 细胞淋巴瘤
、
原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤
和
3B 级滤泡性淋巴瘤
•靶标:
CD19
•开发商:
BMS
•首次获批时间:2021年2月5日
Idecabtagene Vicleucel
(Abecma) 图片来源:Abecmahcp.com •适应症:
复发性或难治性多发性骨髓瘤
(经过四种或更多种既往疗法,包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗
CD38
单克隆抗体)。 •靶标:
BCMA
•开发商:
Celgene Corporation
(隶属于
BMS
) •首次获批时间:2021年3月26日
Ciltacabtagene autoleucel(Carvykti)
•适应症:
多发性骨髓瘤
•靶标:
BCMA
•开发商:
Janssen Biotech
, Inc •获批时间:2022年2月28日 4. 2024年待批CAR-T疗法 Carvykti (
ciltacabtagene autoleucel
,
cilta-cel
) •BLA属性:新适应症 •适应症:
癌症
-治疗已接受过至少一种既往疗法 (包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂) 的
复发性和lenalidomide难治性多发性骨髓瘤
成人患者 •靶标:
BCMA
•开发商:Janssen 和 Legend Biotech •BLA类型:标准审评 •PDUFA时间:2024年4月5日
Breyanzi
(
lisocabtagene maraleucel
) •BLA属性:新适应症 •适应症:
癌症
-治疗成人
复发性或难治性滤泡性淋巴瘤 (FL)
•靶标:
CD19
•开发商:BMS •BLA类型:优先审评 •PDUFA时间:2024年5月23日
Breyanzi
(
lisocabtagene
maraleucel) •BLA属性:新适应症 •适应症:
癌症
-治疗
布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
后
复发或难治性套细胞淋巴瘤 (MCL)
成人患者 •靶标:
CD19
•开发商:BMS •BLA类型:优先审评 •PDUFA时间:2024年5月31日
Obecabtagene autoleucel
(
obe-cel
) •BLA属性:新疗法 •适应症:治疗
复发性或难治性成人 B 细胞急性淋巴细胞白血病
(ALL) •靶标:
CD19
•开发商:Autolus Therapeutics •BLA类型:标准审评 •PDUFA时间:2024年11月16日 5. 引领CAR-T开发的生物科技公司 随着CAR-T疗法不断被大型制药公司看重,专注于这种细胞疗法的生物科技公司也成为了行业的关注焦点。
Allogene Therapeutics
•总部:美国加州旧金山 •创立时间:2017年 •主要CAR-T资产:
ALLO-501A
(
cema-cel
cel
,
复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤
,2期) 图3.
Allogene
的CAR-T项目
ALLO-501A
作用机理示意图。(图片来源:Allogene)
Allogene
的技术平通通过开发同种异体 CAR-T 细胞治疗产品来解决自体 CAR-T 疗法的局限性。同种异体疗法使用来自健康捐赠者的 T 细胞。其最 先进的项目是
cema-cel
cel
(ALLO-501A,图3),是一种抗
CD19
CAR-T 疗法,目前处在
复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤
的2期研究,也在一项1期研究中针对
复发/难治性慢性淋巴细胞白血病
。除此之外,Allogene还在两项 1 期试验中以
B 细胞成熟抗原 (BCMA)
为靶标,研究其治疗
多发性骨髓瘤
的 CAR-T 候选药物
ALLO-715
和 ALLO-6053。
Anixa Biosciences
•总部:美国加州圣荷西 •创立时间:1982年 •主要CAR-T资产:1项1期资产(
卵巢瘤
)
Anixa Biosciences
专注于
癌症
治疗,是一家从事 CAR-T 细胞治疗和
癌症
疫苗领域的公司。
Anixa Biosciences
的一项1期资产针对
卵巢瘤
开发。这项研究是
Anixa Biosciences
与Moffitt癌症中心合作进行的,靶标是卵巢上存在的
卵泡刺激素受体(FSHR)
。
Autolus Therapeutics
•总部:英国伦敦 •创立时间:2014年 •主要CAR-T资产:
Obe-cel
(
obecabtagene autoleucel
,
AUTO1
,
复发/难治性 B-细胞急性淋巴细胞白血病
,已提交BLA申请)
Autolus Therapeutics
是CAR-T 疗法的领跑者,他们最 先进的CAR-T资产
obe-cel
已经递交了BLA申请。Obe-cel以
CD19
为靶点,针对当前
CD19
CAR-T 细胞疗法在临床活性和安全性方面的局限性。
Obe-cel
cel
具有快速与靶标结合并解离速率,最大 程度地减少工程化T细胞的过度激活,降低毒性和T 细胞耗竭,从而增强持久性,提高工程化T 细胞连续杀死目标癌细胞的能力。
Obe-cel
在成人
急性淋巴细胞白血病
的达到了终点并向CBER递交了BLA,它的PDUFA 日期定为 2024 年 11 月 16 日。
BioNTech
•总部:德国美因茨 •创立时间:2008年 •主要CAR-T资产:
BNT211
(
实体瘤
,1期),
BNT221
(
难治性转移性黑色素瘤
,1期) 德国生物技术公司
BioNTech
的主要开发重点是mRNA
癌症
疫苗,但其管线中也拥有三款 CAR-T 资产。
BioNTech
的
BNT211
针对
实体瘤
,其
晚期实体瘤
的 1/2 期研究表现出了优良的抗
肿瘤
活性,总体缓解率为 59%,疾病控制率为 95%。
BioNTech
的另一款候选CAR-T资产
BNT221
正在
难治性转移性黑色素瘤
患者中进行1期研究。 2024年2月,
BioNTech
向
Autolus Therapeutics
支付了 2.5 亿美元,使用后者在英国的生产和临床基地来进一步开发
BNT211
。
Cartesian Therapeutics
•总部:美国麻省沃特敦 •创立时间:2007年 •主要CAR-T资产:
Descartes-08
(
重症肌无力
,2期;
系统性红斑狼疮
和其它自免疫疾病,1期)
Cartesian Therapeutics
的特别之处在于他们的CAR-T资产针对的不是肿瘤学,而是自免疫疾病。他们开发了首 个针对
自身免疫性疾病
的 mRNA CAR-T 细胞疗法。 mRNA 细胞疗法是一种集传统mRNA 疗法与传统 DNA 工程细胞疗法之优势而创造出的新疗法。与传统的基于纳米颗粒的 RNA 疗法相比,mRNA 细胞疗法在重复给药时可能具有最小的免疫原性。它还可以用组织特异性归巢蛋白进行工程改造。 与传统昂贵的DNA细胞疗法相比,mRNA细胞疗法的设计不需要预处理化疗,具有可预测和可控的药代动力学,并避免基因组整合的风险。与 DNA 类似物相比,mRNA 细胞疗法可能更安全、更有效且更便宜,并且有可能在门诊环境中进行。此外,mRNA 细胞疗法旨在实现真正的联合治疗,无需受限于载体载荷。
Descartes-08
正在针对
重症肌无力
进行II期研究。其IIa研究表明,这款候选药物是安全且耐受性良好的,并且能够引起持久的反应。2b 期研究已开始招募患者。
Descartes-08
还有一项I期研究针对
系统性红斑狼疮
和其它自免疫疾病。 2023年11 月,
Cartesian Therapeutics
与美国
Selecta Biosciences
合并,合并后的公司拥有超过 1.1 亿美元的资金支持
Descartes-08
进入临床第 3 阶段。
CARGO Therapeutics
•总部:美国加州圣马特奥 •创立时间:2019年 •主要CAR-T资产:
CRG-22
(接受
CD19 CAR-T
CD19
CAR-T细胞疗法后患有
复发/难治性大B细胞淋巴瘤
的患者,2期;尚未接受 CAR-T 细胞治疗的
大B细胞淋巴瘤
,1期;儿童
B-细胞急性淋巴细胞白血病
,1期)
CARGO Therapeutics
在首次公开募股中筹集了超过 2.8 亿美元资金,已开始对资产 CAR-T 细胞疗法候选药物
CRG-022
进行 2 期试验。该候选药物靶向
CD22
,是一种 B 细胞特异性抗原,在超过 8% 的弥漫性 LBCL 病例中有表达(图4)。由于对
CD19
CAR-T 细胞疗法产生耐药性的患者在
CD19
抗原表达丧失(antigen escape)后,
CD22
表达通常会保留,因此
CRG-022
被设计为在患者接受
CD19
靶向 CAR-T 疗法后使用。 图4. CARGO Therapeutics针对的抗原逃逸(Antigen Escape)问题。(图片来源:CARGO Therapeutics) 除此之外,
Cargo
正在努力解决共刺激配体(T 细胞表达的分子,如
CD58
)的丢失问题。它通过开发 CAR-T 细胞来实现这一目标,无论
肿瘤
细胞上潜在的
CD58
下调或缺失,CAR-T 细胞都能通过
肿瘤
抗原诱导
CD2
共刺激信号传导,通过这种方式解决免疫疗法的耐药性问题。
Kite Pharma
•总部:美国洛杉矶 •创立时间:2009年(2017年被
吉利德
收购) •主要CAR-T管线资产:
Axicabtagene ciloleucel
(2L+
高危滤泡性淋巴瘤
,3期;1L
高危大B细胞淋巴瘤
,3期) 从前文介绍的获批CAR-T疗法中就不难看出Kite Pharma在这个领域的地位。六款上市CAR-T疗法中他们开发了两款。其旗帜性产品是治疗
LBCL
的自体 CAR-T 药物
Yescarta
,早在2017 年就获得 FDA 批准,目前正在进行针对其它形式
淋巴癌
的临床测试。 2023年年底,
Kite Pharma
宣布将扩大与美国生物技术公司
Arcellx
的合作关系,推进后者针对
BCMA
的
多发性骨髓瘤
候选药物。 Ref. Brown, C. E. et al. Locoregional delivery of
IL-13R
α2-targeting CAR-T cells in recurrent high-grade glioma: a phase 1 trial. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-02875-1 KYMRIAH Patient Site. https://www.us.kymriah.com/ Cartesian Therapeutics website. https://www.cartesiantherapeutics.com/rna-cell-therapy/ Stansfield, N. FDA Finalizes Sets of Guidelines for Both CAR-T Products and Genome Editing Products. CGTLive. 12. 03. 2024. FDA Activity Recap: January 2024 Features Major Approval, New Black Box Warnings, and Updated Guidance Documents. CGTLive. 05. 02. 2024. Peter, R. M. Eight
CAR-T cell therapy
companies you should know about. Labiotech. 21. 03. 2024.【智药研习社近期课程预告】来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
Novartis AG
Kite Pharma, Inc.
Bristol Myers Squibb Co.
[+11]
适应症
肿瘤
胶质母细胞瘤
脑癌
[+22]
靶点
IL-13Rα2
CD19
BCMA
[+10]
药物
Tisagenlecleucel
阿基仑赛
布瑞基奥仑赛
[+13]
标准版
¥
16800
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