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礼来
开启AD药物新纪元
2024-07-03
·
药智网
一丝曙光击穿黑暗。 7月2日,
礼来
Aβ抗体Donanemab(商品名:Kisunla)获得
FDA
批准上市,用于治疗早期有症状的
阿尔茨海默症(AD)
,定价695.65美元/支。
阿尔茨海默症
是全球公认的研发黑洞,近20年的时间里,AD新药领域的研究几乎全军覆没,上市的药物基本只能延缓而无法有效治愈。 随着
礼来
Donanemab
上市,AD药物新纪元正式开启。 研发“死亡谷” AD发病机制复杂且临床试验审核程序非常严苛,AD新药研发有着业界公认99.6%的最高失败率,被称为药物研发“死亡谷”。
阿尔茨海默病(AD)
治疗主要以对症治疗为主,根据《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)》建议,针对AD的临床一线治疗主要分为认知症状治疗、精神行为症状治疗和中医药治疗三种疗法。 1、认知症状的治疗 目前用于治疗AD的临床一线治疗药物主要包括
乙酰胆碱酯酶抑制剂
乙酰胆碱酯酶
抑制剂和
谷氨酸受体拮抗剂
。 (1)
胆碱酯酶抑制剂(ChEI)
胆碱酯酶
抑制剂(ChEI):ChEIs对
轻中度AD痴呆
认知、功能、总体有效,用于
重度AD痴呆
仍可获益。
多奈哌齐
10 mg/d可产生最佳维持效果,认知获益突出,安全性好。卡巴拉丁9.5 mg/d贴剂可产生最佳维持效果,认知和总体获益与12 mg/d胶囊相当,安全性优于胶囊。
加兰他敏
24 mg/d可产生最佳维持效果,总体获益明显,安全性好。当一种ChEI初始药物缺乏满意的疗效或不耐受时,换用另一种ChEI可获得与初始药物相似的效果。 (2)
谷氨酸受体拮抗剂
:
美金刚
20 mg/d对
中重度AD痴呆
的认知和总体有轻微疗效。
美金刚
联合
胆碱酯酶抑制剂
治疗
中重度AD痴呆
的认知、总体、行为有协同效应。 2、精神行为症状的治疗 目前针对AD精神行为症状的治疗则主要非典型抗
精神病
药和5-羟色胺类药为主 (1)非典型抗
精神病
药:非典型抗
精神病
药可缓解AD引起的精神和行为症状,但都有加重认知损害等风险。
奥氮平
缓解AD精神和行为症状较突出,
利培酮
次之,
喹硫平
再次之。 (2)5-羟色胺类药:
匹莫范色林
对AD
痴呆
的精神症状有短期效益。 3、中医药治疗 中医药治疗AD
痴呆
可根据临床分期,通过辨证施治进行个体化治疗。
清宫寿桃丸
对前驱期AD认知有益,银杏叶提取物EGb761对早中期AD痴呆认知、行为和功能有轻微疗效。序贯疗法加常规西药对AD
痴呆
认知和行为有协同效益。 图1 中医药治疗AD的贯序疗法 图片来源:《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)》 各靶点在研药物 1、Aβ靶点在研药物 (1)Remternetug(
LY3372993
)
Remternetug
是
礼来
旗下一款IgG1单克隆抗体,靶向仅存在于脑淀粉样蛋白斑块中的淀粉样β肽第三个氨基酸的焦谷氨酸修饰。目前处于3期临床阶段(TRAILRUNNER ALZ 1),预计2025年3月完成研究,以评估其对
早期症状性阿尔茨海默病(AD)
患者的安全性和有效性。 2023年1月,
Remternetug注射液
获得中国药品审评中心(CDE)批准进入临床阶段,并于2023年4月被授予突破性疗法认定。根据2023年
阿尔茨海默病
和
帕金森病
国际会议上发布的1期临床试验结果,
Remternetug
可快速且稳定地减少AD患者的淀粉样斑块,但会引发淀粉样蛋白相关成像异常(ARIA)的常见副作用(图2)。 图2
Remternetug
的有效性和安全性数据 图片来源:Safety and Amyloid Plaque Reduction Effects of Remternetug in Patients with Alzheimer’s Disease:Interim Analysis from a Phase 1 Study. (2)Valiltramiprosate(ALZ-801)
ALZ-801
是
Alzheon
公司研发的一种口服小分子抑制剂,通过阻断淀粉样蛋白寡聚体形成来阻止淀粉样蛋白斑块的产生。
ALZ-801
是III期临床失败的
Tramiprosate
的前体药物(pro-durg),它在2017年获得了美国
FDA
的快速通道资格。 当前,
ALZ-801
正处于针对带有
APOE4/4
纯合子的
早期阿尔茨海默病
患者的3期临床研究,预计在2024年第3季度公布数据并申请新药上市许可。2022年9月,
ALZ-801
在2期生物标志物临床试验中取得积极结果,显示其能显著降低患者的血浆P-tau181蛋白水平,并具有潜在的神经保护作用。此外,
ALZ-801
在2000多名患者中未见
血管源性脑水肿
,表明其具有良好的安全性。 (3)
Galectin-3
抑制剂(TB006)
Galectin-3
是一种可溶性的β-半乳糖苷结合蛋白,参与细胞凋亡、粘附、增殖、迁移等多个生理过程,并在多种
神经退行性疾病
中高表达。它与Aβ、P-tau等蛋白质结合,导致有毒低聚物形成,损害
阿尔茨海默病(AD)
患者的认知功能。
TB006
是一种靶
Galectin-3
的单克隆抗体,通过结合
Galectin-3
使其无法与Aβ、P-tau等蛋白质结合,从而减少斑块沉积,恢复神经元之间的交流。
TrueBinding
公司于2022年11月宣布其靶向
Galectin-3
的TB006人源化单抗在1b/2a期临床试验中达主要终点,并在12月展示了结果,显示
TB006
具有良好的安全性和有效性,显著改善患者认知和功能,CDR-SB评分变化为-0.44分,相较对照组差异为63%。 2、Tau蛋白靶点在研药物 (1)
甲磺酸氢甲硫堇
HMTM(
TRx0237
)
TRx0237
是
TauRx Pharmaceuticals
公司开发的一款Tau蛋白聚集抑制剂,主要靶向Tau蛋白、TDP-43蛋白和突触核蛋白的异常聚集及纤维缠结。该药目前正在海外针对因
阿尔茨海默症
引起的
轻度认知障碍
患者开展III期临床研究,III期临床试验LUCIDITY的结果显示,接受16mg/天
TRx0237
的受试者在12个月内神经丝轻链减少93%。 2022年4月,
TRx0237
的三期临床试验在中国获批,计划招募约400名受试者,预计于2025年Q2完成。这一研究旨在评估
TRx0237
的疗效和安全性,并补充国际上LUCIDITY研究的结果(图3)。 图3
TRx0237
临床试验进展情况 图片来源:https://www.alzforum.org/therapeutics/hmtm (2)抗微管结合区Tau抗体E2814 抗微管结合区
Tau
抗体E2814是
卫材
与
伦敦大学学院
合作研究的成果,该抗体在临床前研究中已显示能有效抑制Tau蛋白在体外的聚集。显性遗传阿尔茨海默氏网络试验单位(DIAN-TU)已选择
E2814
作为其DIAN-TU Tau研究的抗Tau药物中的第一个探索性治疗。目前,
E2814
正在华盛顿大学圣路易斯分校进行II/III期临床试验。 3、
神经炎症
靶点在研药物 (1)
马赛替尼(Masitinib)
马赛替尼
是由法国
AB Science
公司研发的一种口服
多靶点酪氨酸激酶抑制剂
。它通过抑制特定
蛋白激酶
和受体CSF-1R来减少肥大细胞和小胶质细胞的活性,从而重塑神经元微环境,发挥神经保护作用。 (2)Bezisterim(NE3107)
NE3107
是
BioVie
公司研发的一种小分子药物,是一种口服、可穿过血脑屏障的小分子化合物,具有抗炎、胰岛素增敏和
ERK
结合特性。2期临床试验结果显示,
NE3107
能改善
阿尔茨海默病(AD)
患者的认知和生物标志物水平,目前正进行3期临床试验(图4)。 图4
NE3107
分子结构和作用机制 图片来源:太平洋证券 4、突触可塑性靶点在研药物 (1)
Blarcamesine
(ANAVEX®2-73)
ANAVEX
®2-73是由
Anavex Life Sciences
Anavex
Life Sciences公司研发的一种Sigma-1受体激动剂,有助于恢复神经细胞稳态和促进神经可塑性。在2022年12月,该公司公布了
ANAVEX
®2-73的2b/3期临床试验结果,显示该药物显著改善了
早期阿尔茨海默病(AD)
患者的认知能力,达到了主要和关键次要终点,该药目前已提交NDA申请,距离获批上市指日可待。 图5
ANAVEX
®2-73临床试验进展情况 图片来源:https://www.anavex.com/ (2)
AR1001
AR1001
是由
AriBio
公司研发的一种靶向磷酸二酯酶-5的小分子抑制剂,具有神经保护作用,且对淀粉样斑块和Tau蛋白显示积极效果。在2期临床研究中,接受
AR1001
治疗52周的
轻度阿尔茨海默病
患者在10 mg组和30 mg组分别有15.1%和46.3%的评分改善。 当前
AriBio
公司正在进行3期临床研究,以进一步评估其在
早期阿尔茨海默病
人群中的疗效和安全性。 创新疗法未来可期 近年来,
阿尔茨海默症
创新药物研发主要集中在其关键病理生物标志物—β淀粉样蛋白(Aβ)和Tau蛋白,最近三年,有两款针对Aβ的单克隆抗体药物—
Aducanumab
和
Lecanemab
已被美国FDA批准上市,用于治疗前驱期和轻度AD患者。 这些创新药物在清除AD患者大脑中所积聚的β淀粉样蛋白方面,均表现出了显著的疗效。 1、
Aducanumab
疗效争议 尽管
Aducanumab
在2021年初公开的临床试验数据显示其在减缓认知能力下降方面并不一致,且具有较高的不良反应发生率,
FDA
还是在2021年6月加速批准其用于治疗前驱期和
轻度阿尔茨海默病(AD)
患者。 然而,由于疗效和安全性备受质疑,
阿杜卡尼单抗
未能在临床上广泛应用,销售额远低于预期,2021年和2022年仅分别达到300万美元和480万美元。 2、
Lecanemab
登陆国内市场
Lecanemab
是
Biogen
和
卫材
联合开发的人源化单克隆抗体药物,于2023年1月获得美国
FDA
加速批准,并于2023年7月完全批准用于治疗
阿尔茨海默病
引起的
轻度认知障碍
和
轻度痴呆
。这是自2003年以来首个完全获得
FDA
批准的
阿尔茨海默病
新药。其靶向可溶性Aβ聚合体,具有显著的临床效果和较好的安全性。 2023年10月12日,该药物在海南省药品监督管理局审核通过,并于2024年1月9日获得国家药品监督管理局批准在中国上市,定价为2508元/瓶,2024年6月26日,
Lecanemab
在国内首次开方,这一进展标志着我国在AD药物精准治疗领域进入了一个新的阶段。 参考资料 1.《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)》 2.Safety and Amyloid Plaque Reduction Effects of Remternetug in Patients with Alzheimer’s Disease:Interim Analysis from a Phase 1 Study. 3.Two Randomized Phase 3 Studies of
Aducanumab
in Early Alzheimer’s Disease. 声明:本内容仅用作医药行业信息传播,为作者独立观点,不代表药智网立场。如需转载,请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉,请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 德清君 转载开白 | 马老师 18996384680(同微信) 商务合作 | 王存星 19922864877(同微信) 阅读原文,是昨天最受欢迎的文章哦
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