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点击蓝字，关注我们 中国老年保健协会胸部肿瘤精准治疗分会专业委员会. 抗体药物偶联物治疗肺癌不良反应多学科管理专家共识（2025版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2026, 48(6): 703-723. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20251113-00569. 点击此处 阅读/下载pdf原文  摘   要  抗体药物偶联物（ADC）由单克隆抗体、有效载荷和连接子3部分共价偶联组成，是将靶向药物的精准定位与化疗药物的细胞毒性杀伤作用相结合的创新疗法。鉴于ADC独特的分子结构，其药物相关的不良反应一直备受关注。根据已披露的肺癌领域ADC安全性数据，目前常见的药物不良反应主要涉及消化系统、血液系统、肝胆系统、肺部、皮肤、眼部、外周感觉神经系统及肌肉骨骼系统等。与其他癌种不同的是，肺癌不仅疾病亚型及分子病理学机制复杂，治疗模式多样，而且晚期肺癌患者常合并慢性阻塞性肺疾病、肺部炎症等多种共患病，致使ADC相关不良反应的全程化管理更具挑战。为此，由中国老年保健协会胸部肿瘤精准治疗分会专业委员会牵头，组织国内消化科、皮肤科、呼吸科、眼科及肿瘤科等多学科专家讨论并联合制定了《抗体药物偶联物治疗肺癌不良反应多学科管理专家共识（2025版）》，共提出21条推荐意见，贯穿ADC使用前安全评估、ADC治疗期间发生相关不良反应的全面监测管理、ADC治疗的患者教育以及特殊人群的用药指导，旨在为临床医师提供切实可行的ADC应用参考准则，确保肺癌患者治疗获益最大化。 【关键词】肺肿瘤；抗体药物偶联物；不良反应管理；专家共识 肺癌是我国发病率和死亡率均位居首位的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）是肺癌的主要病理类型，约占肺癌总数的80%～85%，其余为小细胞肺癌（small cell lung cancer， SCLC）。尽管分子靶向治疗和免疫治疗在NSCLC领域取得了快速进展，但耐药、疗效有限等问题依然存在。SCLC具有快速增殖、早期播散和预后不良的特征，患者5年生存率不足7%。 随着基础科学和工程技术的进步，抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate， ADC）作为一种新兴治疗药物正在肺癌领域积极探索，展现出较好的临床应用前景。ADC结合了靶向治疗的精准性和化疗药物的强效毒性作用，在晚期NSCLC领域取得了不少突破进展。在SCLC治疗方面，尤其是广泛期SCLC，ADC类药物也进行了初步尝试，但未能获得令人满意的疗效数据，整体研发进展滞后于NSCLC。 继2000年代初第1批ADC获批后，ADC在肿瘤治疗领域的研发量逐年剧增，其在肺癌治疗中的应用大多仍处于临床试验阶段，截至2025年11月，已有5种ADC药物获批肺癌适应证，包括德曲妥珠单抗及瑞康曲妥珠单抗［靶向人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2， HER-2）］、德达博妥单抗及芦康沙妥珠单抗［靶向滋养层细胞表面抗原2（trophoblast cell surface antigen 2， TROP2）］、特立妥珠单抗（靶向c-MET）。此外，靶向HER-3、B7H3、DLL3以及双靶点ADC等亦处于临床研发后期。随着ADC药物在肺癌治疗领域的兴起，与药物相关的不良反应也逐渐凸显，包括消化系统、血液系统及肺不良反应等问题不容忽视。虽然ADC在乳腺癌治疗领域已有指南发布，但晚期肺癌与慢性阻塞性肺疾病、肺栓塞、间质性肺病（interstitial lung disease， ILD）等关系紧密，部分自身免疫性系统疾病，如干燥综合征、皮肌炎等引发肺癌的发生率也显著高于普通人群，这使得ADC治疗晚期肺癌患者时，相较于其他癌种，药物相关的不良反应发生谱存在差异性，尤其合并肺部基础疾病的患者，ILD早期识别的难度大且病情复杂，这对ADC不良反应的管理提出了更多挑战。建立多学科联合的用药安全性管理方案，有助于广大临床医师规范合理应用ADC治疗肺癌。 为此，由中国老年保健协会胸部肿瘤精准治疗分会专业委员会牵头，邀请国内消化科、皮肤科、呼吸科及肿瘤科等多位专家共同拟定本共识，截至2025年11月，针对已获批或有望快速获批的肺癌治疗领域ADC相关不良反应的发生率、临床特征以及监测管理进行讨论及总结，旨在为临床医师提供切实可行的诊疗措施，延长肺癌患者生存期，提高生活质量，使患者治疗获益最大化。此外，随着ADC在肺癌治疗领域研究的不断深入，其不良反应管理策略也将不断优化和更新，本专家共识将作为一个动态的文件，随着新的临床数据和研究成果的公布而进行更新，以确保为临床医师和患者提供最新的指导和建议。 一 方法学 本专家共识编写组系统检索了2001—2025年期间，PubMed、Scopus、Web of Science、Cochrane Library、Embase和ClinicalTrials.gov等数据库中相关文献150余篇，以及国内外大型学术会议报道及共识指南30余项。英文检索词为“Lung cancer”、“Antibody drug conjugates”和“Adverse reaction”，中文检索词为“肺癌”、“抗体药物偶联物”和“不良反应”。针对目前缺乏临床研究证据，但临床实践中常见的不良反应管理问题使用德尔菲法得出专家共识强度来确定推荐意见。本共识德尔菲法流程如下：（1）汇总共识草案中缺乏临床证据的问题。（2）组建专家团队，确定争议问题。（3）第1轮讨论：回顾汇总问题，开始形成共识，并通过开放式问题或李克特量表对问题进行澄清。（4）第2轮讨论：专家组修正/回顾判断，在本轮讨论后形成共识。（5）形成共识结论：使用标准统计分析工具进行分析，总结本共识结果。本共识不是基于系统评价的循证指南，不进行证据质量分级，推荐级别分类见表1。 二 肺癌领域ADC的简介和临床数据 ADC一般由可识别靶点的单克隆抗体、连接子和有效载荷三部分共价偶联组成。理想的ADC靶抗原应高度选择性地表达于肿瘤组织而非正常组织。有效载荷一般是强效的细胞毒药物，包括微管蛋白抑制剂和DNA损伤剂等，目前免疫激动剂、PROTAC分子、光激活化学物质以及放射性同位素等有效载荷亦处于开发阶段。连接子是维持ADC在体循环中的稳定性和释放有效载荷的一个组成部分，根据其释放机制可以分为可裂解和不可裂解两类。可裂解连接子裂解通常由蛋白酶、谷胱甘肽还原或酸性pH值触发，可发挥旁观者效应，但血浆稳定性会劣于不可裂解连接子。药物抗体比（drug-to-antibody ratio， DAR）值可以影响ADC的安全性和有效性，尽管高DAR值可以提高ADC的效力，但也增加了有效载荷在循环过程中的蓄积、清除率和过早释放的风险。 ADC发挥抗肿瘤活性的主要途径有两种：一是特异性单克隆抗体（monoclonal antibody， mAb）与靶向的细胞表面抗原结合，被肿瘤细胞内化并由内溶酶体系统处理，有效载荷释放至细胞质，最终经由细胞毒性作用诱导细胞凋亡通路激活；二是通过旁观者效应诱导肿瘤细胞死亡。 截至2025年11月，在肺癌领域，获批适应证以及取得探索性成果的ADC的关键性研究数据见表2和表3。 三 ADC治疗肺癌的关键研究中相关不良反应数据汇总 ADC相关的不良反应可以分为两类：靶向依赖性和非靶向依赖性。靶向依赖性不良反应是由于ADC与正常细胞中表达的靶抗原相结合并内化引起，而非靶向依赖性不良反应则由其他因素介导，包括ADC的不稳定性、正常细胞对ADC的非特异性摄取以及抗体与正常细胞的非特异性结合。ADC不良反应可由正常细胞上低水平表达靶抗原、早期断裂的连接子或通过Fc受体结合介导的抗体依赖性细胞毒性作用等任一途径介导，其中剂量限制性不良反应和潜在药物相互作用与靶抗原或抗体无关，而是由载荷驱动。具有相同类型有效载荷的ADC通常具有高度相似的不良反应特征和剂量限制性不良反应。 目前在肺癌领域，已获批适应证以及正在开展的临床研究ADC不良反应分级标准主要参考不良事件通用术语评价标准5.0，见表4。 肺癌领域ADC不良反应可累及消化系统、血液系统、肝胆系统、肺部、皮肤和眼部等。消化系统不良反应主要表现为恶心、呕吐和腹泻等。血液系统不良反应涉及粒细胞减少症、血小板减少症和贫血等。肝不良反应表现为实验室检查指标丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase， ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate alanine aminotransferase， AST）或血胆红素的升高。肺部不良反应主要关注ILD。皮肤不良反应以皮疹为主，较常见于TROP2 ADC。眼部不良反应仅德达博妥单抗（Dato-DXd）和维汀-特立妥珠单抗（Teliso-V）有相关数据报道。本共识汇总了目前针对肺癌适应证的ADC已公布临床试验中的十分常见（发生率≥10%）及常见（发生率≥1%～＜10%）不良反应相关数据（表5），对于一些罕见不良反应（发生率≥0.01～＜0.1%）如心血管不良反应等，目前尚未有数据公布，待积累更多证据后，本共识将进行及时更新。 四 ADC不良反应的全程化评估与临床管理 在使用ADC药物治疗肺癌的过程中，需要对患者进行不良反应的全程化评估与监测，主要包括治疗前检查、治疗中监测和治疗后随访（图1，表6）。 （一）ADC使用前安全性评估 推荐意见1：ADC药物的靶点选择、载荷类型及作用机制、连接子的化学性质以及偶联位点等均为ADC相关不良反应的重要决定因素。ADC药物使用前的安全评估应全面衡量特定ADC中各个组分因药代动力学和组织分布变化等导致的不良反应谱改变（推荐级别：一致推荐）。 推荐意见2：ADC药物使用前，需对患者进行全面评估，考量风险因素（如合并糖尿病、高血压、肝肾功能不全等慢性病），关注患者的基础疾病用药史，考虑潜在的药物相互作用；需要特别重视患者既往肺部基础疾病史（如慢性阻塞性肺疾病等），高龄、低体表面积及联合用药等ILD高危因素；结合患者的体能状况评分和不良生活习惯等，及时调整风险分层（推荐级别：强推荐）。 推荐意见3：ADC与其他抗肿瘤药物联合使用应以最新的肺癌诊治指南为依据，全面评估ADC与其他药物之间可能存在的相互作用，包括药代动力学和药效学的影响；综合考量患者的耐受性及联合用药的代谢特性，密切监测不良反应，适当调整ADC或联合用药的剂量，确保治疗的安全与有效（推荐级别：强推荐）。 （二）ADC相关不良反应的诊断与鉴别诊断 推荐意见4：ADC药物引起不良反应时，需综合评估患者的临床表现、实验室检查结果、影像学特征以及患者的既往治疗史。对于疑似不良反应，需及时进行严重程度评估和鉴别诊断，鉴别要点需考虑基础疾病、肿瘤进展相关并发症，并根据评估结果调整治疗方案或采取相应的管理措施。同时，应密切监测患者的病情变化，并根据需要进行多学科会诊，确保患者得到最佳的治疗和护理（推荐级别：强推荐）。 （三）ADC药物治疗调整总则 推荐意见5：本共识所提及的不良反应中，对于1级不良反应，大多数情况无需暂停ADC治疗，保持密切监测；对于2级不良反应，可根据具体临床情况评估是否需要暂停给药直至好转或恢复，重启ADC治疗时可按原剂量或调整剂量恢复治疗；对于3～4级不良反应，可根据累及的脏器系统、危害程度及临床风险不同，待恢复到一定水平，综合评估风险获益比，以决定是否下调剂量给药或永久停药，临床实践中具体可参考药物最新版说明书（推荐级别：强推荐）。 （四）ADC相关不良反应的临床特点及监测管理 1. 消化系统不良反应 推荐意见6：预防用药是控制恶心呕吐的关键。ADC使用前，需充分评估ADC药物的致吐风险、患者自身的高危因素及伴随疾病，合理采用二联或三联方案进行预防性止吐；对于治疗期间发生严重或持续性呕吐、延迟性呕吐的患者，建议后续治疗中加强预防性止吐措施（推荐级别：强推荐）。 （1）恶心呕吐 ①临床特点：恶心、呕吐是肺癌ADC治疗中的常见不良反应，通常为轻度症状。临床需详细询问患者的既往病史，以排除可能导致恶心呕吐的其他因素。患者的自身因素（女性、年龄＜50岁、既往化疗相关恶心呕吐史、饮酒史、妊娠呕吐史、焦虑史、晕动史等）、某些特殊病史（肠梗阻、前庭功能障碍、脑转移、电解质失衡、高血糖、尿毒症、腹腔积液、胰腺炎、肿瘤或化疗引起的胃轻瘫、伴随用药、心理因素）等均会影响恶心呕吐的发生风险。恶心呕吐根据发生时间和治疗效果分为急性、延迟性、预期性、暴发性和难治性5类。 ②监测管理：在使用ADC治疗期间应以预防为主，根据ADC有效载荷的特点、临床具体治疗方案（单药或联合）、患者自身因素等评估致吐风险，制定个体化止吐预防方案；对于没有特定致吐风险因素的一般人群，可采用二联预防方案，即地塞米松联合5-羟色胺3型（5-hydroxytryptamine 3， 5-HT3）受体拮抗剂；对于临床判断为呕吐高危人群（例如有既往治疗呕吐史）可采用三联预防方案，即地塞米松联合5-HT3受体拮抗剂和神经激肽1 （neurokinin-1， NK1）受体拮抗剂。同时，ADC治疗期间应优化生活方式，选择易消化的食物，少食多餐，避免辛辣刺激性食物。对于导致延迟性恶心和呕吐发生风险较高的ADC如德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan， T-DXd），建议在治疗后的2～4 d继续预防性使用止吐措施。对于已给予二联或三联标准方案仍发生暴发性/难治性恶心呕吐的患者，推荐使用奥氮平或联用其他作用机制的药物，并关注可能导致当前周期发生暴发性呕吐的各种非ADC药物相关致吐因素，如脑转移、电解质紊乱、肿瘤进展导致的消化道转移梗阻等。 对于1～2级恶心，一般可通过进食得到缓解，建议保持ADC剂量。对于1级呕吐，应保持原药物剂量；对于2级呕吐，应考虑暂停用药，给予对症支持治疗，待症状恢复至≤1级，再恢复给药。对于持续的2级呕吐，症状缓解至≤1级，推荐降低1个剂量水平恢复用药。对于3～4级恶心和/或呕吐情况，应立即暂停用药，并根据临床严重程度，加强止吐药物和支持性措施，具体用药方案可参考《中国抗肿瘤治疗相关恶心呕吐预防和治疗指南（2023版）》，待症状恢复至≤1级，3级可酌情降低剂量水平恢复给药，4级推荐永久停药。 （2）腹泻 推荐意见7：ADC治疗期间发生的腹泻，需排除感染相关病因，根据腹泻发生的时间及严重程度，选择适当的药物治疗，加强液体补充及全身支持治疗；重启用药时，需综合考虑患者全身营养状况，腹泻级别及缓解情况，合理调整ADC剂量（推荐级别：强推荐）。 ①临床特点：ADC相关的腹泻大多数以1～2级为主，需注意戈沙妥珠单抗存在黑框警告，可能发生严重腹泻。腹泻的临床表现通常为大便次数显著增多和大便性状的改变，严重腹泻时，患者可出现口渴、皮肤黏膜弹性下降等脱水症状。戈沙妥珠单抗治疗中，早发型腹泻（用药后６～24 h内）与胆碱能反应相关，而迟发型腹泻（用药后超过24 h）归因于再生的SN-38在肠黏膜内的累积。腹泻的临床诊治过程中，需要与感染性腹泻、恶性肿瘤肠道转移等进行鉴别诊断。 ②监测管理：ADC药物使用前，应了解患者既往是否合并胃肠道基础疾病，并评估近６个月的每日排便情况，以便监测ADC药物治疗期间的胃肠道反应。ADC治疗期间，建议患者保持低脂、低纤维饮食，避免辛辣、酒精及咖啡等刺激性食物。对于早发型腹泻，若无禁忌证，推荐在后续治疗中使用阿托品进行预处理和控制。若患者出现迟发型腹泻，1～2级腹泻应密切观察，避免脱水，可并通过口服益生菌、蒙脱石散及洛哌丁胺治疗，同时补充液体和电解质；若２级腹泻持续时间超过48 ｈ，应暂停ADC用药，并继续口服洛哌丁胺，起始剂量为4 mg，每次腹泻或每2～4 h服用2 mg，每日最大剂量16 mg，直至症状缓解至≤１级；对于3～4级腹泻，立即暂停ADC药物，使用洛哌丁胺（最高剂量16 mg·ｄ-1），加强全身支持治疗，待症状恢复至≤1级，3级可酌情降低剂量组恢复给药，4级推荐永久停药。腹泻治疗期间，若合并中性粒细胞减少、发热等症状，应予以预防性抗生素治疗，并进一步评估患者全身情况。 （3）口腔黏膜炎 推荐意见8：ADC治疗前，加强患者的口腔卫生教育、可进行预防性口腔护理。1～2级口腔黏膜炎，优先局部处理，促进溃疡面愈合，控制疼痛；3～4级的口腔黏膜炎，应立即暂停给药，除局部处理外，可辅以静脉镇痛、预防多重感染及营养支持治疗，待症状缓解至≤2级，酌情下调剂量组恢复用药或永久停药（推荐级别：强推荐）。 ①临床特点：口腔黏膜炎可严重影响患者的生活质量和对治疗药物的依从性，因此需及时识别预防。临床表现一般为口腔黏膜出现红斑、水肿、糜烂，进一步形成点状、片状溃疡，黏膜溃疡表覆伪膜、渗血，引起疼痛、吞咽困难、味觉异常等。需要与药物过敏性口炎、多形红斑、干燥综合征等疾病鉴别。口腔黏膜炎是靶向TROP2 ADC十分常见的不良反应，据TROPION-PanTumor01临床试验数据显示，接受德达博妥单抗治疗的患者，口腔黏膜炎的发生率高达70%～90.2%，但大多数为1级或2级。虽然具体机制尚不明确，但由于TROP2在健康人类组织的黏膜表面（如食管、扁桃体和唾液腺上皮）中表达，可能与ADC药物对正常组织的靶向不良反应相关。 ②监测管理：治疗期间加强患教沟通，让患者了解口腔护理的重要性，及时开始预防性口腔护理，包括每日使用非酒精性漱口水4～6次等。当出现1～2级口腔黏膜炎时，可保持原剂量给药，并采用局部对症治疗，如使用含类固醇的漱口水、溃疡处喷涂口腔黏膜保护剂、糖皮质激素（如含有地塞米松的凝胶、0.1％曲安奈德口内膏等）和镇痛剂（如2％的利多卡因、0.5％～1％普鲁卡因溶液、利多卡因凝胶或苯佐卡因糊剂等）等缓解患者的症状。对于3～4级的口腔黏膜炎，需暂停给药，并对口腔黏膜炎进行加强局部对症处理的同时，可结合患者具体情况（疼痛程度、是否合并口腔感染等），考虑辅以系统支持治疗，包括全身镇痛剂及静脉抗感染治疗，待症状缓解至≤2级，综合考虑风险获益以判断是否降低1个剂量组恢复给药或永久停药。特别在使用TROP2 ADC时需定期对患者的口腔状况进行评估，及时调整治疗方案。 （4）肝不良反应 推荐意见9：ADC药物治疗期间发生的肝功能异常，应详细采集病史，进行鉴别诊断，及时停用可疑引起肝损伤的药物，并根据严重程度选择适当的保肝治疗。若明确为ADC药物相关，在临床实践中应根据药品最新版说明书来决定是否需进行剂量调整、中断或永久停止治疗（推荐级别：强推荐）。 ①临床特点：目前肺癌领域ADC药物的肝不良反应通常无特异的临床表现。部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。肝脏代谢和胆汁排泄是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd的主要消除途径，使用T-DXd可能引起血清转氨酶的升高。若考虑为ADC药物相关的肝功能异常，应首先排除肺癌肝转移、病毒性肝炎、感染等相关病因。 ②监测管理：建议在ADC药物治疗开始前，进行全面的肝脏疾病筛查及生物化学指标检测，包括ALT、AST、总胆红素（total bilirubin， TBiL）和碱性磷酸酶（alkaline phosphatase， ALP）等。血清ALT、AST、ALP是可反映肝细胞损伤的指标，结合反映肝脏功能受损的指标如TBil、白蛋白、凝血酶原时间或国际标准化比值，有助于判断肝损伤严重程度。ADC治疗期间，根据临床常规监测频率，定期评估患者肝脏生化指标。除肝脏生化检查外，影像学检查如增强CT/MRI检查、经内镜逆行胰胆管造影术等有助于ADC相关肝损伤的诊断与鉴别诊断，必要时可完善肝组织活检以诊断并评估肝组织学损伤的范围和严重程度等。在临床监测中，若出现以下情况，应考虑ADC相关肝损伤的可能性：（a）用药后出现肝酶升高达到急性药物诱导性肝损伤（drug-induced liver injury， DILI）的肝脏生物化学阈值或出现非特异性肝病相关症状者；（b）基线肝酶异常者，用药后出现肝酶较基线水平升高超过1倍，且无法用基础肝病解释者；（c）肝损伤病因不明，尤其是已排除其他常见病因者。对于1级的肝功能不良反应，通常无需暂停ADC药物，予以保肝治疗，临床密切监测。对于≥2级肝功能不良反应，建议暂停ADC，根据肝损伤的临床分型及严重程度，选择适当的药物进行保肝治疗，待肝功能好转至≤1级，应根据药品最新版说明书来决定是否需进行剂量调整或永久停止治疗。基于发病机制的不同，DILI分为固有型、特异质型和间接型，基于肝脏生物化学异常模式的急性DILI分型包括肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型。对成人药物性急性肝衰竭和亚急性肝衰竭早期，建议选用N-乙酰半胱氨酸治疗，异甘草酸镁或双环醇可有效降低急性肝细胞损伤型或混合型药物肝损伤患者的ALT和AST水平，对于不伴黄疸的轻-中度肝细胞损伤型和混合型药物肝损伤患者，可合理使用甘草酸二铵、复方甘草酸苷等其他甘草酸类、水飞蓟素类、谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱等口服或静脉注射药物，对于胆汁淤积型药物肝损伤患者可使用熊去氧胆酸或S‐腺苷蛋氨酸以降低ALP水平。DILI具体的临床表型、严重程度及相应的用药方案可参考《中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）》及2024版中国临床肿瘤学会《抗肿瘤药物相关肝损伤诊疗指南》。 2. 血液系统不良反应 （1）中性粒细胞减少症 推荐意见10：中性粒细胞减少症是ADC药物最常见的血液学不良反应，中性粒细胞减少的风险与程度与有效载荷的种类、DAR值、患者的骨髓功能及联合用药均相关。治疗前应正确评估患者潜在高危因素，治疗后密切随访中性粒细胞计数。早期识别粒细胞减少性发热和感染并进行合理的预防和治疗（推荐级别：强推荐）。 ①临床特点：中性粒细胞减少症早期无明显临床症状或伴有头昏、乏力、低热、咽喉炎、食欲缺乏、体力减退等非特异性表现；合并感染时，患者可突发畏寒、高热、出汗、周身不适，甚至发生脓毒血症、休克或死亡。注意明确发生中性粒细胞减少症的病因，如病毒感染、造血原料或微量元素缺乏、各种原因导致的脾脏肿大、甲状腺功能亢进、骨髓衰竭疾病和血液肿瘤等。戈沙妥珠单抗治疗期间可能发生重度或危及生命的中性粒细胞减少症。 ②监测管理：治疗期间应定期监测血常规，同时对患者发生中性粒细胞减少的总风险进行评估，决定是否需要预防性使用粒细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，G-CSF），G-CSF预防使用可选择短效重组人粒细胞集落刺激因子多次注射，也可选择半衰期更长的聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子单次注射。对于2级中性粒细胞减少症患者，需暂停ADC给药至缓解到≤1级，同时给予G-CSF治疗性处理。对于3～4级中性粒细胞减少症的患者，暂停ADC给药，给予G-CSF治疗性处理，重启用药时建议严格按照药物最新版说明书进行剂量调整。若发生中性粒细胞减少症伴发热时（即中性粒细胞绝对计数＜0.5×109/L或中性粒细胞为（0.5～＜1.0）×109/L但预计之后48 h内将下降至＜0.5×109/L且单次口腔温度＞38.3 ℃或持续1 h以上38 ℃时）应暂停给药，可开始经验性抗感染治疗，恢复用药时建议下调1个剂量组。戈沙妥珠单抗的有效载荷是SN-38，中性粒细胞减少的持续时间与长期系统性SN-38暴露显著相关，而SN-38经由UGT1A1代谢，UGT1A1低活性导致SN-38血浆清除率降低，故进一步诱导重度中性粒细胞减少。戈沙妥珠治疗期间，可进行UGT1A1基因检测，对于UGT1A1活性下降的患者应密切监测。 （2）贫血 推荐意见11：ADC药物因携带细胞毒性载荷，其对骨髓的抑制效应可能会在重复治疗周期的过程中蓄积，导致贫血的发生率和严重程度随着治疗周期的增多而升高和加重；建议密切监测血红蛋白变化，及时发现并完善贫血相关病因排查，结合患者的症状体征、贫血的严重程度及相关实验室检查，予以促红细胞生成素（erythropoietin， EPO）类药物、输血及补充造血原料等对症治疗（EPO的使用可参考相应指南；推荐级别：一致推荐）。 ①临床特点：贫血的临床表现可为气短、虚弱、眩晕、眼花和明显的乏力，症状严重时可出现持续的心动过速、呼吸急促、胸痛、劳力性呼吸困难、晕厥、重度乏力妨碍工作和日常活动等。ADC携带的细胞毒药物的脱靶造成骨髓抑制，通过直接破坏包括红细胞前体细胞合成在内的造血功能而诱导贫血。红细胞计数下降常出现在中性粒细胞减少和血小板减少之后，因为白细胞和血小板寿命更短，而二者的减少可间接促进贫血的发生。注意明确病因，完善贫血相关的实验室检查，评估贫血的类型，初始治疗前确定任何潜在可纠正的基础合并症，鉴别诊断时需排除溶血性贫血、再生障碍性贫血、营养缺乏性贫血以及骨髓衰竭疾病和血液肿瘤等引发的贫血。 ②监测管理：治疗期间应定期监测血常规，并根据贫血严重程度进行治疗。对于1～2级贫血且无严重症状的患者，可维持ADC原剂量给药，加强营养支持，酌情使用EPO类药物，EPO的启动时机为血红蛋白≤100 g/L，EPO治疗的血红蛋白目标值是120 g/L；对于2级贫血但伴有严重症状或3级及以上的贫血患者，暂停ADC给药，建议EPO类药物或低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂的治疗（具体用法建议参考相应指南），同步补充造血原料如铁剂、叶酸等。当血红蛋白＜60 g/L，合并重要器官功能障碍或伴随症状，可输注红细胞或全血。重启用药时需综合考虑贫血伴随症状的严重程度、患者的骨髓储备功能及肿瘤控制情况，酌情降低1个剂量组或永久停药。 （3）血小板减少症 推荐意见12：ADC治疗期间，一旦发生血小板下降，应首先进行病因和出血风险评估，重点与患者基础疾病和合并用药相关鉴别。根据血小板减少的严重程度以及是否合并出血，采取相应的治疗策略，主要措施包括给予促血小板生成素、重组人白细胞介素-11（recombinant human interleukin-11， rhIL‑11）、血小板生成受体激动剂及输注血小板治疗。常规治疗效果不佳时，应尽早请血液专科医师会诊，协助指导临床诊疗（推荐级别：一致推荐）。 ①临床特点：血小板减少症临床常表现为瘀伤和出血增加，如牙龈出血、鼻出血、皮肤瘀点及瘀斑，还可能出现血尿、异常阴道出血、视网膜出血、甚至内脏出血等严重症状。肿瘤治疗引起的血小板减少危险因素主要包括：（a）患者自身因素：体力状态差、重度营养不良、合并疾病（肝硬化、脾功能亢进、自身免疫性疾病等）、既往有出血病史、基线血小板水平较低等；（b）肿瘤因素：实体肿瘤骨髓浸润、肿瘤相关性脾功能亢进、肿瘤诱导的弥散性血管内凝血、副肿瘤综合征等；（c）治疗相关因素：联合化疗、既往治疗周期数多、合并放疗等。ADC相关的血小板减少，首先应进行病因评估，注意与脾功能亢进、原发免疫性血小板减少症、肿瘤的骨髓侵犯与其他血液系统疾病等进行鉴别诊断，其次是出血风险程度评估，具体可参考修订的WHO出血分级标准。 ②监测管理：建议在ADC治疗期间监测血小板计数。根据血小板减少的程度和出血风险评估，采取相应的治疗策略。当血小板减少症≤１级时，密切观察血小板计数及出血情况即可。当血小板减少症≥2级时，推荐使用重组人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin， rhTPO），或联合使用rhIL‑11或rhIL‑11衍生物［rhIL‑11（Ⅰ）］。rhTPO推荐用药剂量为300 U/kg，每日1次，连续用药，标准使用过程中监测血常规，一般2次/周，特殊患者可根据情况隔日1次直至达到停药标准53。rhIL‑11 以及rhIL‑11（Ⅰ）推荐常规推荐剂量为25～50 μg/kg，皮下注射，1次/d，连用7～10 d直至达到停药。若发生2～3级的血小板下降合并大量出血或者４级的血小板减少症（无论是否合并出血），均可输注血小板，并联用rhTPO/ rhIL‑11以及血小板生成受体激动剂，如罗米司亭、艾曲泊帕、海曲泊帕等。当发生1级血小板减少时，无需暂停ADC，保持原剂量给药，密切监测血小板计数；2级血细胞减少时，应先暂停ADC给药，给予升血小板药物治疗，直至血小板恢复到≤1级，继续原剂量治疗；3～4级血小板减少时，暂停ADC给药，可加强升血小板治疗，必要时输注血小板，重启用药时，部分ADC药物说明书中建议根据恢复至≤1级的时间来评估原剂量或下调剂量组给药，临床实践中应注意兼顾出血风险、是否累及重要脏器等因素综合考量。 3. 肺不良反应 推荐意见13：ADC治疗前应进行患者筛选，识别ILD高风险人群，加强患者教育，密切监测症状与体征，做到早发现、早诊断与早治疗。一旦疑诊ILD，应立刻暂停给药进行评估确认，完善相关实验室与辅助检查，排除感染、肿瘤进展等病因。ADC相关ILD推荐进行分级管理及合适剂量的糖皮质激素治疗，对于糖皮质激素不敏感或限制使用时，可考虑免疫抑制剂等替代治疗（推荐级别：强推荐）。 肺部不良反应包括支气管痉挛、ILD、非心源性肺水肿、急性肺损伤等，临床表现可以为咳嗽、胸闷气促和低氧血症，严重者出现发绀、呼吸窘迫等。其中ILD虽然发生频率较低，但致死率高，需要临床格外关注。ADC治疗前应注意识别易发生药物相关ILD的高风险人群：肺部基础疾病、高龄、低体表面积、肾脏损害及联合用药等。 （1）临床特点：ILD最常见的临床症状为逐渐加重的呼吸困难，但有时咳嗽为唯一主诉。患者可以完全无症状，但伴有影像学异常及嗜酸性粒细胞增多。病理水平上，ILD可引起肺泡炎、肺泡结构紊乱和肺泡间质纤维化，进而导致气体交换功能的下降。ADC相关ILD具体作用机制尚未阐明，可能与以下因素有关：ADC的靶点依赖性摄取，正常细胞对ADC的非靶点依赖性摄取，肿瘤细胞释放的游离载荷的旁观者杀伤效应，血液循环中游离载荷的旁观者杀伤效应。食蟹猴模型显示，接受不同剂量T-Dxd治疗，ILD的发生呈剂量依赖性，然而去偶联化的拓扑替康，即使高剂量下也不引起肺不良反应。这些发现支持一种猜想：T-Dxd引起的肺不良反应可能并非由游离的细胞毒性载荷所致。同时ADC引起的肺泡巨噬细胞损伤可能与免疫细胞对偶联物非靶点依赖性摄取有关（并非ERBB2依赖）。TROP2 ADC同样以拓扑替康作为有效载荷，ILD的发生率为8%，再次佐证了非靶点依赖的肺不良反应作用这一猜想。总而言之，目前ADC相关ILD的发生机制尚待更多的基础实验研究加以探索。 （2）监测管理：ILD或非感染性肺炎为排除性诊断。检查方法包括全血细胞计数、血/痰培养和放射影像学检查，高分辨CT的敏感性更高。若病史与辅助检查仍无法明确诊断，可根据患者个体化诊治需求，采用支气管镜下肺泡灌洗术等侵入性检查。在诊断为ILD前，需考虑与以下疾病进行鉴别：① 感染性肺炎，患者在肿瘤治疗期间，由于化疗导致骨髓抑制或免疫力降低，可出现肺部感染，临床表现通常伴高热、咳黄痰，实验室检查可有白细胞增高、C反应蛋白（C-reactive protein， CRP）增高、降钙素原（procalcitonin， PCT）增高，微生物（细菌、真菌等）培养阳性，胸部CT可出现肺叶实变、渗出。② 癌性淋巴管炎，这是肺转移病变的一种，指肿瘤细胞浸润淋巴管，沿淋巴管生长、蔓延，淋巴管周围纤维组织增生，临床常有呼吸困难和气促等症状，实验室检查表现为白细胞计数正常、CRP正常或略高、PCT正常，肿瘤标志物升高，胸部CT表现为小叶间隔呈串珠形增厚。 如果怀疑发生ILD，应暂停ADC给药，并进行评估确认。对于1级ILD，根据临床情况，可给予≥0.5 mg/（kg·d）泼尼松或等效剂量的口服药物直至缓解，随后4～6周内逐渐减量；如果在28 d内缓解，可恢复原剂量ADC治疗；如果超过28 d缓解，建议降低1个剂量水平恢复给药。对于2级ILD，立即给予1 mg/（kg·d）泼尼松或等效剂量的口服药物直至ILD恢复至基线水平（建议结合胸部CT综合判断），随后在4～6周内逐渐减量，若在糖皮质激素开始/加量后5 d内体征好转，ILD恢复到基线水平后，可以下调1个剂量组给药，此后若再发生任何等级的ILD，则应永久停药。对于3级及以上ILD，永久停用该类ADC，并立即开始经验性大剂量甲强龙360～1 000 mg/d静脉冲击3 d，序贯给予＞1 mg/（kg·d）强的松或等效剂量的口服/静脉药物，至少14 d或直至临床症状和影像学检查示完全缓解，随后在≥4周内逐渐减量，如有临床指征，再次影像学检查建议有肺疾病既往史的患者谨慎使用该类ADC。若开始治疗，需密切关注肺部病变的征象，以早期发现和避免重度ILD或非感染性肺炎。ADC治疗相关ILD或非感染性肺炎的常规对症处理流程如图2所示，在治疗前进行肺功能测试、定期的血氧及影像学监测有助于预后判断和疾病监测管理。 4. 皮肤不良反应 推荐意见14：对于1～2级皮疹，可局部使用皮质类固醇和口服抗组胺类药物，痤疮样皮疹可使用抗生素。对于3级及以上皮疹，应暂停ADC药物并进行全身系统治疗，待皮疹恢复或好转后，重启时应充分评估再发与加重风险，选择ADC减量或永久停药。需警惕大疱性药疹的发生，建议皮肤科会诊，尽早干预（推荐级别：一致推荐）。 （1）临床特点：ADC相关皮肤不良反应主要以皮疹为主，常发生于皮脂腺丰富的部位，严重时可累及下肢甚至遍及全身，多伴有瘙痒和皮肤干燥。虽然大多数皮肤不良反应为1级和2级，但可影响患者的日常生活质量和夜间睡眠，严重时可导致治疗中断或停药。皮肤不良反应常见于TROP2 ADC，可能与TROP2在健康人类组织的皮肤和黏膜表面中表达，导致药物的肿瘤外靶向不良反应有关。注意与病毒感染相关疾病、自身免疫性大疱性疾病、接触性皮炎和玫瑰糠疹等疾病鉴别。 （2）监测管理：ADC治疗前加强患者教育，指导患者采取正确的预防措施，如每天保持皮肤的清洁与湿润，温水洗浴后适当涂抹保湿乳霜，保持良好心态等。对于1级和2级皮疹，可维持ADC原剂量，局部使用皮质类固醇和口服抗组胺药，可外用利多卡因制剂用于缓解局部疼痛，痤疮样皮疹可局部使用抗生素软膏。对于3级及以上的皮疹，暂停ADC给药，并进行全身系统治疗，合并感染时可静脉使用抗生素，待症状缓解至≤2级，根据皮疹类型及严重程度，重启ADC治疗时选择原剂量或酌情降低1个剂量水平恢复给药；若持续14 d以上症状未改善，或皮疹基础上出现水疱或血疱，需警惕大疱性药疹的发生，建议及时咨询皮肤科医师尽早干预。 5. 眼部不良反应 推荐意见15：眼部相关不良反应是应用ADC时影响患者生活质量的重要因素，临床需谨慎对待。对于任何级别的眼部不良反应，建议优先眼科会诊，完善检查并排查病因。临床中需根据不同级别的症状予以相应的治疗策略（推荐级别：一致推荐）。 （1）临床特点：有限的数据显示，眼部不良反应通常发生于≥２个治疗周期后，累及眼表，包括角膜炎、干眼症、角膜小囊或沉积物、结膜炎等，其中以干眼症最为常见。干眼症的临床主要表现为眼睛的干涩不适、疼痛、视物模糊、视力下降及复视等症状，通常在治疗终止或剂量改善后得到缓解。大多数眼部不良反应为1级和2级，但可严重影响患者的生活质量。目前靶向TROP2的Dato-DXd及靶向c-Met的Teliso-V均有眼部不良反应报道。鉴别诊断时需进行全面的眼科检查，视力模糊可能由多种眼部疾病或系统性疾病引起，角膜炎或结膜炎等注意排查病毒和细菌等感染因素与过敏、物理损伤和营养不良等非感染因素。 （2）监测管理：对于任何级别的眼部不良反应，建议优先眼科会诊，完善检查并排查病因，指导治疗方案。裂隙灯检查为诊断与评估的常规手段，一旦发生眼部不适，需积极进行眼科评估，注意ADC用药前后的视力评估均应在矫正视力下进行。对于1级干眼症，可维持原剂量给药，并同时使用人工泪液治疗；对于2级干眼症，暂停ADC给药，可增加人工眼泪的使用频率或使用自体血清滴眼液。对于3级及以上的眼部不良反应，永久停用ADC治疗，局部或全身使用糖皮质激素治疗前，应请眼科医师严格评估使用指征。建议患者在开始Dato-DXd治疗的第1天起就使用人工泪液，并维持整个治疗期间，且在此期间避免使用隐形眼镜。 6. 其他不良反应 （1）输液反应 推荐意见16：ADC治疗前，应仔细采集患者的药物过敏及既往输液反应史，对有相关风险的患者，可使用预处理药物，以最大限度降低输液反应风险。应严格遵循最新药物说明书中对输注时限的要求，并持续密切关注患者是否有输液反应发生直至输注结束后至少1 h。对于出现输液反应的患者，及时中断输注，并给予类固醇激素或抗组胺药对症治疗；对于发生严重输液反应的患者，建议永久停药（推荐级别：一致推荐）。 ①临床特点：大多数系统性静脉抗肿瘤治疗药物均存在输液反应的发生风险，发生机制可由外源性蛋白诱发的过敏反应（通常由免疫球蛋白IgE介导）或非免疫介导的反应。轻度的输液反应常表现为皮肤瘙痒、面部潮红、寒战、发热、恶心、呕吐及头疼等；严重输液反应时可出现支气管痉挛、呼吸困难、低血压、皮肤湿冷、室上性心动过速等危及生命的症状体征。 ②监测管理：ADC治疗前，应仔细采集患者的药物过敏史及既往输液反应史，对有相关风险的患者（如存在过敏性疾病或对其他药物有超敏反应史），可使用预处理药物，以最大限度降低输液反应风险。ADC治疗期间，尤其在第1次输注时，应严格遵循最新药物说明书中对输注时限的要求，并持续密切关注患者是否有输液反应发生直至输注结束后至少1 h。ADC给药过程中出现1级输液相关不良反应，可以原输注速率继续给药并应密切监测患者；若出现2级输液相关不良事件，应暂停用药，并给予抗组胺药、非甾体抗炎药、对乙酰氨基酚、皮质类固醇等对症治疗，待症状缓解至≤1级，以降低50%的输注速率恢复给药，并密切监测患者的症状及体征，在后续治疗周期输注药物前可加强预防处理措施。若发生≥3级输液相关不良事件，立即停止ADC输注，并根据患者的病情严重程度，给予抗组胺药、类固醇激素、肾上腺素、支气管扩张剂、血管升压药、静脉输液治疗、吸氧等治疗措施，永久停用该类ADC药物。 （2）外周感觉神经障碍 推荐意见17：ADC治疗期间一旦发生感觉神经障碍，可先行B族维生素、叶酸和烟酰胺进行对症治疗，神经内科专科会诊，明确病因。当患者不能耐受或合并功能损害时，应评估延长给药间隔及减量的可行性，严重时可终止用药（推荐级别：强推荐）。 ①临床特点：外周感觉神经障碍临床症状一般以手、足部首发，表现为部分感觉异常，如麻木、刺痛、振动觉受损和触觉改变等。此外，自发性的烧灼样、放射性、电击样疼痛，以及机械性／热性痛觉异常或痛觉过度敏感也经常发生。外周感觉神经病变是与微管抑制药物（含MMAE载荷）主要相关的不良反应，MMAE通过其非特异性摄取和与抗体偶联后的长半衰期所致。 ②监测管理：当ADC药物治疗过程中出现1～2级的周围神经病变，一般无须调整剂量；３级的周围神经病变需降低ADC剂量和（或）延长用药间隔周期，待症状缓解至≤2级后评估获益与风险，选择降低1个剂量水平给药或永久停药；4级的感觉神经障碍，建议永久停药。感觉异常周围神经病可考虑使用Ｂ族维生素（维生素B1、B6、B12和复合维生素Ｂ）、叶酸和烟酰胺，神经痛改善可考虑使用度洛西汀。ADC治疗引起的周围神经病变处理可参考化疗引起的周围神经病变管理指南。 （3）肌肉骨骼不良反应 推荐意见18：ADC导致的肌肉骨骼相关不良反应大多以1～2级为主，可予对症支持治疗，无需暂停及调整ADC药物剂量；对于3～4级肌肉骨骼相关不良反应，应暂停ADC给药，建议专科会诊明确病因，指导治疗策略，协助评估减量或永久停药的指征（推荐级别：强推荐）。 ①临床特点：ADC相关的肌肉骨骼不良反应均为非特异性，发病机制未明，临床主要表现包括背痛、关节痛/炎、肌痛以及四肢疼痛，实验室检查可伴有肌酸激酶/醛缩酶的升高。临床诊断过程中，应注意与患者合并的基础疾病及肿瘤骨骼或肌肉转移引起的相关并发症进行鉴别。 ②监测管理：ADC药物导致的肌肉骨骼相关不良反应大多相对轻微，以1～2级为主，极小部分为3～4级。对于1～2级的肌肉骨骼相关不良反应，一般无需暂停或调整ADC药物剂量，保持临床密切监测，可考虑给予非甾体类药物等对症处理，注意疼痛管理，避免影响患者的日常生活及睡眠质量；对于3～4级肌肉骨骼相关不良反应，需立即暂停ADC，多学科专科会诊明确病因，可考虑短疗程甲基泼尼松龙治疗，同时辅以康复支持措施改善预后，连续监测肌酸激酶/醛缩酶水平，必要时行肌肉活检。待症状缓解至≤2级后，充分评估获益与风险，酌情考虑降低1个剂量水平给药或永久停药。 7. 老年人群用药安全 推荐意见19：对于老年患者，尤其合并多种共患疾病时，需评估基础疾病的控制情况，注意基础用药与ADC药物是否存在相互作用；提高用药期间各脏器功能指标的监测频率，如出现异常，应注意病因排查，积极对症治疗，必要时可调整ADC剂量（推荐级别：一致推荐）。 目前关于老年人用药安全性可参考的临床数据有限，不同类型ADC尚无一致性的推荐意见。T-Dxd（2024版）说明书指出，针对65岁及以上老年患者无需调整剂量，针对75及以上患者的安全性数据有限。在接受T-Dxd（5.4 mg/kg或6.4 mg/kg）的患者中，在65岁及以上观察到3～4级不良反应的发生率要高于65岁以下的年轻患者，在75岁以上患者中，3～4级不良反应或严重不良反应的发生率均高于75岁以下患者。戈沙妥珠单抗说明书指出，老年患者与年轻患者中的安全性和有效性总体上不存在差异。 由于多数临床试验纳入的患者通常以≤75周岁为年龄界限，因此对于＞75岁以上老年患者的药物安全性问题亟待更多真实世界研究加以探索。老年肺癌患者的基础情况通常较为复杂，他们的治疗和预后受多种因素影响。首先是生理机能的改变，包括器官储备功能下降，这可能会影响药物的吸收、分布、代谢及清除，导致血药浓度偏高，增加不良反应的发生风险，从而影响老年人群对治疗的耐受性，推荐临床实践中适当提高对老年人的监测频率，加强老年人及其家属关于用药安全方面的意识，遵医嘱进行定期的检查随访，识别各类型不良反应的早期症状及体征，及时进行对症处理。此外，老年肺癌患者常伴有多种慢性疾病和合并症，如心血管疾病、糖尿病和慢性阻塞性肺疾病等。研究显示，老年肿瘤患者合并用药的中位数多达5～9个，多因素分析显示，≥5个合并用药，住院患者以及肺癌患者出现严重药物相互作用的风险会增加。临床医师需要警惕治疗基础疾病的药物与ADC药物是否存在药物相互作用，当出现ADC治疗相关不良反应时，除积极对症处理外，重启用药时应根据临床具体情况，并参考药物最新版说明书，调整药物剂量或永久停药。老年肺癌患者合并脏器功能不全的比例高，尤其是肝肾功能不全，故对于经肝肾代谢的ADC药物需要根据说明书调整剂量以降低其不良反应。 8. 其他特殊人群用药安全 （1）孕妇及哺乳期女性：尚无可参考的妊娠女性及哺乳期女性安全性数据。但由于ADC药物的分子结构特点，有效载荷通常为细胞毒性药物，脱落至循环系统可能致畸和/或导致胚胎-胎儿死亡。戈沙妥珠单抗说明书建议哺乳期妇女在本品治疗期间及末次给药后1个月内不要哺乳。 （2）肝肾功能损害患者：肝脏代谢和胆汁排泄是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd的主要消除途径，使用T-Dxd可能引起血清转氨酶的升高。对于有高风险因素（如首次暴露后曾导致了肝损伤、伴有基础肝病或存在其他高风险因素等）可考虑预防性使用肝损伤治疗药物。对于戈沙妥珠单抗，已知SN-38极小部分会通过肾脏排泄，肾功能损伤患者的SN-38暴露量可能会较正常人增加，而肝脏UGT1A1活性降低，可能会使肝功能损伤患者的SN-38暴露量升高。ADC药物治疗前、后都应进行完整的血清肝脏生物化学检查，对轻中度肝肾功能损伤的患者，建议可适当提高监测频率，加强临床观察，如果ADC的载荷主要通过肝脏代谢，可考虑调整剂量应用；对于重度肝肾损伤的患者，尚缺乏临床数据，不推荐使用ADC药物。 （五）ADC治疗期间的患者教育及随访 推荐意见20：对接受ADC药物治疗的患者，应充分告知药物的疗效和可能出现的不良反应，建立合理的治疗预期，严格遵医嘱进行定期监测，开展不良反应日常预防及居家护理的医学知识教育，指导识别严重不良反应伴随的症状与体征，并畅通就医渠道（推荐级别：一致推荐）。 推荐意见21：对接受ADC药物治疗的患者，鼓励开展药品上市后安全性分析研究，积累更全面详细及准确的病例资料，为指导临床医师的诊疗提供真实世界的参考依据（推荐级别：一致推荐）。 五 总结 ADC药物在肺癌治疗领域应用前景广阔，尤其是晚期NSCLC和广泛期SCLC。现有证据显示，ADC耐受性良好，不良反应可控。对于一些常见及需特别关注的不良反应，临床医师应做到早期发现、精准评估、及时干预。此外，目前ADC在肺癌治疗中以单药应用为主，一些临床试验中也在逐步探索ADC与其他疗法如免疫抑制剂相结合的治疗策略，联合用药的安全性方面存在诸多挑战，潜在的协同效应可能会增加某些不良反应如ILD/肺炎的风险。未来还需要更多的临床前和临床研究来进一步阐明ADC与其他药物联用的作用机制，并评估其在特定诊疗方案中的安全性和有效性。对于本共识未提及的其他罕见不良反应，要提高警惕，遵循早发现、早诊断及早干预原则，具体处理措施可参考相关的ADC药物说明书。在临床实践过程中，医师应做到对ADC药物的特性及不良反应谱熟知于心，以便为肺癌患者选择安全性高的个体化和精准治疗方案。 目前肺癌领域获批药物单一，临床数据有限，但随着肺癌领域ADC的快速发展，肺癌适应证的获批及推广，以及ADC上市后不良反应监测报告的不断完善、真实世界安全性数据的积累，都为本共识动态更新提供更加丰富的证据支撑。此外，提高对特殊人群比如老年患者临床研究的重视，累积不同类型患者真实世界数据，为优化不同群体不良反应管理提供支持。 参考文献略。 纸质版期刊订阅：中国邮政网上营业厅（https://mall.11185.cn/）检索“中华肿瘤杂志”在出版前订购；或中华医学期刊网-期刊服务-期刊商城订购过刊。 责任编辑 | 殷宝侠 审核发布 | 苏在明 终审 | 代小秋 滑动查看所有专家名单 顾问专家 周彩存（同济大学附属东方医院肿瘤科） 王洁（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科） 宋勇（解放军东部战区总医院呼吸科） 胡毅（解放军总医院肿瘤内科） 共识核心专家组成员（按姓氏汉语拼音字母排序） 安彤同（北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内科） 陈鹏（天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤内科） 储天晴（上海交通大学医学院附属胸科医院呼吸内科） 褚倩（华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科） 段建春（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院肿瘤医院内科） 郭卉（西安交通大学第二附属医院肿瘤内科） 胡瑛（首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤内科） 金知萍（复旦大学附属中山医院药剂科） 李子明（上海交通大学医学院附属胸科医院肿瘤内科） 林劼（昆明医科大学第二附属医院肿瘤科） 刘安文（南昌大学第二附属医院肿瘤科） 刘彩霞（内蒙古医科大学附属医院肿瘤内科） 刘韬韬（复旦大学附属中山医院消化科） 刘哲峰（解放军总医院第三医学中心肿瘤内科） 吕英谦（河北医科大学第二医院肿瘤二科） 马丽霞（吉林省肿瘤医院胸部肿瘤内科） 任涛（上海交通大学附属第六人民医院呼吸与危重医学科） 申鹏（南方医科大学南方医院肿瘤内科） 陶海涛（解放军总医院肿瘤内科） 汪进良（解放军总医院第五医学中心肿瘤内科） 王汉萍（北京协和医院呼吸与危重医学科） 王慧娟（河南省肿瘤医院呼吸内科） 王佳蕾（复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科） 王明亮（上海市老年医学中心影像科） 王上上（复旦大学附属华山医院皮肤科） 吴红波（河南省肿瘤医院呼吸介入科） 项轶（上海交通大学附属瑞金医院呼吸与危重医学科） 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朱燕（北京大学第一医院肿瘤内科） 执笔人 张静（上海市老年医学中心呼吸内科） 李静（上海市老年医学中心呼吸内科）王李杰（解放军总医院肿瘤内科） （来源：中华肿瘤杂志） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 阅读原文：#肺肿瘤# 合集

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中国妇幼健康研究会乳腺癌防治研究专业委员会. 乳腺癌抗体药物偶联物不良反应管理指南（2025版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2026, 48(3): 325-344. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20251012-00502. 点击此处 阅读/下载pdf原文  摘   要  乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，其发病率持续上升，严重威胁女性健康。近年来，随着分子分型诊疗模式的普及，乳腺癌治疗已进入个体化精准时代。早期乳腺癌以手术为主，结合化疗、放疗、内分泌治疗及靶向治疗（如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）等综合手段，显著提高了治愈率。然而，对于复发或转移性乳腺癌，尤其是三阴性及人表皮生长因子受体2（HER-2）阳性等难治性亚型，传统治疗手段疗效有限，患者仍面临预后不佳的挑战。抗体药物偶联物（ADC）作为一种创新的靶向治疗策略，将单克隆抗体的精准靶向性与有效载荷的细胞毒性药物的强大杀伤力相结合，通过靶向化疗的方式将细胞毒性药物释放至肿瘤，实现了“精准递送、高效杀伤”，是一类相对新颖的具有高度靶向性的抗癌生物制剂。ADC药物在乳腺癌治疗领域取得了突破性进展，如恩美曲妥珠单抗和德曲妥珠单抗等药物显著延长了HER-2阳性患者的无进展生存时间和总生存时间，为晚期患者提供了重要的治疗选择，显著改善了生存预后，并正在向更前线治疗探索，重塑着乳腺癌的治疗格局。虽然ADC总体上安全性良好，但由于其涉及抗体、细胞毒性制剂、连接子以及偶联过程，导致了ADC不良反应的独特性及其类别内安全谱的异质性。中国抗癌协会乳腺癌专业委员会和中国妇幼健康研究会乳腺癌防治研究专业委员会根据ADC药物在乳腺癌治疗的研究进展，结合国内外临床实践经验，共同制定了《乳腺癌抗体药物偶联物不良反应管理指南（2025版）》，旨在为临床医护人员提供ADC相关不良反应或不良事件的早期识别、定期评估、及时管理以及随访监测的实践指导。 【关键词】乳腺肿瘤；抗体药物偶联物；不良反应；指南 抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）是一类将具有高度靶向性的单克隆抗体（monoclonal antibody， mAb）通过特定的生化连接子同具有细胞毒性的抗肿瘤药物偶联，从而将抗体的高度选择性与抗肿瘤药物活性合二为一的新型靶向药物，通过“靶向化疗”的方式将细胞毒性药物释放至肿瘤。ADC发挥抗肿瘤活性的主要途径有2种：一是特异性mAb与靶向的细胞表面抗原结合，被肿瘤细胞内化并由内溶酶体系统处理，有效载荷释放至细胞质，最终经由细胞毒性通路诱导细胞凋亡；二是通过旁观者杀伤效应诱导肿瘤细胞死亡。ADC药物的出现改变了乳腺癌的治疗格局。 临床实践中，ADC药物的使用、患者的筛选、用药的剂量和不良反应的有效管理可能直接影响患者的生活质量及疾病的预后和转归，我国ADC药物的使用已经有了一定的临床实践参考。因此，基于临床研究证据，结合药物的可及性及中国乳腺癌专家的共识度，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会和中国妇幼健康研究会乳腺癌防治研究专业委员会制定了《乳腺癌抗体药物偶联物不良反应管理指南（2025版）》，列出了针对常见或需特别关注的不良反应的管理推荐，旨在为临床医护人员更好地应用和管理ADC药物相关不良反应提供一定的建议和参考。 指南形成方法：（1）指南发起机构与专家组成员：本指南由中国抗癌协会乳腺癌专业委员会和中国妇幼健康研究会乳腺癌防治研究专业委员会发起并组织，基于循证医学证据、临床实践和专家研讨共同制定；（2）指南工作组与专家组：指南工作组涵盖多学科专家，分为指南指导组、指南编写组和秘书组；所有工作组成员均填写了利益冲突声明表，不存在与本指南的利益冲突；（3）指南使用者与应用目标人群：本指南适用于医疗机构在使用ADC药物治疗乳腺癌过程中的不良反应管理工作，指南使用者为各级医疗机构的临床工作者（包括医师、护师等相关工作人员），指南推荐意见的应用目标人群为乳腺癌患者；（4）证据分级与依据：指南制定工作组根据临床问题，检索了英文数据库（PubMed、Embase 和 Cochrane Library）和中文数据库（中国生物医学文献数据库、中国知网和万方数据知识服务平台），证据检索截止日期为2025年4月30日；参照GRADE证据质量与推荐强度等级（表1）；（5）指南内容制定：指南工作组基于证据评价小组提供的国内外证据和专家意见，结合临床实践，形成该指南内容，并多次召开线上会议进行评议，会后整理形成最终指南。 需要指出的是，本指南仅对ADC药物治疗使用期间出现的不良反应处理提供基本处理原则和建议，临床医护人员需要结合当地的情况、药物的可及性及患者的个体差异等予以多学科、个体化治疗和处理。 一 治疗乳腺癌的ADC简介 目前已有6种ADC药物获得了国家药品监督管理局（National Medical Products Administration， NMPA）批准，分别为恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine， T-DM1）、维迪西妥单抗（disitamab vedotin， DV）、德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan， T-DXd）、戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan， SG）、芦康沙妥珠单抗（sacituzumab tirumotecan， sac-TMT）和德达博妥单抗（datopotamab deruxtecan， Dato-DXd），详见表2。 二 ADC不良反应的发生机制 大多数ADC治疗的严重或剂量限制性不良反应是由细胞毒性药物和（或）其代谢物介导的。抗原选择、药物作用机制、连接子的化学性质以及偶联位点等均为ADC相关不良反应的重要决定因素。ADC安全性评估不应仅参考单个组分的已知信息，更应全面衡量各个组分在特定ADC中组合后因药代动力学和组织分布变化等导致的可能的不良反应谱改变。 1. 靶点：靶点的选择性及其在肿瘤内与健康组织中的相对分布是决定药物活性和不良反应的关键因素。ADC的理想靶点为仅表达于肿瘤细胞表面的抗原，但实体瘤表达的抗原常为肿瘤相关性的，而非肿瘤特异性的。因此，ADC类化合物可同时带来针对靶点和非靶点相关不良反应。同时，mAb本身即可介导特定生物学效应，如果经由Fc或甘露糖受体等非特异性或不恰当地结合到正常细胞的目标抗原上，无论有效载荷如何，都可能引起不良反应。 2. 有效载荷：目前大多数ADC的有效载荷为微管蛋白抑制剂和DNA损伤剂。ADC中使用的大多数有效载荷是强效的，通常在皮摩尔范围内具有细胞毒性，其中DXd活性强于SN-38（伊立替康活性代谢物）约10倍，T030活性强于SN-38约2～3倍。而这种高效力也驱动了大多数ADC治疗时观察到的以有效载荷类别为特征的不良反应。如DM1（美坦辛衍生物）可引起胃肠道反应、血小板减少及中性粒细胞减少，SN-38早期研究常报告中性粒细胞减少。 3. 连接子：连接子本身并不驱动不良反应，但其在血液循环中的稳定性会影响载荷释放。连接子稳定性高，不良反应多表现为靶点相关不良反应；稳定性低的连接子，易在血液循环中提前裂解释放载荷，常表现为更广泛的不良反应谱。 4. 药物抗体比（drug-to-antibody ratio， DAR）：ADC偶联过程决定了实际DAR相对于理论值的差异。ADC药物是由不同DAR值ADC组成的混合物，同一药物中的DAR分布不均一，会增加药物不良反应，降低治疗效果。 三 ADC不良反应管理建议 （一）乳腺癌ADC不良反应的类型及发生率 本指南按照器官系统总结了目前已获得乳腺癌适应证ADC的不良反应，包括常见不良反应和特殊关注的不良反应。其中常见不良反应有输液相关不良反应，血液学相关不良反应如中性粒细胞减少和贫血，心脏不良反应如左心室射血分数（left ventricular ejection fraction， LVEF）降低，肝胆系统不良反应如丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase， ALT）/天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase， AST）升高、胆红素升高，消化道不良反应如恶心、呕吐、腹泻，口腔（黏膜）炎，周围神经病变等；需特殊关注的不良反应包括血小板减少，间质性肺疾病（interstitial lung disease， ILD）/非感染性肺炎，眼部不良反应如干眼症、角膜炎、结膜炎等。各类不良反应的发生率详见表3。 （二）总体原则 1. 不良反应的预防：ADC药物的使用应进行患者筛选，选择适合的患者，相应不良反应的高风险人群应该慎用，避免具有协同损害效应的联合治疗方案。治疗期间应密切关注其引起的不良反应，并积极采取预防和治疗措施。 2. 不良反应的评估与分级：ADC药物治疗期间，按照相应的频率密切监测相关实验室和临床指标的变化。ADC治疗乳腺癌患者中常见或特殊关注的不良反应的分级标准参考美国国立卫生研究院发布的不良事件通用术语标准5.0版（表4）。 3. 不良反应的处理原则：（1）不同的ADC靶点，细胞毒性药物和偶联过程都各有差异，不良反应谱往往也不同。应明确每种ADC药物特殊不良反应的高发人群、发生时间、持续时长及预后转归，加强宣教，加强对高风险患者人群高风险时段的密切关注，及时给予相应处理。中重度不良反应应及时暂停或终止给药或进行剂量调整，详见表5（证据质量：高；推荐强度：强）。（2）对于常见不良反应，通用的调整策略为：①1级大多无需特殊处理；②2级需暂停给药直至不良反应恢复至≤1级，之后按原剂量给药或降低1个剂量水平（若恢复时间＞3周）继续治疗；③3～4级不良反应需暂停给药直至不良反应恢复至≤1级，之后降低1个剂量水平继续治疗；若3周内仍不恢复，应考虑终止治疗。以上为当前已批准ADC剂量调整的大致原则，临床实践中请务必遵照各个药物最新版本说明书进行减量或终止治疗（证据质量：高；推荐强度：强）。（3）对重症患者应及时进行专科会诊，与血液科、消化科、心内科、呼吸科、眼科等多学科专家保持密切合作，制定解决方法，这在临床操作中具有重要意义（证据质量：高；推荐强度：强）。 （三）常见不良反应的管理 1. 输液相关反应 输液相关反应包括超敏反应，是ADC药物常见的不良反应之一，临床症状常表现为潮红、寒战、发热，偶尔会有恶心、呕吐、眩晕、头痛、呼吸困难、低血压、喘息、支气管痉挛以及心动过速等。需注意SG可发生严重超敏反应，包括危及生命的速发严重过敏反应。SG给药后24 h内，35%接受治疗的患者发生了超敏反应，其中2%为3～4级。sac-TMT和Dato-DXd的输液相关反应/超敏反应3～4级发生率为0.9%和0.3%，T-DM1、DV和T-DXd研究中未见≥3级输液相关反应/超敏反应的报道（表3）。 输注ADC药物前，应详细询问患者病史，包括过敏史、特应性状态、既往输液相关反应、疾病与伴随治疗史等，如既往发生过输液相关不良反应，可列为高风险患者。建议治疗前配备治疗相关的药物及急救设备，以便立即使用。ADC药物输注时应按照说明书要求的时长进行输注，并密切关注患者是否发生输液相关反应，尤其在首次输注时。一般首次输注采用较长时间输注并密切监测，如可耐受，后续可缩短输注时间和输注后的观察时间。 对于T-DM1和DV可无需预防用药。对于T-DXd建议高风险患者预防性使用抗组胺药（H1或H2受体阻滞剂，如氯雷他定、氯苯那敏、苯海拉明、雷尼替丁等）或糖皮质激素（如地塞米松等）。对于SG和Dato-DXd，可考虑预防性使用退热药（如对乙酰氨基酚等）和抗组胺药，高风险患者加用糖皮质激素。对于sac-TMT，要求每次给药前预防性用药，其中静脉或肌肉给药应在用药前30～60 min，口服给药应在用药前60 min左右；前4次给药，联合使用退热药、抗组胺药H1和H2受体阻滞剂以及糖皮质激素，如前4次给药未发生输液相关反应/超敏反应，从第5次（含）给药开始，除保留退热药和抗组胺药H1受体阻滞剂外，糖皮质激素的用药将由医师酌情决定，但对于高风险患者，建议增加H2受体阻滞剂以及酌情决定给予更高剂量的地塞米松（＞推荐剂量10 mg）。 推荐意见 1 输注前应详细了解病史并配备急救药物和设备；T-DM1与DV无需预防用药；T-DXd建议高风险患者预防使用抗组胺药或糖皮质激素；SG和Dato-DXd建议预防使用退热药和抗组胺药，高风险患者加用糖皮质激素；sac-TMT要求每次给药前预防性用药（证据质量：高；推荐强度：强）。 如果患者出现输液相关反应，应及时减慢输注速率或中断输液，严重者应永久终止治疗，可按照输液相关反应的严重程度进行分级处理。 （1） 1级：对于T-DXd需中断输液，待恢复后重新输注，并密切监测；对于DV应立即中断输液，并采取适当的治疗；对于sac-TMT可按原输注速率继续给药并应密切监测；对于T-DM1、SG和Dato-DXd，需减慢输注速率（如降低50%）并密切监测，若降速后未出现其他反应，后续可恢复初始输注速率。 （2） 2级：需中断输液，待缓解或恢复至≤1级，以50%的速率重新开始输注，且此后所有输注均以降低后的速率进行。对于sac-TMT，如患者经充分预防用药后，或在减慢输注速率后，第2次出现输液相关反应，则应永久停药。对于Dato-DXd，需同时给予支持性治疗（包括抗组胺药、非甾体类抗炎药、麻醉剂、静脉输液等）。 （3） 3级：对于T-DM1和SG，需中断输液（恢复至≤2级后参照前述处理原则）。DV、sac-TMT、T-DXd 和Dato-DXd需永久停药。同时给予紧急治疗，根据临床需要使用抗组胺药、类固醇、肾上腺素、支气管扩张剂、血管升压药、静脉输液或吸氧等。 （4） 4级：永久停药。同时给予紧急治疗，根据临床需要使用抗组胺药、类固醇、肾上腺素、支气管扩张剂、血管升压药、静脉输液或吸氧等。 具体措施可参见ADC治疗输液相关反应的预防和处理流程（图1）。 推荐意见 2 患者出现输液相关反应根据严重程度进行分级处理，及时减慢输注速率或中断输液，严重者应永久终止该治疗（证据质量：高；推荐强度：强）。 2. 血液学不良反应 血液学不良反应是ADC常见的不良反应之一，包括中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症等。严重的血液学不良反应可进一步增加出血或感染的发生。ADC药物治疗前应进行血常规化验，对不符合治疗要求的患者慎重用药，治疗期间定期监测全血细胞计数，必要时采取二级预防。 （1）中性粒细胞减少症：化疗药物诱导中性粒细胞减少症的机制与直接抑制骨髓前体细胞及免疫介导相关。ADC含有化疗药物成分，因此均可引起中性粒细胞减少，不同ADC的有效载荷差异可能是导致中性粒细胞减少发生率不同的重要原因。其中T-DM1的发生率较低约为11%；Dato-DXd、T-DXd和DV的发生率分别为12%、31%～47.6%与49.3%。需特别注意SG和sac-TMT，它们引起的中性粒细胞减少的发生率相对较高，且可发生相对严重、危及生命或致死性中性粒细胞减少症。SG引起的任何级别和≥3级的中性粒细胞减少的发生率分别为64%和49%，其中6%的患者发生了发热性中性粒细胞减少症（febrile neutropenia， FN），1.4%的患者发生中性粒细胞减少性结肠炎，至首次发生中性粒细胞减少症的中位时间为16 d。sac-TMT引起的任何级别和≥3级的中性粒细胞减少的发生率分别为67.2%和36.3%（包括0.7%的FN），至首次发生≥3级中性粒细胞减少的中位时间为22 d，恢复至1级的中位时间为4 d。 对于T-DXd建议在开始治疗前和后续每次给药前，以及在治疗期间有临床指征时监测全血细胞计数；可考虑使用粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor， G-CSF）进行二级预防：若前1个治疗周期中患者发生FN或剂量限制性中性粒细胞减少症，则下1个治疗周期可以预防性使用G-CSF。对于SG和sac-TMT，建议在开始治疗前2个月每周进行全血细胞计数检查，后续每次给药前监测全血细胞计数，治疗期间定期监测全血细胞计数。对SG治疗患者可考虑使用G-CSF进行二级预防。此外，研究显示，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1（UGT1A1）*28等位基因纯合子患者在接受SG治疗时发生中性粒细胞减少症和FN的风险增加，需密切监测此类患者出现的不良反应，根据观察到的不良反应的临床评估、持续时间和严重程度，及时暂停或终止治疗。若治疗期间出现FN，需根据严重并发症发生风险的高低将患者分为低危和高危组。低危患者是指预计严重中性粒细胞减少持续时间≤7 d、无共存疾病、无严重肝肾功能障碍的患者，这类患者发生严重并发症的风险较低。高危患者为预计中性粒细胞减少（中性粒细胞绝对值＜0.5×109/L）持续＞7 d的患者，此外如果FN患者存在持续性共存疾病或严重肝肾功能障碍，无论其中性粒细胞减少持续多久，均认为是高危患者。 推荐意见 3 T-DXd、DV、SG和sac-TMT建议在开始治疗前和治疗期间监测全血细胞计数；T-DXd和SG可考虑使用G-CSF进行二级预防（证据质量：高；推荐强度：强）。 若发生中性粒细胞减少，应根据中性粒细胞减少症的严重程度，可能需要暂停用药或按照说明书要求调整用药剂量。 在ADC治疗期间若患者出现FN，需按如下情况进行处理：①对于曾预防性使用长效聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液的患者，不建议额外补充短效重组人粒细胞刺激因子注射液（recombinant human granulocyte colony-stimulating factor， rhG-CSF）；②对于未预防性使用rhG-CSF的患者，在进行风险评估后如存在并发感染风险因素可考虑治疗性使用rhG-CSF，如不伴有并发感染风险则不推荐治疗性使用G-CSF。 此外，对于FN患者，包括已经接受预防性抗生素治疗的患者，要求在完成血培养等必要检查后（就诊60 min内）立即开始经验性广谱抗生素治疗：①低危患者可在短时观察或短期住院后，在门诊进行口服抗生素治疗。推荐的初始经验性口服抗生素方案包括1种氟喹诺类药物联用1种β-内酰胺类药物。对于粒细胞缺乏超过7 d并有高危因素的患者需要预防性使用抗真菌药物；②对于已经接受氟喹诺酮类的抗生素预防的患者，不应再接受氟喹诺酮类为初始经验性抗生素治疗，而应采用推荐用于高风险患者的一种静脉治疗方案，确保获得充分的抗铜绿假单胞菌活性；③对于高危患者需要长期住院并接受静脉抗生素的治疗，治疗方案可考虑采用广谱抗假单胞菌的β-内酰胺类药物。 推荐意见 4 患者出现FN，需对患者感染风险因素进行评估，根据临床情况考虑使用G-CSF，并在完成血培养等必要检查后（就诊60 min内）立即开始经验性广谱抗生素治疗（证据质量：高；推荐强度：强）。 （2）贫血：肿瘤患者合并贫血，其发生率及严重程度与年龄、肿瘤类型、分期、病程、治疗方案、药物剂量及治疗期间是否发生感染等因素有关。此外，ADC中的有效载荷是化疗药物，化疗药物通过直接破坏包括红细胞前体细胞合成在内的造血功能而诱导贫血。红细胞计数下降常出现在中性粒细胞减少和血小板减少之后，因为白细胞和血小板寿命更短，而二者的减少可间接促进贫血的发生。不同ADC的有效载荷差异可能也是导致贫血发生率不同的原因。T-DM1的贫血发生率相对较低约为10%～14%；T-DXd、DV和Dato-DXd次之，发生率分别为19.7%、29.2%和29%～39%。需注意SG和sac-TMT引起的贫血的发生率相对较高，分别为52%和80%。其中≥3级发生率分别为12%和27.7%（表3）。 ADC药物治疗期间也应定期监测血常规，根据贫血的严重程度进行药物使用剂量的调整或停用，并采取相应的治疗。 发生3级贫血时，需要暂停治疗，对于血红蛋白（hemoglobin， Hb）＜60 g/L的患者考虑输血，待恢复至≤2级后维持原剂量给药；发生4级贫血时，需暂停治疗，给予输血，待恢复至≤2级后降低1个剂量水平继续给药。 贫血的治疗方案取决于诸多因素。对于因疾病需立即提升Hb的重度贫血患者，需输注浓缩红细胞，而对于需长期管理的贫血，应根据个体贫血风险评估考虑促红细胞生成素（erythropoietin， EPO）类药物和/或补充铁剂治疗。 输注红细胞或全血是临床治疗肿瘤相关贫血的主要方法，可用于严重贫血（Hb＜60 g/L）或急性出血引发贫血的患者，以及合并有心脏病、慢性肺疾病、脑血管病的无症状性贫血患者。其应用情形可分为下述3类：①无症状且无明显合并症患者：此时适合观察和定期再评价。对于血流动力学稳定的慢性贫血，输血目标是使Hb＞70 g/L；②高危患者：如Hb水平进行性下降且近期进行过强化化疗或放疗，或无症状但有合并症（如心脏病、慢性肺病和脑血管疾病等），可考虑输血，输血目标是根据预防症状及需要维持Hb水平；③有症状患者：如持续性心动过速、呼吸急促、胸痛、劳力性呼吸困难、头晕、晕厥、重度乏力妨碍工作和日常活动等，此时患者应该接受输血。 EPO类药物治疗也是目前治疗肿瘤相关贫血的重要方法。一般EPO启动治疗时机为Hb≤100 g/L，初始方案可采用150 U/kg或10 kU每周3次皮下注射或40 kU每周1次皮下注射/静脉滴注，1个疗程4～6周，停药标准为Hb≥120 g/L。若治疗无反应，需将剂量增加至300 U/kg或20 kU每周3次，或36 kU每周2次，皮下注射，并根据情况补充铁剂以改善疗效。治疗过程中进一步动态监测：若治疗有反应（第8～9周）Hb上升≥10 g/L，则继续当前方案；若化疗期间Hb保持稳定（基线±10 g/L），可酌情再增加EPO剂量；若化疗期间Hb仍然持续下降，则考虑输血（图2）。 在肿瘤或化疗引起的肾衰竭患者中，持续使用EPO会引起功能性缺铁（铁蛋白≤500 μg/L且转铁蛋白饱和度＜50%），影响后续EPO类药物的治疗效果。对于绝对性缺铁患者（铁蛋白≤30 μg/L且转铁蛋白饱和度＜20%），须行补铁治疗，可采用口服或肠道外补充铁剂的方法。 推荐意见 5 发生3～4级贫血时需暂停治疗，并考虑输血，待恢复至≤2级后维持原剂量或降低1个剂量给药；重度贫血患者需输注浓缩红细胞，需长期管理的贫血患者考虑EPO类药物和/或补充铁剂治疗（证据质量：高；推荐强度：强）。 3. 心脏不良反应 心脏不良反应一般临床表现包括因呼吸困难或劳累而导致运动耐量下降以及体液潴留，如下肢或腹部肿胀、躺平困难、体重增加等，也可能无症状或伴其他心脏或非心脏症状。乳腺癌患者接受抗人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2， HER-2）或抗血管生成治疗时，心血管不良反应源于线粒体、蛋白质功能障碍和细胞收缩性破坏所致的可逆性心脏损伤。曲妥珠单抗阻断HER-2受体二聚化过程中引发了多重信号级联，可导致心肌细胞损伤，其中线粒体功能障碍和细胞能量代谢改变为诱发心肌病的主要驱动因素。 LVEF是衡量左室收缩功能的核心指标。目前ADC治疗乳腺癌患者关于发生心脏不良反应的报道主要为HER-2 ADC药物，而TROP2 ADC暂无报道；目前报道的心脏不良反应主要为LVEF下降和左心室功能障碍。其中T-DM1和T-DXd引起LVEF降低的发生率分别为0.4%～1.8%和1.8%～3.9%，≥3级均为0.4%～0.5%；T-DM1和T-DXd引起左心室功能障碍的发生率分别为2.2%～3.0%和4.6%，≥3级分别为0.4%～0.5%和0.5%；DV相关LVEF降低尚无报道。 开始ADC药物治疗前，特别是抗HER-2 ADC药物治疗前应全面评估患者的个人史、家族史等，评估患者心血管疾病的危险因素。开始HER-2 ADC治疗前应进行常规心脏功能检查，并在治疗期间每3个月评估1次LVEF，对于病情稳定、无症状，且无LVEF下降病史或近期无LVEF下降的患者可延长评估间隔至6个月。 若HER-2 ADC治疗期间发生LVEF下降，应根据LVEF百分比以及相对基线的下降程度进行不同策略的调整。ADC治疗期间发生LVEF下降的处理原则参照图3，其中早期乳腺癌T-DM1管理标准相对严格，当LVEF＜45%时即需停药，45%～50%时需结合相对基线下降程度调整，具体参照说明书。 推荐意见 6 抗HER-2 ADC药物治疗前应全面评估患者心血管疾病的危险因素，开始治疗前及治疗期间每3个月评估1次LVEF，病情稳定者间隔至6个月；治疗期间发生LVEF下降，应根据LVEF百分比以及相对基线的下降程度进行不同策略的调整（证据质量：高；推荐强度：强）。 推荐意见6：抗HER-2 ADC药物治疗前应全面评估患者心血管疾病的危险因素，开始治疗前及治疗期间每3个月评估1次LVEF，病情稳定者间隔至6个月；治疗期间发生LVEF下降，应根据LVEF百分比以及相对基线的下降程度进行不同策略的调整（证据质量：高；推荐强度：强）。 4. 肝胆系统不良反应 靶向治疗引起肝不良反应的一般机制包括：药物对肝细胞的直接损伤（如细胞毒性、胆汁淤积或脂肪变性）、免疫介导的炎症反应、乙肝等病毒的再激活，以及受个体遗传代谢差异影响的特异质反应。总体来讲，HER-2 ADC相对于TROP2 ADC引起的肝不良反应发生率要高，包括AST/ALT升高、胆红素升高，但大多数为轻症，≥3级较少见。T-DM1引起的AST/ALT升高的发生率为55%～98%，≥3级为0.7%～7.5%；DV引起的转氨酶升高发生率为60.5%，3级发生率为2.2%，4级发生率为0.2%；T-DXd引起的AST/ALT升高的发生率为37%～67%，≥3级为0.4%～1.6%；SG、sac-TMT和Dato-DXd引起的AST/ALT升高的发生率大致相当，约为15%～45%，≥3级为0.8%～3%。DV、T-DM1和T-DXd引起的胆红素升高发生率为11.8%～23%，≥3级为0～1.5%；而SG、sac-TMT和Dato-DXd研究中暂未见胆红素升高的报道（表3）。需注意，接受T-DM1治疗的患者在临床试验中观察到了严重的肝不良反应，包括肝脏结节再生性增生和肝功能衰竭及死亡。 在开始ADC药物治疗前及每次给药前，以及治疗期间每4～6周进行定期评估监测肝功能。不建议常规预防性使用肝损伤治疗药物，但对于有高风险因素（如首次暴露后曾导致了肝损伤、伴有基础肝病或存在其他高风险因素等）的患者，可考虑预防性药物使用。 推荐意见 7 开始ADC药物治疗前及每次给药前，以及治疗期间每4～6周进行定期评估监测肝功能；除高风险患者外，不建议常规预防性使用肝损伤治疗药物（证据质量：高；推荐强度：强）。 患者发生肝功能异常时，应排除肝炎病毒感染等。对于T-DM1，一旦确诊肝脏结节再生性增生，或AST/ALT＞3×ULN且伴随总胆红素＞2×ULN（排除其他原因可能引起肝酶和胆红素升高的情况下），须永久停用。 对于AST/ALT升高，按照如下处理：（1） 2级：维持原剂量给药；（2） 3级：暂停给药直至恢复至≤2级，然后降低1个剂量水平进行治疗；（3） 4级：永久停用。对于胆红素升高，按照如下处理：（1）2级：暂停给药直至恢复至≤1级，维持原剂量给药；（2） 3级：暂停给药直至恢复至≤1级，然后降低1个剂量水平进行治疗；（3） 4级：永久停用。 急性药物性肝损伤可考虑使用异甘草酸镁。AST/ALT升高的轻、中度肝细胞损伤型药物性肝损伤，可合理使用甘草酸类水飞蓟素类、谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱等口服或静脉注射药物，以及国内广泛应用的中成药（如护肝片）。对于胆红素升高的治疗，可考虑一些利胆退黄药物，如熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸以及中成药等。 对药物导致的急性和亚急性肝衰竭成人患者，建议尽早给予静脉注射N⁃乙酰半胱氨酸，用法为50～150 mg/（kg·d）。对药物性急性/亚急性、慢加急性肝衰竭等重症患者，应考虑肝移植治疗。L‐鸟氨酸‐L‐天冬氨酸可能有助于重症或肝衰竭患者的高血氨治疗；人工肝（血浆置换、双重血浆分子吸附系统等）可提高无移植生存率，可作为一种选择。 推荐意见 8 出现肝功能异常应首先排除肝炎病毒感染；出现AST/ALT或胆红素升高4级应永久停用；对药物导致的急性和亚急性肝衰竭，建议尽早给予静脉注射N⁃乙酰半胱氨酸，重症患者应考虑肝移植（证据质量：高；推荐强度：强）。 5. 消化道不良反应 胃肠道黏膜的高增殖指数使其特别容易受到化疗不良反应的影响。靶向治疗独立诱导一系列胃肠道不良反应，当与传统化疗药物合用时，可增强后者诱导的不良反应。ADC药物引起的常见消化道反应主要有恶心、呕吐、腹泻等。 （1）恶心、呕吐：目前治疗乳腺癌的ADC引起的恶心、呕吐相对常见，恶心和呕吐的发生率分别在35.4%～76%和15%～49%之间，T-DXd和SG所致的≥3级恶心/呕吐发生率略高于其他4种ADC（表3）。 预防止吐用药方案应根据药物的致吐风险来制定，对于中致吐风险的药物，建议预防方案为二联方案，即地塞米松联合5-HT3受体拮抗剂；对于高致吐风险的药物，建议预防方案为三联方案，即地塞米松联合5-HT3受体拮抗剂和NK1受体拮抗剂或四联方案即奥氮平联合三联方案。T-DXd、SG、Dato-DXd和sac-TMT有高致吐风险（呕吐发生率＞90%，是指在未采取有效止吐预防措施的情况下出现呕吐症状的患者比例），T-DM1和DV有中致吐风险（呕吐发生率在30%～90%）。 除抗肿瘤药物本身的致吐风险外，临床也可针对不同呕吐风险的患者进行个体化处理，患者相关的其他危险因素包括：女性、年龄＜50岁、既往有化疗所致恶心呕吐病史、晕动症史、孕期伴有呕吐、焦虑、在日常生活中无或低酒精摄入等。同时具有4～6种危险因素的患者，即使进行预防性治疗，仍有76%会发生化疗所致恶心呕吐，其风险显著高于不伴有任何高危因素的患者（仅为20%）。详细的预防性止吐方案参见表6。 推荐意见 9 对于中致吐风险的ADC药物，建议预防采用地塞米松联合5-HT3受体拮抗剂的二联方案；对高致吐风险的ADC药物建议预防采用地塞米松联合5-HT3受体拮抗剂和NK1受体拮抗剂的三联方案或联合奥氮平的四联方案（证据质量：高；推荐强度：强）。 出现3级恶心或3～4级呕吐时，需暂停给药，并在恢复至≤1级时重新开始给药并辅以其他支持性措施。当患者使用 NK1受体拮抗剂、地塞米松和 5-HT3受体拮抗剂三药联合方案仍出现暴发性或难治性恶心/呕吐时，可在原方案基础上增加奥氮平，之后用NK1受体拮抗剂、地塞米松联合奥氮平预防迟发性恶心/呕吐。 推荐意见 10 出现3级恶心或3～4级呕吐时，需暂停给药，并在恢复至≤1级时重新开始给药并辅以其他支持性措施。当患者使用三药联合方案仍出现暴发性或难治性恶心/呕吐时，可在原方案基础上增加奥氮平（证据质量：高；推荐强度：强）。 （2）腹泻：ADC中SG相关的腹泻发生率相对较高，约为59%～63%，其中≥3级为9%～11%，其余几种ADC引起腹泻的发生率为10%～29%，≥3级较少见（表3）。SG相关的任何级别腹泻至发生与持续的中位时间分别为14.0和8.0 d，≥3级分别为15和6 d。 饮食建议避免摄入咖啡和酒精，减少摄入难溶性纤维等。注意接受SG治疗的患者有发生严重腹泻的可能性，应监测并根据需要给予补液和补充电解质。对SG治疗表现出过度的胆碱能反应（例如，腹部绞痛、腹泻、流涎等）的患者，可以在后续治疗时接受适当的预防用药（例如阿托品）。 对于接受SG治疗的患者，如出现3～4级腹泻，应暂停治疗直至恢复至≤1级，并降低后续治疗剂量。发生腹泻时，可按照如下原则进行治疗：①1级或2级腹泻且无其他并发症状或体征的患者：可采用口服补液和洛哌丁胺进行保守治疗。洛哌丁胺的推荐剂量为起始服用4 mg，以后每次腹泻或每2～4 h服用2 mg，每日最大剂量16 mg。②1级或2级腹泻患者伴有任一危险因素（中度至重度痉挛、≥2级的恶心或呕吐、发热、败血症、中性粒细胞减少、消化道出血或脱水），或发生3～4级腹泻患者：应住院进一步评估并密切监测生命体征；入院后及时评估感染原因，进行粪便检验（包括隐血、白细胞、艰难梭菌、沙门氏菌、大肠埃希菌、弯曲杆菌等感染性结肠炎的病原评估）、血常规以及电解质检查等。治疗措施包括静脉补液，可输注维持型基础糖电解质液如葡萄糖氯化钠注射液、混合糖电解质注射液等。腹泻严重的患者对于洛哌丁胺等阿片类药物可能效果不佳，应及时使用奥曲肽，起始剂量为100～150 μg 皮下注射3次/d，或静脉注射25~50 μg/h。如患者严重脱水，剂量应逐渐增加至500 μg皮下注射3次/d，直至腹泻得到控制，必要时使用抗生素（如喹诺酮类）。针对伴肠痉挛的患者，使用抗胆碱能药物（如阿托品、消旋山莨菪碱、东莨菪碱等）能有效缓解症状。 推荐意见 11 饮食建议避免摄入咖啡和酒精，减少摄入难溶性纤维等。应监测接受SG治疗的患者，并根据需要给予液体和电解质，对SG治疗表现出过度的胆碱能反应的患者，可考虑预防使用阿托品；如出现3～4级腹泻，应暂停治疗直至恢复至≤1级，并降低后续治疗剂量（证据质量：高；推荐强度：强）。 6. 口腔黏膜炎 恶性肿瘤的治疗过程中，口腔黏膜炎是常见的并发症，其发生与化疗、分子靶向治疗、放疗及患者自身的危险因素有关。口腔黏膜炎主要表现为口腔黏膜上皮炎症性和/或溃疡性病变。通常化疗开始后4～7 d内发生口腔黏膜炎，10～14 d时达到高峰。口腔黏膜炎是TROP2 ADC常见的靶毒性，SG、sac-TMT和Dato-DXd引起口腔黏膜炎的发生率分别为17%、54.6%和60.3%，其中≥3级分别为2%、10.8%和7.7%；HER-2 ADC引起口腔黏膜炎的发生率相对较低，而且绝大多数为轻症（表3）。 医师需给予足够的重视，进行患者预防教育，保持良好的口腔卫生，建议患者每天使用软毛牙刷刷牙和牙线清洁。避免饮酒（包括含酒精饮料和漱口水）和吸食烟草，避免可能导致黏膜损伤的粗糙和酸性食物。对于接受TROP2 ADC治疗的患者，建议每日使用惰性无酒精漱口水含漱，一旦患者出现口腔黏膜炎的相关症状，则建议使用含皮质类固醇的漱口水（如0.1 mg/ml的地塞米松口服液每日4次或含类固醇漱口液的相似方案），必要时可添加局部麻醉药物（如利多卡因），根据需要还可考虑给予黏膜保护剂、口腔护理液、抗感染等治疗。在整个输注过程中，可考虑让患者将冰块或冰水含在口中。 如果患者发生了口腔黏膜炎，根据不良反应的严重程度，按照说明书要求延迟给药、降低剂量或永久停用。总体原则参照表7。 推荐意见 12 加强患者预防教育，保持良好口腔卫生。对于接受TROP2 ADC治疗的患者，建议每日使用惰性无酒精漱口水含漱，一旦出现口腔黏膜炎的相关症状，则建议使用含皮质类固醇的漱口水，必要时可添加局部麻醉药物，根据需要还可考虑给予黏膜保护剂、口腔护理液、抗感染等治疗。根据发生口腔黏膜炎的严重程度，延迟给药、降低剂量或永久停用（证据质量：中；推荐强度：强）。 对于发生≥3级口腔黏膜炎的患者，可采用下列治疗：（1）口腔护理液：推荐采用苄达明口腔漱液/氯己定含漱液等；（2）糖皮质激素：将含有地塞米松的凝胶用于病变处，促进溃疡愈合；或建议患者每日使用含类固醇的漱口液（如0.1 mg/ml的地塞米松口服液每日4次或含类固醇漱口液的相似方案）。在没有预防性使用含类固醇的漱口液的情况下，建议根据当地指南使用温和的漱口液（如使用不含酒精和/或含碳酸氢盐的漱口液）。（3）镇痛剂：将含有镇痛剂（利多卡因，普鲁卡因等）的溶液或凝胶喷涂于溃疡处，以缓解症状；（4）黏膜保护剂：使用益普舒、利膜平、欧柏宁等黏膜保护剂保护黏膜，促进愈合；（5）促黏膜修复：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、贝复济、金因肽等；（6）抗感染：防治细菌或真菌感染，可局部使用抗生素类漱口液，如新唑漱口液、制霉菌素片联合碳酸氢钠溶液等。 7. 神经系统 周围神经病变是ADC药物常见的不良反应之一，包括周围神经细胞和纤维病变，临床表现及其严重程度与广泛的病理变化有关，可累及运动、感觉和自主神经纤维。周围神经病变并不都是可逆的，常见的症状包括麻木（感觉迟钝）和感觉异常，还可伴有疼痛、虚弱和深部肌腱反射的丧失。有研究显示，周围神经病变症状多在第3周期出现。T-DM1相关周围神经病变的机制可能为DM1诱导的轴突退化，发生率为21%～28%，其中≥3级为1.6%～2.2%。DV、T-DXd和SG引起的周围神经病变发生率在9.6%～24%，以1～2级为主。sac-TMT和Dato-DXd治疗发生周围神经病变的比例非常低或未见报道。 接受T-DM1治疗的患者，建议对患者的神经不良反应体征/症状进行实时临床监测。为预防患者发生≥3级周围神经病变，可使用加压手套或冰手套降低发生率，使用地塞米松进行预处理可减少神经病变的发生。 发生3～4级周围神经病变的患者应暂时中止治疗，直至症状缓解至≤2级。当患者发生≥3级周围神经病变时，可考虑给予B族维生素（如甲钴胺等）营养神经，若有痛性周围神经病变可考虑度洛西汀。 推荐意见 13 接受T-DM1治疗的患者，建议对患者的神经不良反应体征/症状进行实时临床监测；发生3～4级周围神经病变的患者应暂时中止治疗，直至症状缓解至≤2级。当患者发生≥3级周围神经病变时，可考虑给予B族维生素营养神经，若有痛性周围神经病变可考虑度洛西汀（证据质量：高；推荐强度：强）。 （四）特殊关注不良反应的管理 1. 血小板减少症：细胞毒载荷可对血小板生成的各个环节产生影响，包括抑制造血干细胞和巨核系祖细胞增殖，使血小板减少。另外，血小板减少症的发生也可能由其他的机制引起，如ADC药物结构中的抗体与Fcγ受体ⅡA结合后，内化释放载荷，进而影响血小板前驱细胞的增殖与分化；临床上，ADC药物诱导的血小板减少严重程度与出血风险之间的相关性尚不明确，出血风险取决于血小板下降幅度、最低计数的持续时间、血小板的功能以及其他因素。需注意接受T-DM1和sac-TMT治疗的患者血小板减少症的发生率和严重程度相对较高，≥3级血小板减少症的发生率常可达到或超过10%。 建议接受T-DM1和sac-TMT治疗的患者在每次给药前监测血小板计数，对于出现血小板减少和正在接受抗凝治疗的患者，应予以密切监测。同时，进行患者教育，避免出血。 对于T-DM1，若血小板计数减少达到≥3级，应暂停给药，直至血小板计数恢复至1级，以原剂量或降低1个剂量后续给药。对于sac-TMT，发生3级血小板计数减少，如首次出现，则暂停给药待不良反应恢复至≤2级，如7 d内恢复至≤2级则按原剂量给药，如＞7 d后恢复至≤2级则根据患者状态判断维持原剂量或降低1个剂量给药；如再次出现，暂停给药待不良反应恢复至≤2级并降低1个剂量给药。sac-TMT发生4级血小板计数降低，如首次出现，暂停给药待不良反应恢复至≤2级，降低1个剂量给药或永久停药；再次出现则永久停药。 出现ADC治疗相关血小板减少，可按照严重程度以及是否出血进行分级治疗：（1）如有出血，根据血小板下降程度输注血小板，或加用重组人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin， rhTPO）或重组人白细胞介素-11（recombinant human interleukin-11， rhIL-11），疗效不佳或不耐受的患者，可考虑使用血小板生成素受体激动剂（thrombopoietin receptor agonist， TPO‑RAs；如海曲泊帕、艾曲泊帕、阿伐曲泊帕、罗米司亭等）；（2）如无出血，且血小板计数（75~100）×109/L，则密切观察血小板及出血情况；如无出血且血小板计数（10~75）×109/L，可使用rhTPO或rhIL-11，疗效不佳或不耐受者可使用TPO‑RAs；如无出血且血小板计数＜10×109/L，需预防性输注血小板，或加用rhTPO或rhIL-11，疗效不佳或不耐受者可使用TPO‑RAs（图4）。 推荐意见 14 建议接受T-DM1和sac-TMT治疗的患者在每次给药前监测血小板计数，出现血小板减少可根据严重程度进行分级处理，暂停给药待毒性恢复后按原剂量给药或降低剂量给药，严重者永久停药；同时按照严重程度以及是否出血进行分级治疗，输注血小板或加用rhTPO/rhIL-11，疗效不佳或不耐受者可使用TPO‑RAs（证据质量：高；推荐强度：强）。 2. 肺部不良反应：间质性肺疾病（interstitial lung disease， ILD）即弥漫性肺实质性疾病，是一组由各种原因导致肺部炎症和（或）纤维化的异质性疾病，实际的发病顺序包括一系列的炎症和纤维化。ILD不仅破坏间质床，还改变实质（肺泡、肺泡管和细支气管），并发症包括缺氧恶化、心血管疾病、肺高压以及感染。药物诱导为ILD的已知病因之一，目前ADC治疗引起ILD的可能机制为肺泡巨噬细胞通过其Fcγ受体以非特异性方式摄取ADC，随后ADC的细胞毒性负荷从巨噬细胞释放到肺组织中，并引发细胞因子介导的肺损伤。 ILD最常报告的症状为逐渐出现呼吸困难，但有时咳嗽为唯一主诉。胸膜炎性胸痛、咯血比较罕见。患者可以完全无症状，但伴影像学异常。双肺底湿啰音为典型体征，但不一定每次查体时都能发现典型特征。全血细胞检查可提示嗜酸性粒细胞增多；X线检查最为常见的特征为网状阴影，也可见结节状或混合状。高分辨率计算机断层扫描（high resolution computed tomography， HRCT）典型改变主要累及胸膜下和基底膜，表现为网状、蜂窝状伴或不伴牵拉性支气管扩张。 在乳腺癌治疗的ADC中，T-DXd在任何级别的ILD发生率为12.7%，3～4级为0.9%，用药至首次ILD发作的中位时间为176 d，持续中位时间为56.5 d；在TROPION-Breast01研究中，Dato-DXd任何级别ILD/肺炎的发生率为4.2%，3～4级为0.5%，用药至首次ILD发作的中位时间为3.5个月。T-DM1研究中报道的肺炎发生率为0.8%～1.2%。DV、SG和sac-TMT目前研究中暂无ILD报道（表3）。 建议高风险患者（如有肺部疾病既往史）谨慎使用T-DXd和Dato-DXd。在开始T-DXd和Dato-DXd治疗后应监测患者是否出现ILD/非感染性肺炎的症状和体征，建议患者在出现咳嗽、呼吸困难、发热和/或任何新发的或加重的呼吸系统症状时，立即报告；此外，建议每次随访时进行问询和体格检查，并定期进行HRCT检查（建议至少每12周进行1次，对于高风险人群，建议每6～9周进行1次），以检查是否出现以下表现：（1）可能与ILD一致的影像学变化；（2）急性出现新发或恶化的肺部症状/体征，如呼吸困难、咳嗽、发热或血氧饱和度下降等。监测过程中需及时发现ILD/非感染性肺炎的证据，必要时应考虑请呼吸科或肺科医师会诊。 推荐意见 15 建议高风险患者谨慎使用T-DXd和Dato-DXd。在开始T-DXd和Dato-DXd治疗后应密切监测ILD/非感染性肺炎的症状和体征；建议每次随访时进行问询和体格检查，并定期进行HRCT检查；监测过程中需及时发现ILD/非感染性肺炎的证据，必要时应考虑请呼吸科或肺科医师会诊（证据质量：高；推荐强度：强）。 对于T-DM1、SG和sac-TMT，建议一旦诊断为ILD/非感染性肺炎的患者永久终止该治疗。对于T-DXd和Dato-DXd，可按照ILD/非感染性肺炎的严重程度进行分级处理：（1） 1级：可暂停该ADC治疗直至恢复至0级，并在2～7 d内密切监测临床症状和血氧饱和度；根据临床需求进行影像学随访，可考虑使用全身性类固醇治疗直至病情好转，然后在≥4周内逐渐减量。（2） 2级：需永久停止该ADC治疗，并立即开始全身性类固醇治疗≥14 d，或直至临床症状和影像学结果完全缓解，然后在≥4周内逐渐减量；每3～5 d监测临床症状/体征和血氧饱和度，并根据临床需求重复进行影像学检查。如5 d内病情恶化或无改善，则考虑增加类固醇剂量或改用静脉注射，并根据临床情况升级治疗方案，需重新考虑针对其他病因进一步检查。（3） 3～4级：需永久停止该ADC治疗并住院治疗，立即开始高剂量糖皮质激素治疗≥14 d，或直至临床症状和影像学结果完全缓解，然后在≥4周内逐渐减量；密切监测临床症状/体征和血氧饱和度，并根据临床需要进行无创或有创机械通气，以及重复进行影像学检查；如3～5 d内病情仍未见改善，考虑除激素外的其他疗法（如免疫抑制剂、针对病因的拮抗剂、抗纤维化治疗、传统中药疗法以及其他支持治疗等），需重新考虑针对其他病因进一步检查。具体治疗措施可参见ADC治疗相关ILD/非感染性肺炎的临床管理流程图（图5）。 推荐意见 16 对于T-DM1、SG和sac-TMT，建议一旦诊断为ILD/非感染性肺炎的患者永久终止该治疗。对于T-DXd和Dato-DXd，可按照ILD/非感染性肺炎的严重程度进行分级处理，对于出现2级及以上者需永久停止该ADC治疗，并立即开始全身性类固醇治疗；同时密切监测临床症状/体征和血氧饱和度，并根据临床需求重复进行影像学检查，无改善者根据临床情况升级治疗方案（证据质量：高；推荐强度：强）。 3. 眼部不良反应：研究显示，眼部不良反应通常发生于≥2个治疗周期后，累及眼表，包括角膜炎、干眼症、角膜小囊或沉积物、结膜炎等。患者最常见症状为视力模糊，其次为视力下降和复视。ADC用于肿瘤治疗时报告的眼部不良事件种类繁多，不良反应机制和发病机制尚不明确，靶点与非靶点相关效应均可能是其诱因。HER-2表达于角膜上皮，在促进角膜缘干细胞增殖和上皮伤口愈合中发挥重要作用，因此，对HER-2的抑制可能导致角膜和眼表不良反应。T-DM1和T-DXd引起的干眼症的发生率约为3.9%～11%，基本上为1～2级；T-DM1还报告引起结膜炎，发生率为3.5%～3.9%，全部为1～2级。需注意Dato-DXd在临床试验中可引起干眼症、结膜炎和角膜炎，发生率分别为27%、9.4%和24%，其中≥3级分别为0.8%、0.3%和1.1%。其他乳腺癌治疗ADC药物尚未报告角膜炎，Dato-DXd诱发角膜炎的机制尚未明确，但角膜中TROP2表达可能介导药物在角膜上皮细胞的“靶向非肿瘤摄取”。 对于接受Dato-DXd治疗的患者，建议患者每日滴用不含防腐剂的人工泪液（每日4次，根据临床需要可增至每日8次）进行预防治疗，除人工泪液外的眼科药物（如局部皮质类固醇）的使用需由眼科医师（或在无眼科医师的情况下由验光师）酌情决定是否用于预防。建议患者避免使用隐形眼镜，除非得到眼科护理专业人员的指导。如果患者出现任何可能提示角膜炎的新发或恶化的眼部症状和体征，需立即转诊患者，使其接受适当的眼科评估（包括视力测试、裂隙灯检查、眼压测量、眼底镜检查和荧光素染色检查。对于任何眼部症状，包括但不限于干眼症、视力下降或模糊、异物感、畏光、流泪、疼痛和眼睛发红，均需考虑进行眼科评估）。 如患者确诊发生眼部不良反应，尤其是角膜炎，按照如下不良反应分级进行处理：（1） 1级：考虑/建议进行眼科评估，维持原剂量给药；（2） 2级：必须进行眼科评估，延迟给药直至恢复至≤1级，后续维持原剂量给药；（3） 3级：必须进行眼科评估，延迟给药直至恢复至≤1级，后续降低1个剂量给药；（4） 4级：必须进行眼科评估，永久停用。 推荐意见 17 对于接受Dato-DXd治疗的患者，建议每日滴用不含防腐剂的人工泪液进行预防治疗，避免使用隐形眼镜；如出现任何可能提示角膜炎的新发或恶化的眼部症状和体征，需立即转诊患者并接受适当的眼科评估；如确诊发生眼部不良反应，尤其是角膜炎，根据不良反应严重程度进行分级处理（证据质量：高；推荐强度：强）。 四 总结 ADC为肿瘤治疗药物中研发进展迅速的类别之一。目前超过100种ADC药物处于研发的不同阶段，同时数百个临床研究正在进行。ADC通常耐受性良好，但也存在一些可预测的不良反应，以及需要仔细处理的医学问题，应做到早期发现、精准评估、及时干预。此外，不同ADC具有不同的安全性特征，分别有需要特殊关注的不良反应，如T-DM1和sac-TMT相关的血小板减少，T-DXd和Dato-DXd相关的ILD，SG相关的中性粒细胞减少与腹泻，Dato-DXd相关的角膜炎等。生物技术日新月异的发展促进了细胞毒素和连接子的优化选择，新一代ADC的有效性大大增强，但风险/获益比依然是临床决策时必须衡量的因素。临床医师需全面了解不同ADC的安全性及其管理措施，为患者选择最适合的治疗方案。 参考文献略。 纸质版期刊订阅：中国邮政网上营业厅（https://mall.11185.cn/）检索“中华肿瘤杂志”在出版前订购；或中华医学期刊网-期刊服务-期刊商城订购过刊。 责任编辑 | 殷宝侠 审核发布 | 苏在明 终审 | 代小秋 滑动查看所有专家名单 专家组成员（按姓氏汉语拼音字母排序） 白俊文（内蒙古医科大学附属医院甲乳外科） 陈文艳（南昌市第三医院乳腺内科） 陈占红（中国科学院大学附属肿瘤医院乳腺内科） 范照青（北京大学肿瘤医院乳腺癌预防治疗中心） 傅佩芬（浙江大学医学院附属第一医院乳腺外科） 韩兴华（中国科学技术大学附属第一医院肿瘤内科） 胡海（浙江省肿瘤医院乳腺内科） 黄元夕（哈医大附属肿瘤医院乳腺外科） 孔令泉（重庆医科大学附属第一医院乳腺外科） 李慧慧（山东第一医科大学附属肿瘤医院乳腺内科） 李曼（大连医科大学附属第二医院乳腺内科） 林颖（中山大学附属第一医院乳腺外科） 刘强（中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心） 刘晓安（江苏省人民医院乳腺外科） 吕铮（吉林大学第一医院肿瘤内科） 马力（河北医科大学第四医院乳腺中心） 欧阳取长（湖南省肿瘤医院乳腺内科） 宋东（吉林大学第一医院乳腺外科） 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