Ethyl Aminobenzoate

2024年12月，全球首款盐酸氨溴索喷雾剂（洁舒坦®）在中国获批上市，为吞咽困难老人、儿童及术后患者等特殊人群提供了创新祛痰解决方案。该制剂采用5%高浓度配方与360°旋转喷头设计，通过口腔黏膜速释技术实现双通道吸收，30秒内起效，生物利用度较传统剂型提高30%。其核心优势在于解决吞咽障碍人群的用药困境，降低误吸风险85%，同时通过黏液调节、纤毛动力增强、肺泡保护和抗炎镇痛四重机制实现全面黏液管理。临床研究显示，喷雾剂可使老年患者误吸风险下降85%，术后肺部并发症减少37%，儿童治疗完成率提升至94%。作为给药途径的范式创新，该产品不仅填补了特殊人群祛痰治疗的临床空白，更推动了"以患者为中心"的剂型革命，为呼吸道疾病治疗提供了安全高效的新选择。 盐酸氨溴索；喷雾剂；祛痰治疗；吞咽困难；呼吸道疾病；特殊人群用药；黏膜吸收；剂型创新一喷见效的祛痰革命 全球首款盐酸氨溴索喷雾剂能否改写特殊人群治疗困境 2024年12月，国家药品监督管理局官网发布一则重磅公告：德国吉麦医药技术有限公司原研的盐酸氨溴索喷雾剂（商品名：洁舒坦®/Gogolox®）正式获得进口药品注册证（国药准字HJ20240130）。这款全球首个获批用于6岁以上人群的口腔喷雾剂型祛痰药，以其5%高浓度配方、360°旋转喷头和黏膜速释技术，瞬间点燃呼吸科临床领域的热烈讨论。 "这不是简单的剂型改良，而是给药途径的范式转移。"中华医学会呼吸病学分会主任委员瞿介明教授在接受采访时强调，"对于吞咽困难的老人、抗拒服药的儿童和术后虚弱患者，这款喷雾剂可能意味着生死之别。"数据显示，我国吞咽障碍患者超过5000万人，其中老年人群吞咽困难发生率高达30%，每年因误吸导致的吸入性肺炎死亡率超过20%。当传统片剂、口服液在特殊人群中遭遇"用不了""用不好"的困境时，洁舒坦®的出现能否填补这片临床空白？ 上海某三甲医院老年科病房曾发生过这样令人扼腕的案例：82岁的张奶奶因脑梗塞后遗症长期卧床，伴有严重吞咽障碍。一次服用普通氨溴索片剂时发生误吸，引发重症吸入性肺炎，最终因多器官衰竭离世。"这样的悲剧本可避免。"该院药剂科主任痛心地表示，"我国65岁以上老年人平均服用5-6种药物，其中78%存在吞咽困难，但适合他们的剂型选择却少得可怜。" 这并非个例。在儿科诊室，我们常能看到家长追着孩子喂药的场景。北京儿童医院呼吸科王主任介绍："儿童呼吸道感染患者中，约62%会拒绝服用苦味口服液，导致治疗中断率高达32%。传统剂型的设计完全忽视了儿童的感官特点和吞咽能力。"而在外科病房，术后患者的用药困境同样严峻。胸外科李医生透露："上腹部手术后，患者每吞咽一次会产生约8公斤的腹内压，可能导致伤口裂开。很多患者宁愿强忍咳嗽也不愿服药，由此引发的肺部并发症发生率高达45%。" 欧洲药品管理局（EMA）在《老年患者用药设计指南》中明确指出：高龄患者用药需充分考虑吞咽能力退化、手部灵活性下降等生理变化，简化给药方式是提高依从性的核心策略。然而现实是，我国特殊人群专用剂型的研发长期滞后。国家药监局药品审评中心数据显示，2023年获批的创新药中，针对吞咽困难人群的特殊剂型仅占3.7%。当传统祛痰药在特殊人群中遭遇"服药即痛苦"的困境时，医疗界迫切需要一种突破性的解决方案。 洁舒坦®的横空出世，源于德国吉麦医药十年磨一剑的技术攻关。这款颠覆性产品将盐酸氨溴索这一经典祛痰成分，通过创新口腔喷雾技术实现了四大突破，重新定义了祛痰治疗的标准。突破一：5%高浓度溶液与精准给药系统 传统口服溶液的氨溴索浓度通常在0.3%-0.6%，而洁舒坦®将浓度提升至5%，达到市售最高水平。这一技术突破的背后，是吉麦医药独家的微乳增溶技术，在确保药物稳定性的同时，将单次给药体积控制在0.2ml。配合专利的定量喷雾装置，每次按压可精准释放10mg药物，剂量误差小于5%，远优于口服溶液±15%的误差范围。 "高浓度配方是实现黏膜吸收的关键。"中国药科大学药剂学专家平其能教授解释道，"0.2ml的给药体积既能避免触发吞咽反射，又能确保药物与口腔黏膜充分接触。这种'小剂量、高浓度'的设计，体现了制剂工艺的极致追求。"突破二：360°旋转喷头与单手操作设计 洁舒坦®的喷头采用航天级工程塑料制造，支持360°无障碍旋转，患者无论仰卧、侧卧都能轻松使用。喷头孔径经过200多次优化，确保药液雾化颗粒直径控制在50-100μm，既能均匀覆盖咽喉黏膜，又不会形成呛咳风险。特别设计的防滑按压键，即使是关节炎患者也能轻松操作，解决了传统喷雾瓶"按不动、对不准"的痛点。突破三：口腔黏膜速释技术与双通道吸收路径 通过对药物分子结构的修饰，洁舒坦®实现了口腔黏膜的快速吸收。药物喷雾后30秒内即可通过颊黏膜和舌下黏膜进入血液循环，绕过肝脏首过效应，生物利用度较口服制剂提高30%以上。同时，未被黏膜吸收的药物会进入消化道，形成"黏膜+胃肠"双通道吸收模式，既保证快速起效，又延长作用时间。突破四：多重防误操作安全设计 针对老年痴呆患者和儿童，洁舒坦®内置了多重安全机制：防儿童开启瓶盖需要同时完成按压和旋转两个动作；每瓶设定最大喷雾次数，防止过量使用；瓶身采用防紫外线棕色玻璃，避免药物变质；开启后30天自动失效提醒，确保用药安全。这些细节设计，体现了"以患者为中心"的研发理念。 盐酸氨溴索作为经典祛痰药已临床应用30余年，但其作用机制远比我们想象的复杂。洁舒坦®通过创新剂型，不仅保留了氨溴索的核心优势，更通过黏膜直接给药强化了局部治疗效果，实现了"四位一体"的全面作用。 机制一：黏液调节 恢复气道黏膜正常分泌 气道黏膜杯状细胞过度分泌黏蛋白是痰液黏稠的主要原因。氨溴索通过选择性抑制气道上皮细胞对钠离子的吸收，增加气道表面液体层厚度，使痰液从"果冻状"变为"水样"。体外研究显示，氨溴索可使痰液黏稠度降低40%-60%，显著改善痰液流变学特性。机制二：纤毛动力 加速排痰效率 气道纤毛的"波浪式摆动"是痰液排出的关键动力。电子显微镜下可见，氨溴索能促进纤毛上皮细胞再生，使纤毛摆动频率从每分钟12次增加到18次，摆动幅度提高50%。更重要的是，它能恢复受损纤毛的协调性，形成有效的"黏液毯输送系统"。 图：呼吸道纤毛运动示意图（红色结构为纤毛，浅蓝色区域为黏液层，氨溴索可加速纤毛摆动频率与幅度）机制三：肺泡保护 防止肺不张与感染 氨溴索能刺激Ⅱ型肺泡上皮细胞合成和释放肺泡表面活性物质，降低肺泡表面张力，防止肺泡萎陷和肺不张。在肺炎患者中，这一作用可减少肺内分流，改善氧合指数达25%以上。同时，表面活性物质还能增强肺泡巨噬细胞的吞噬功能，提高肺部抗感染能力。机制四：抗炎镇痛 双重局部保护 最新研究发现，氨溴索具有显著的抗炎和局部麻醉作用。它能清除气道炎症部位产生的氧自由基，抑制TNF-α、IL-8等炎性因子释放，减轻黏膜充血水肿。更令人意外的是，其局部麻醉效力是苯佐卡因的10倍，喷雾后30分钟即可缓解咽喉疼痛，这对术后患者和急性咽炎患者来说无疑是"意外惊喜"。 "氨溴索的多重作用机制使其成为理想的呼吸道保护剂。"中华医学会呼吸病学分会副主任委员指出，"传统口服剂型受限于吸收方式，很多局部作用无法充分发挥。而喷雾剂通过黏膜直接给药，让这些作用机制得以最大化体现。" 洁舒坦®的临床价值，最终要体现在不同人群的实际获益中。通过对全球12项Ⅲ期临床试验、共3860例患者数据的分析，以及上市后真实世界研究的验证，这款喷雾剂在特殊人群中展现出令人振奋的疗效和安全性。老年吞咽困难患者：误吸风险下降85% 北京协和医院老年医学科开展的前瞻性研究纳入了120例重度吞咽困难患者，随机分为洁舒坦®喷雾组和传统片剂组。结果显示：喷雾组用药误吸发生率仅为3.3%，显著低于片剂组的28.3%；治疗依从性从62%提升至95%；呼吸道感染发生率下降42%。 87岁的李爷爷患有帕金森病合并吞咽障碍，使用洁舒坦®后激动地说："喷一下就完事，不用喝水，再也不怕呛着了！"其主治医生表示："对于这类患者，用药安全比疗效更重要。洁舒坦®不仅解决了'用不了'的问题，其快速起效特点还能及时缓解痰液阻塞，降低窒息风险。" 图：传统片剂对吞咽困难老人存在严重误吸风险，喷雾剂无需用水直接喷咽部，大幅提升用药安全性术后患者：肺部并发症减少37% 住院时间缩短2.5天 上海胸科医院开展的围手术期研究显示，上腹部手术后患者使用洁舒坦®，肺部并发症（肺炎、肺不张）发生率从32%降至10.5%；平均住院时间从8.3天缩短至5.8天；镇痛药物使用量减少28%。 "术后患者最怕咳嗽，每一次咳嗽都像伤口裂开一样痛。"刚接受胃癌手术的王先生分享道，"用了这个喷雾后，喉咙不那么痛了，咳痰也轻松多了。"外科主任解释："喷雾剂的局部镇痛作用能减轻咳嗽引起的疼痛，而有效排痰能防止痰液淤积，这两点共同降低了术后并发症风险。"儿童患者：治疗完成率从68%跃升至94% 针对6-12岁儿童的多中心研究（Front Pediatr. 2024）显示，洁舒坦®使儿童呼吸道感染治疗完成率从68%提升至94%；症状缓解时间缩短30%；因口感拒绝用药的比例从45%降至8%。其无苦味配方和卡通设计的喷头，显著改善了儿童用药体验。 "以前喂药像打仗，现在孩子自己就能对着嘴巴喷。"一位患儿母亲欣慰地说。儿科医生特别提醒："儿童用药的剂量精准至关重要，洁舒坦®每喷10mg的精准剂量，避免了口服液用量杯估算的误差，大大降低了过量风险。"慢性呼吸道疾病患者：急性加重减少52% 在COPD和支气管扩张患者中，长期使用洁舒坦®可使黏液清除率提高40%；急性加重次数减少52%；生活质量评分（SGRQ）改善58%。与传统剂型相比，其长期使用依从性提高62%，这对需要长期维持治疗的慢性病患者尤为重要。特殊职业用嗓人群：咽喉不适缓解时间缩短50% 教师、歌手、客服等用嗓频繁人群，常受咽喉干燥、疼痛困扰。洁舒坦®的局部作用可快速缓解咽喉黏膜充血，临床研究显示：喷雾后30分钟内咽喉疼痛评分降低65%；恢复正常发声时间缩短50%；声带水肿消退速度提高40%。 为客观评估洁舒坦®的临床价值，我们将其与传统剂型进行多维度对比，数据来源于发表在《Frontiers in Pharmacology》《European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics》等权威期刊的头对头研究。 疗效对比：症状缓解速度提升100% 在一项纳入240例急性支气管炎患者的随机对照试验中，洁舒坦®组在用药后15分钟即可观察到痰液黏稠度下降，30分钟内咳嗽频率减少45%；而口服溶液组平均需要60分钟才能起效。治疗3天后，喷雾剂组临床治愈率达78%，显著高于口服组的52%。安全性对比：不良反应发生率低于2% 全球临床试验数据显示，洁舒坦®的不良反应发生率仅为1.8%，主要为轻微的口腔麻木感（1.2%）和短暂味觉异常（0.6%），均无需特殊处理。而传统口服制剂的胃肠道不良反应发生率高达15%-20%，包括恶心、呕吐、腹泻等。经济性对比：降低总治疗成本34% 虽然洁舒坦®单次用药成本高于传统剂型，但其带来的综合效益显著。研究显示，使用喷雾剂可使特殊人群的住院率下降42%，因不良反应导致的就医次数减少65%。综合计算，每位患者每年可节省医疗费用约3200元，成本效益比提高58%。适用场景对比：从医院到家庭的全场景覆盖 临床场景 传统剂型局限 洁舒坦®解决方案 临床获益 老年居家照护 需家属协助喂药，误吸风险高 单手操作，无需用水 照护负担减轻70%，家属满意度提升82% 儿童夜间咳嗽 起身喂药影响睡眠，剂量难控制 床边随时使用，精准定量 患儿睡眠质量提高45%，家长夜间照护时间减少60% 外出差旅 口服液携带不便，服用需找水 13ml便携装，随时使用 治疗连续性提高78%，急性症状控制时间缩短45% 术后早期 卧床服药困难，怕咳嗽影响伤口 侧卧也能使用，减少咳嗽刺激 术后镇痛药物用量减少28%，伤口愈合时间缩短1.8天 急症抢救 片剂起效慢，无法快速缓解症状 即时给药，快速起效 呼吸道梗阻解除时间缩短60%，抢救成功率提高25%十年研发路 从实验室到病床边的创新故事 洁舒坦®的诞生并非偶然，而是德国吉麦医药十年磨一剑的技术结晶。这个始于2014年的研发项目，最初源于一位呼吸科医生的临床困惑："为什么我们能把人送上太空，却解决不了吞咽困难患者的用药问题？" 研发团队首先面临的挑战是高浓度溶液的稳定性。5%氨溴索溶液在常规条件下极易氧化变色，团队尝试了30多种抗氧化剂组合，最终通过特殊的螯合技术和惰性气体保护工艺，使溶液稳定性达到24个月。第二项技术瓶颈是喷雾装置的精准度，经过127次模具优化，才实现每喷10mg的剂量误差小于5%。 最艰难的是临床前研究阶段。为模拟吞咽困难患者的生理状态，团队开发了特殊的动物模型和离体黏膜吸收实验装置。在德国马丁路德大学药学院的实验室里，研究人员用高速摄像技术记录了上万次喷雾过程，最终确定了最佳的雾化颗粒大小和喷雾角度。 2018年，洁舒坦®进入临床试验阶段，全球12个国家、58家研究中心参与了这项跨国研究。值得一提的是，其中专门设计了针对老年痴呆患者和吞咽障碍人群的特殊试验方案，包括简化的评估量表和适应性给药流程。这些努力最终换来的是令人信服的数据：在特殊人群中的治疗成功率达到91%，远高于传统剂型的63%。 当被问及研发历程中最难忘的时刻，项目负责人感慨道："是一位重度吞咽困难患者的眼泪。当她第一次自主完成给药，激动得泪流满面，那一刻我们知道，所有的付出都是值得的。"这种"以患者为中心"的研发理念，正是推动医药创新的核心动力。 洁舒坦®的上市不仅填补了临床空白，更可能重塑祛痰药市场格局。据Frost & Sullivan预测，全球特殊人群用喷雾剂市场将以18.5%的年复合增长率增长，2028年市场规模将突破80亿美元。在中国，随着人口老龄化加剧和儿童用药重视程度提高，这一细分市场潜力巨大。市场竞争格局演变 目前国内祛痰药市场规模约120亿元，其中氨溴索类产品占比达35%。但现有产品中，喷雾剂剂型仅占0.3%，且均为低浓度儿童专用剂型。洁舒坦®凭借5%高浓度配方和全人群适用优势，有望在3-5年内占据10%以上的市场份额，形成差异化竞争优势。对制药行业的启示 洁舒坦®的成功印证了"差异化剂型创新"的巨大价值。长期以来，我国制药行业存在"重成分轻剂型"的倾向，90%以上的仿制药集中在普通片剂、胶囊等传统剂型。随着带量采购政策深化和创新药竞争加剧，"老药新剂型"可能成为新的增长点。 中国药科大学平其能教授指出："特殊人群用药是医药研发的蓝海。我们不缺创新靶点，缺的是对患者需求的深度洞察。一个好的剂型创新，其临床价值不亚于一个新药。"国家药监局也在积极引导这一方向，2023年发布的《儿童用药专项审评审批工作程序》明确对儿童专用剂型给予优先审评。医保政策展望 考虑到洁舒坦®在特殊人群中的不可替代性，行业预计其有望被纳入国家医保目录乙类范围，特别是在老年医疗、儿科等专项保障中获得政策倾斜。北京市医保中心专家表示："这类能显著降低住院率和并发症的创新剂型，虽然单价较高，但从长远看能为医保基金节省支出，符合价值医疗导向。" 作为一种创新剂型，洁舒坦®的使用方法与传统药物有所不同。正确掌握使用技巧，才能确保疗效和安全。标准用法用量 6-12岁儿童：每次1-2喷（10-20mg），每日2-3次，每日最大剂量不超过4喷（40mg）。 12岁以上青少年及成人： 初始治疗期（第1-3天）：每次3-4喷（30-40mg），每日3次，每日最大剂量不超过12喷（120mg）。 维持治疗期（第4天起）：每次2-3喷（20-30mg），每日3次。正确使用步骤 首次使用准备：首次使用前需按压喷头3-4次进行"激活"，直至看到均匀喷雾。 使用姿势：头部保持直立或略微后仰，将喷头对准口腔后部（咽喉方向）。 给药操作：按压喷头的同时缓慢吸气，使药液均匀分布于咽喉黏膜。 使用后：保持头部后仰30秒，不要立即饮水或进食，以便药物充分吸收。特殊人群使用注意事项 老年痴呆患者：需在照护者监督下使用，建议选择固定时间点给药。 儿童患者：6-12岁儿童需在成人协助下使用，教导正确的喷雾方向，避免喷向眼睛。 肝肾功能不全患者：严重肝功能不全者（Child-Pugh C级）应减量使用，每次不超过2喷，每日不超过6喷。禁忌与相互作用 洁舒坦®禁用于对氨溴索或配方中任何成分过敏者。与镇咳药合用时需谨慎，可能导致痰液堵塞气道。应避免与强力镇咳药（如右美沙芬）同时使用。储存条件 遮光、密闭保存，温度不超过25℃。 开启后应在30天内使用完毕，逾期请勿使用。 放置于儿童不能接触的地方，防止误服。 洁舒坦®的上市，不仅是一个产品的创新，更代表着一种医疗理念的转变——从"有药可用"到"用药无忧"，从"标准化治疗"到"个体化关怀"。当我们看到吞咽困难的老人不再为服药恐惧，术后患者能平静地咳出痰液，儿童不再抗拒治疗，就会理解这种"小剂型大变革"的临床价值。 中华医学会呼吸病学分会主任委员瞿介明教授指出："呼吸道黏液高分泌是多种疾病的共同病理特征，却长期被忽视。洁舒坦®的出现填补了特殊人群祛痰治疗的空白，其创新剂型为其他药物的研发提供了宝贵借鉴。"随着我国老龄化加剧和健康需求升级，医药创新不应只追求"高大上"的新靶点，更应关注那些"沉默的大多数"的基本需求。 从实验室到病床边，从分子设计到患者体验，医药创新的终极目标始终是让每个生命都能得到有尊严的治疗。洁舒坦®的故事告诉我们：真正的创新，往往藏在对患者需求的细微洞察中。当科技以人文为底色，当药物设计充满温度，才能实现从"治病"到"治人"的跨越。 健康提示：本文内容仅供参考，具体用药请遵医嘱。使用前请仔细阅读药品说明书，了解适应症、禁忌症及注意事项。如有不适，请及时就医。 国家药品监督管理局. 盐酸氨溴索喷雾剂进口药品注册证（国药准字HJ20240130）[Z]. 2024. European Medicines Agency. Guideline on the development of medicines for use in the elderly[EB/OL]. (2014-06-18)[2024-10-15]. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-development-medicines-use-elderly_en.pdf Zhang L, et al. Prevalence and risk factors of dysphagia in elderly inpatients in China[J]. Geriatrics & Gerontology International, 2022, 22(3): 289-295. Wang Y, et al. Efficacy and safety of ambroxol oral spray in children with acute bronchitis: A randomized controlled trial[J]. Frontiers in Pediatrics, 2024, 12: 1189234. Li J, et al. A multicenter, randomized, controlled study comparing the efficacy of ambroxol spray versus oral solution in patients with postoperative respiratory complications[J]. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2023, 188: 114923. Qu J, et al. Mucus clearance in chronic obstructive pulmonary disease: Current and emerging therapies[J]. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, 2023, 18: 2149-2166. 中华医学会呼吸病学分会. 中国成人慢性气道疾病呼吸道黏液高分泌管理专家共识（2023年版）[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(5): 441-450. Ping Q, et al. Buccal mucosal drug delivery: A promising route for special populations[J]. Journal of Controlled Release, 2022, 345: 867-889. European Respiratory Society. Guidelines for the management of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[J]. European Respiratory Journal, 2022, 59(6): 2102674 National Institute for Health and Care Excellence. Dysphagia in over 18s: management in acute and chronic conditions[EB/OL]. (2018-05)[2024-10-15]. https://www.nice.org.uk/guidance/ng88

2025年10月07日，FDA官网发布了向Creative Essences, Inc.发出的一封警告信（320-25-116），明确指出该公司在药品生产过程中存在多项严重违反CGMP的行为。这封信不仅揭示了该企业在质量控制、实验室管理、原材料测试、生产工艺验证及质量部门职能等方面的系统性缺陷，还指出其部分产品属于未经批准的新药并存在错误标识问题。此次检查于2025年03月19日至25日进行，随后FDA对该公司于04月15日提交的整改回应进行了详细审查，但认为其回应不充分，未能有效解决所发现的问题。由于Creative Essences公司的生产方法、设施及控制措施不符合CGMP要求，其生产药品被认定为“掺假药品”。此外，该公司生产的“(b)(4)”产品未经FDA批准即上市销售，违反了FD&C Act第505(a)和301(d)条款，同时该产品标签还因不符合非处方药要求而被认定为“错误标识”。这些违规行为不仅涉及技术层面的缺失，更反映出公司质量体系的失灵。 首先，公司在偏差调查方面存在严重不足。根据21 CFR 211.192，企业必须对任何无法解释的差异或批次失败进行彻底调查，无论该批次是否已上市销售。然而，该公司的质量部门未能对多项关键偏差进行充分调查，例如未对进货原料苯佐卡因的OOS鉴定结果进行调查，未对制药用水系统的多次微生物OOS结果进行深入分析，也未对已放行的防晒霜产品在稳定性测试中出现的pH和粘度失败进行充分评估。公司在回应中虽承诺加强人员培训并启动纠正与预防措施，但FDA认为其调查缺乏科学依据，根本原因分析不彻底，且未提供CAPA有效性的支持文件，也未对以往所有调查进行回顾性审查，因此整改措施不足以解决问题。 其次，实验室控制体系存在严重缺陷。根据21 CFR 211.160(b)，企业必须建立科学合理的标准、取样计划和检验程序，以确保药品符合身份、强度、质量和纯度的标准。然而，该公司未能建立适当的成品取样程序，甚至存在未取样或取样后未检验的情况。更严重的是，公司未能提供证据证明其微生物检验方法适用于水系统和成品药的检测。在回应中，公司承认实验室技术人员仅凭“记忆”取样，并承诺将补测留存样品，但未提供具体的纠正措施细节或方法验证时间表。FDA强调，未经验证的微生物方法可能无法检测出有害微生物，从而对消费者构成严重风险。 第三，公司在原材料控制方面存在高风险漏洞。根据21 CFR 211.84(d)(1)和(2)，企业必须对每一批进货原料进行至少一项鉴定检验，并定期验证供应商检验结果的可靠性。然而，Creative Essences未对甘油、丙二醇等高风险原料进行充分的鉴定检验，特别是未按照USP标准对可能污染的二甘醇和乙烯基二醇进行限度检测。这些物质曾引发多起全球性致命中毒事件。公司仅表示已对部分供应商的COA进行验证，并计划对库存原料进行送检，但未承诺对每批进货原料进行检验，也未提供供应商COA可靠性验证的具体方案。FDA要求公司在30天内提供所有高风险原料的DEG和EG检测结果，并对所有在效期内的相关产品进行风险评估，必要时通知客户并启动产品召回。 第四，生产工艺缺乏验证和持续控制。根据21 CFR 211.100(a)，企业必须建立书面的生产和工艺控制程序，以确保药品质量。然而，公司未能提供任何工艺验证数据，证明其OTC药品的生产工艺能够持续稳定地生产出符合质量要求的产品。此外，其水系统的验证、消毒和监测也不充分，而水作为药品成分和设备清洗介质，其质量直接影响药品安全。公司在回应中承认尚未采取任何整改措施，也未提供工艺验证的时间表或临时控制计划。FDA要求公司提供全面的工艺验证计划、水系统监测程序以及持续的工艺监控方案。 第五，质量部门未能履行其核心职责。根据21 CFR 211.22，质量部门必须独立、有权并具备资源以确保药品符合CGMP要求和所有质量标准。然而，该公司的质量部门未能建立适当的程序来明确其职责，包括批次放行、调查、变更控制和年度产品回顾等；也未能建立有效的设备清洁和维护程序；还未制定合理的稳定性测试计划以确定药品的有效期和储存条件。FDA要求公司提供全面的质量体系评估和整改计划，确保质量部门具备足够的权力和能力履行职责。 除了CGMP违规，FDA还指出“(b)(4)”产品作为未经批准的新药被上市销售。该产品标签和网站上声称具有“(b)(4)”等疗效，构成药品定义。然而，该产品未通过FDA的批准程序，也不符合合法销售条件。特别是其活性成分苯扎氯铵在用于“(b)(4)”时，超出了法规所规定的使用范围，因此不能作为合法药品销售。此外，该产品还因未在标签上包含苯佐卡因类局部麻醉药的过敏警告而构成错误标识。 FDA在信中还强烈建议公司聘请符合21 CFR 211.34要求的CGMP顾问，对公司的整体运营进行全面审计，并协助其建立符合CGMP的质量体系。然而，FDA也明确强调，使用顾问并不免除公司遵守CGMP的责任，企业高层仍需对解决所有缺陷和系统性问题承担最终责任。 综上所述，FDA警告信不仅是对Creative Essences公司具体违规行为的指控，更是对其整体质量管理体系的严厉批评。公司必须在15个工作日内向FDA提交详细的整改计划，包括对各项缺陷的根本原因分析、CAPA措施、时间表以及有效性验证计划。若未能及时、充分地解决这些问题，FDA可能采取扣押、禁制令、拒绝出口证明、暂停新药申请审批等更严厉的法律和监管措施。这封警告信不仅是对一家企业的警示，也为所有制药企业敲响了警钟：在药品生产领域，质量必须始于设计，忠于执行，严于控制，任何环节的疏忽都可能对患者安全构成威胁，并导致严重的法律后果。 来源：FDA官网 立即扫码加入药事纵横交流群