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更新于：2025-07-16

Irinotecan Hydrochloride

盐酸伊立替康

更新于：2025-07-16

概要

基本信息

药物类型

小分子化药

别名

ASC-201 - Ascelia Pharma、irinotecan、Irinotecan hydrochloride (USP)

+ [36]

靶点

Top I

作用方式

抑制剂

作用机制

TOP1抑制剂(DNA拓扑异构酶I抑制剂)

治疗领域

肿瘤免疫系统疾病消化系统疾病+ [7]

在研适应症

儿童恶性实体瘤肠肿瘤结肠癌+ [29]

非在研适应症

腺癌食管腺癌大肠腺癌+ [62]

原研机构

Yakult Honsha Co., Ltd.

在研机构

Edison Oncology Holding Corp.

Eli Lilly & Co.Hoffmann-La Roche, Inc.

+ [10]

非在研机构

Sanofi

Bristol Myers Squibb Co.

Pharmacia Corp.

+ [13]

权益机构

Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd.Athenex Pharmaceuticals Co. Ltd.

Daiichi Sankyo Co., Ltd.

+ [5]

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

日本 (1994-01-19),

非小细胞肺癌卵巢癌胰腺癌+ [3]

最高研发阶段(中国)批准上市

特殊审评加速批准 (美国)、优先审评 (中国)

登录后查看时间轴

结构/序列

分子式C33H45ClN4O9

InChIKeyKLEAIHJJLUAXIQ-JDRGBKBRSA-N

CAS号136572-09-3

关联

1,549

项与盐酸伊立替康相关的临床试验

NCT06998940

/ Not yet recruiting临床3期IIT

Randomized Phase III Study of Second-Line Chemotherapy With or Without Panitumumab for KRAS Wild Type, Locally Advanced or Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma

This phase III trial compares the effect of adding panitumumab to standard chemotherapy (with nanoliposomal Irinotecan, leucovorin, and 5-fluorouracil [5-FU] or irinotecan, leucovorin, and 5-FU or nab-paclitaxel and gemcitabine) versus standard chemotherapy alone in treating patients with KRAS wild type (WT) pancreatic ductal adenocarcinoma that cannot be removed by sugery (unresectable) or that has spread to nearby tissue or lymph nodes (locally advanced) or that has spread from where it first started (primary site) to other places in the body (metastatic). Panitumumab is a monoclonal antibody that may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. A monoclonal antibody is a type of protein that can bind to certain targets in the body, such as molecules that cause the body to make an immune response (antigens). Chemotherapy drugs, such as nanoliposomal irinotecan, leucovorin, 5-FU, irinotecan, nab-paclitaxel and gemcitabine, work in different ways to stop the growth of tumor cells, either by killing the cells, by stopping them from dividing, or by stopping them from spreading. Adding panitumumab to standard chemotherapy may be effective in treating patients with unresectable, locally advanced, or metastatic KRAS WT pancreatic ductal adenocarcinoma.

开始日期2026-01-06

申办/合作机构

SWOG

[+1]

NCT06846346

/ Not yet recruiting临床2期IIT

Phase II Study Evaluating Ivonescimab in Combination With Chemotherapy for First- and Second-line Treatment of Advanced or Metastatic Gastric and Gastroesophageal Adenocarcinoma Patients

The goal of this clinical trial is to evaluate the addition of ivonescimab to standard chemotherapy in patients with advanced or metastatic gastric and gastroesophageal adenocarcinoma. The main question it aims to answer is : Does the addition of ivonescimab increase the response to treatment ? Participants will visit the clinic every 2 weeks for checkups, treatment administration and tests for collection of adverse events.

开始日期2025-09-01

申办/合作机构

UNICANCER

[+1]

NCT07062536

/ Not yet recruiting临床2期IIT

A Randomized Phase II Clinical Trial to Evaluate the Efficacy Alternating mFOLFOX/mFOLFIRI Chemotherapy Regimen as a Second-line Treatment for Advanced Biliary Tract Cancer

In second line with advanced or recurrent biliary tract cancer refractory to first line gemcitabine plus cisplatin,efficacy of mFOLFOX/FOLFIRI vs mFOLFOX will be evaluated at randomized phase 2 trial.

开始日期2025-08-01

申办/合作机构

Seoul National University Bundang Hospital

100 项与盐酸伊立替康相关的临床结果

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100 项与盐酸伊立替康相关的转化医学

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100 项与盐酸伊立替康相关的专利（医药）

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12,213

项与盐酸伊立替康相关的文献（医药）

2025-12-31·AUTOIMMUNITY

Deciphering distinct pathogenic mechanisms of ankylosing spondylitis and systemic sclerosis via shared biomarkers ZSWIM6 and CCL3L3: Insights from an integrative bioinformatics approach

Article

作者: Zhou, Chenxing ; Chen, Jiarui ; Zhan, Xinli ; Xue, Jiang ; Shi, Jianjun ; Zhou, Zhongxian ; Yang, Renbang ; Huang, Liangyu ; Huang, Chengqian ; Liu, Chong ; Chen, Tianyou ; Feng, Sitan ; Huang, Jieping ; Wu, Shaofeng ; Zhu, Jichong

Ankylosing Spondylitis (AS) and Systemic Sclerosis (SSc) are both autoimmune diseases, albeit with distinct anatomical targets. AS primarily affects the spine and sacroiliac joints, triggering inflammation and eventual fusion of the vertebrae. SSc predominantly impacts the skin and connective tissues, leading to skin fibrosis, thickening, and potential damage to vital organs such as the lungs, heart, and kidneys. Despite their differing anatomical manifestations, inflammation serves as a pivotal factor in both conditions. Exploring the causes of the different pathogenesis of inflammation in AS and SSc could provide new insights into their treatment. We selected RNA-seq profiles of peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from the GEO datasets GSE73754 and GSE19617. DEGs were identified using the Limma R package with an adjusted p-value cutoff of < 0.05. Gene Ontology pathway analysis, SVM recursive feature elimination, and Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) were conducted to analyze the DEGs. CIBERSORT was applied to estimate immune cell composition and its correlation with hub genes. Single-cell RNA sequencing data from peripheral blood mononuclear cells in the GSE194315 dataset were included to support differential expression analysis and biomarker identification. Additionally, single-cell RNA sequencing data from bone marrow blood samples were utilized to further validate these findings, offering complementary insights into biomarker expression across distinct sample types. A total of 762 DEGs were identified between AS patients and controls, and 441 DEGs between SSc patients and controls. Both conditions showed enrichment in the Natural killer cell mediated cytotoxicity pathway. ZSWIM6 and CCL3L3 were identified as potential biomarkers in AS and SSc, with significant diagnostic capabilities demonstrated by ROC analysis. Correlation analysis revealed associations between these biomarkers and specific immune cell types. The study utilizing ZSWIM6 and CCL3L3 as potential biomarkers provides deep insights into the distinct molecular mechanisms of SSc and AS. These findings lay the foundation for future research on targeted therapies and enhance our understanding of immune cell interactions in these autoimmune diseases.

2025-09-01·TOXICOLOGY AND APPLIED PHARMACOLOGY

Tectorigenin alleviates irinotecan-induced intestinal inflammation by activating the Nrf2/Keap1 pathway and synergistically enhances the anti-colon cancer efficacy of irinotecan

Article

作者: Zhang, Chaojun ; Ma, Rui ; Zou, Guijun ; Zheng, Peng ; Liu, Xiaoya

BACKGROUND:

Gastrointestinal toxicity, primarily manifesting as colitis, is one of the most common adverse events during irinotecan (CPT-11) treatment for colon cancer, significantly impacting therapeutic efficacy and the general condition of patients. Tectorigenin (TEC) is a flavonoid compound extracted from Bupleurum and saponins, which are traditional Chinese medicines with anti-inflammatory properties. Previous experiments have found that it can alleviate CPT-11-induced diarrhoea and synergistically inhibit tumor growth with CPT-11, but the specific mechanisms remain unknown.

METHODS:

A CPT-11-induced diarrhoea mouse model was used to study the protective effect of TEC on CPT-11-induced diarrhoea in mouse by measuring levels of inflammatory cytokines and intestinal tight junction-related proteins in colon tissues. The chemopreventive effect of TEC was evaluated by measuring levels of inflammatory cytokines and intestinal tight junction-related proteins in Caco-2 cells exposed to CPT-11 and lipopolysaccharide (LPS). Finally, the synergistic effect of TEC combined with CPT-11 on tumor growth was investigated in a mouse model of colon tumors induced by subcutaneous implantation of CT26 colon cancer cells.

RESULTS:

TEC inhibited CPT-11-induced intestinal toxicity, as evidenced by reduced weight loss, decreased diarrhoea scores, and less intestinal shortening in mouse. Histological analysis demonstrated that TEC alleviated CPT-11-induced intestinal barrier damage. Additionally, TEC activated the nuclear factor erythroid 2-related factor 2/Kelch-like ECH-associated protein 1 (Nrf2/Keap1) signalling pathway, reduced the expression of inflammatory cytokines both in vivo and in vitro, alleviated intestinal inflammation, and increased the expression of intestinal tight junction proteins, thereby enhancing intestinal barrier function. Furthermore, TEC exhibited a synergistic effect with CPT-11 in anti-tumor therapy.

CONCLUSIONS:

This study confirmed that TEC alleviates CPT-11-induced intestinal inflammation by activating the Nrf2/Keap1 signalling pathway and enhances the anti-tumor effect of CPT-11 in colon cancer.

2025-08-01·INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS

Local drug delivery of irinotecan with phosphatidyldiglycerol-based thermosensitive liposomes reduces systemic exposure and increases therapeutic efficacy compared to systemic drug and Onivyde®

Article

作者: Wedmann, Barbara ; Lindner, Lars H ; Pointner, Lisa ; Hossann, Martin ; Winter, Gerhard ; Kort, Simone

Thermosensitive Liposomes (TSL) represent a promising tool for targeted drug delivery in combination with local hyperthermia (HT). Irinotecan (CPT-11) is approved for the treatment of various solid tumors but is rapidly metabolized after i.v. injection impairing intratumoral uptake. CPT-11 was therefore encapsulated in phosphatidyldiglycerol-based TSL (DPPG₂-TSL-CPT-11) to extend its blood stability and to intravascularly release CPT-11 in the tumor. In vitro, DPPG₂-TSL-CPT-11 demonstrated efficient drug retention at ≤ 39 °C and fast CPT-11 release at > 40 °C in presence of serum. DPPG₂-TSL-CPT-11 showed a CPT-11 plasma half-life of 1.57 h in rats compared to 0.71 h for non-liposomal CPT-11 and 18.70 h for PEGylated non-thermosensitive CPT-11 (Onivyde®), respectively. Systemic exposure of the active metabolite SN-38 was reduced by DPPG₂-TSL-CPT-11 compared to Onivyde®. One hour of HT treatment in combination with DPPG₂-TSL-DOX delivered 24-fold and 36-fold more CPT-11 into tumors than Onivyde® and non-liposomal CPT-11, respectively. DPPG₂-TSL-DOX and Onivyde® showed a comparable overall survival, superior (p < 0.005) to non-liposomal CPT-11. DPPG₂-TSL-DOX was the only formulation that led to a tumor size reduction. In vivo data indicated an advantage of the intravascular CPT-11 release over systemic drug application or passive tumor accumulation of liposomes.

1,266

项与盐酸伊立替康相关的新闻（医药）

2025-07-14

·ioncology

Nature Medicine丨沈琳教授团队全球首发EGFR×HER3双抗ADC成果，助力破解食管鳞癌治疗瓶颈

点击上方蓝字关注我们编者按：《自然-医学》(Nature Medicine，IF=50.0 ) 于2025年7月10日在线发布了北京大学肿瘤医院沈琳教授团队牵头的“A bispecific antibody–drug conjugate targeting EGFR and HER3 in metastatic esophageal squamous cell carcinoma: a phase 1b trial”。该研究聚焦新型靶向EGFR和HER3的双靶点抗体-抗体偶联药物（ADC）BL-B01D1，初步验证了其在晚期食管鳞癌（ESCC）客观缓解率可达29.3%，安全性可控，具有良好的临床应用前景，为食管鳞癌患者提供了潜在的创新治疗方向。研究背景食管鳞癌（ESCC）是全球常见的恶性肿瘤，免疫联合铂类为其一线标准治疗方案，但仅有约10%-20%的患者可实现长期生存，大部分患者仍面临耐药困境。在二线治疗方面，伊立替康单药客观缓解率（ORR）不足10%，长期缺乏有效的治疗选择，患者生存改善举步维艰。因此，亟需开发创新治疗策略以破解现有疗法的双重困境——耐药瓶颈与生存获益局限，以提高食管鳞癌患者的生存率。值得注意的是，50%-70% ESCC存在EGFR过表达，此特征与肿瘤侵袭性强、预后不良密切相关。然而，传统抗EGFR药物（西妥昔单抗、帕尼单抗、吉非替尼等）临床获益有限。近期研究发现EGFR与HER3在消化道肿瘤共表达频率高，共同驱动疾病进展。临床前证据揭示同时阻断EGFR和HER3双靶点可有效克服耐药机制，更大程度杀伤肿瘤细胞，为破解治疗困局提供新方向。在此背景下，我国原研首创的EGFR×HER3双抗ADC药物BL-B01D1应运而生，由EGFR×HER3双特异性抗体与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Ed-04通过可裂解连接子偶联而成，药物抗体比（DAR）为8。EGFR×HER3双抗特异性结合EGFR和/或HER2受体，通过内吞作用进入肿瘤细胞，使四肽连接子裂解释放细胞毒载荷Ed-04。此外，EGFR×HER3双抗Fc区还可介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC），增强抗肿瘤效果。基于BL-B01D1在临床前研究中展现的对肺癌、鼻咽癌、尿路上皮癌等多瘤种治疗潜力，本研究评估了其对转移性ESCC的有效性与安全性。研究方法BL-B01D1-103研究是一项开放标签、多中心、两阶段设计的Ⅰa/Ⅰb期临床研究。根据Ⅰa期剂量探索研究的初步数据，将2.5mg/kg（第1、8天静脉输注，21天为一个治疗周期）确立为II期推荐剂量（RP2D）。考虑到转移性食管鳞癌患者普遍存在营养不良及治疗耐受性差等临床挑战，此项Ib期研究设置2.0mg/kg与2.5mg/kg两个剂量组，旨在评估RP2D对该人群的适用性，并系统考察BL-B01D1在转移性食管鳞癌患者中的安全性、耐受性及疗效，同时探索潜在的疗效预测标志物。研究结果2022年12月12日至2023年12月4日，研究共纳入82例转移性食管鳞癌患者，予以BL-B01D1 2.0mg/kg组（22例）或2.5mg/kg组（60例），37.8%的患者既往接受过1线系统治疗，62.2%的患者接受过≥2线系统治疗，95.1%的患者对既往免疫检查点抑制剂联合化疗方案（如PD-1/L1单抗联合铂类药物）耐药。截至2024年9月30日，仍有11例患者持续接受治疗。安全性分析显示，在2.5mg/kg剂量组中，所有等级治疗相关不良事件（TRAE）以血液学毒性为主，最常见的为贫血（85.0%）、血小板减少症（58.3%）、白细胞减少症（56.7%）及中性粒细胞减少症（46.7%）。≥3级TRAE发生率为63.3%，其中贫血为28.3%，白细胞减少和血小板减少症均为18.3%，中性粒细胞减少症为16.7%。43.3%的患者因TRAE下调剂量。在2.0mg/kg组中，最常见的所有等级TRAE为贫血（86.4%）、白细胞减少和乏力（各45.5%）。≥3级TRAE发生率为45.5%，其中贫血为27.3%、淋巴细胞计数减少为13.6%、白细胞减少和中性粒细胞减少均为9.1%。另外，全人群共报告3例间质性肺病（ILD），其中2.5mg/kg组出现1例2级和1例3级ILD（均有胸部放疗史，经糖皮质激素治疗后缓解），2.0mg/kg组发生1例5级致死性ILD（无放疗史，患者拒绝评估后进展为重症肺炎）。肿瘤缓解状况疗效方面，根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1，共73例患者纳入分析。客观缓解率（ORR）为35.6%，确认的客观缓解率（cORR）为32.9%，疾病控制率（DCR）为71.2%，中位无进展生存期（mPFS）为4.2个月，中位总生存期（mOS）为6.9个月，中位缓解持续时间（mDOR）为6.7个月。2.0mg/kg和2.5mg/kg两剂量组间存在显著差异。在2.5mg/kg组的53例可评估患者中，cORR达39.6%，DCR 79.2%，mPFS 5.4个月，mOS 11.5个月；而2.0mg/kg组的20例可评估患者中，cORR仅为15.0%，DCR 50.0%，mPFS 2.7个月，mOS 5.6个月。值得注意的是，2.0mg/kg组患者基线治疗负担更重（45.5%接受≥3线治疗 vs 2.5mg/kg组23.3%）。两剂量组PFS 和 OS对2.5mg/kg和2.0mg/kg两剂量组进行综合评估：两剂量组TRAE均以可控的血液学毒性为主（2.5mg/kg组≥3级TRAE 63.3% vs 2.0mg/kg组45.5%），但2.5mg/kg组展现显著临床优势——cORR提高2.6倍（39.6% vs 15.0%），DCR提升29.2%（79.2% vs 50.0%），mOS实现翻倍增长（11.5 vs 5.6个月）。探索性分析表明，EGFR、HER3蛋白表达水平与临床疗效无显著相关性，亚组分析中各因素（包括年龄、ECOG评分、转移器官数量等）均未影响疗效趋势。基于上述证据，最终确立2.5mg/kg（第1、8天给药，21天周期）作为食管鳞癌患者的RP2D，相关III期注册临床研究已正式启动。研究结论基于本研究数据，BL-B01D1在经治转移性食管鳞癌患者中实现39.6%的cORR，较现有二线单药化疗（伊立替康ORR<10%）有极大提升，且安全性特征以可控的血液学毒性为主。尤其值得关注的是，入组患者中95.1%对PD-1/L1抑制剂联合化疗耐药，这意味着BL-B01D1或可克服免疫检查点抑制剂的原发/继发耐药困境。BL-B01D1在转移型食管鳞癌患者中展现出可控的安全性与显著抗肿瘤活性，尤其为既往免疫治疗失败人群提供了突破性治疗选择。为加速这一创新疗法的临床转化，由沈琳教授牵头的针对ESCC二线治疗的III期随机对照研究BL-B01D1-305（NCT06304974）已在全国多家中心启动，将加速填补ESCC双靶ADC治疗空白，为免疫耐药患者建立新治疗范式。参考文献：Liu, C., Liu, D., Ji, Y. et al. A bispecific antibody–drug conjugate targeting EGFR and HER3 in metastatic esophageal squamous cell carcinoma: a phase 1b trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03792-7阅读原文：https://www.nature.com/articles/s41591-025-03792-7#Sec2（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

抗体药物偶联物临床结果临床2期

2025-07-14

·CPHI制药在线

FDA解密202张CRL：中国药企出海的挑战与启示

关注并星标CPHI制药在线近日，美国食品药品监督管理局（FDA）首次公开完整回复函（CRL）数据库，披露了2020-2024年的202张CRL。这一举措意义深远，以往药企在药品审批过程中如同在迷宫中摸索，对于审批被拒原因难以全面准确了解，而此次大量CRL的公开，使药品未获批的原因及建议详细呈现，为整个生物医药行业提供了宝贵的学习样本和经验教训，极大地提升了审批过程的透明度。在这202张CRL中，众多药企出海的困境和问题随之浮现，尤其是中国药企，在走向国际市场的道路上，面临着诸多挑战，从生产环节的合规性，到临床试验设计的合理性，再到生物分析方法的科学性，任何一个环节的疏漏都可能成为药品获批的阻碍。一、202张CRL全景，三大问题凸显对这202张CRL进行深入分析后，发现药企在药品审批过程中主要面临三大类问题，这些问题犹如三道难以跨越的鸿沟，横亘在药企出海的道路上。这三大问题分别是生产黑洞、临床设计脱节和生物分析硬伤。它们相互交织，共同影响着药品能否顺利获批上市，也为中国药企敲响了警钟，在国际化进程中，必须高度重视并妥善解决这些问题。生产黑洞：40%栽在生产在这202张CRL中，生产问题成为导致药品审批被拒的首要因素，占比高达40%。这一数据直观地反映出生产环节在药品研发和审批过程中的关键地位，一旦生产出现问题，药品上市之路便会困难重重。以Immunomedics的Trodelvy为例，这款如今价值200亿美元的重磅ADC药物，在2019年1月收到CRL，原因是生产问题。FDA在对其生产设施进行检查时，发现了“令人反感的条件”，虽然具体细节大部分被删减，但可以确定的是，这些生产问题对药物的质量和安全性产生了严重影响，导致Trodelvy的上市进程延迟了两年之久。这不仅给企业带来了巨大的时间和经济成本损失，也让患者无法及时受益于这款创新药物。Checkpoint公司的PD-L1抗体cosibelimab也因生产问题折戟。2023年12月，FDA对其生物制剂许可申请（BLA）发出CRL，拒批决定主要源于对其CDMO企业三星生物的生产检查。在检查中发现了诸多生产缺陷，这些缺陷影响了数据的可靠性，进而导致无法确定cosibelimab的生产工艺和整体控制策略是否足够支持其获批上市。尽管cosibelimab在临床数据包、安全性以及说明书方面没有问题，但生产环节的短板使其上市计划受阻。这也提醒了药企，在选择CDMO合作伙伴时，必须严格考察其生产能力和质量控制体系，确保生产过程符合FDA的严格标准。临床设计脱节：优势证明难题临床设计的合理性和有效性是药品获批的关键因素之一。在众多CRL中，临床设计脱节的问题也较为突出，康方生物的PD-1抗体AK105便是一个典型案例。2024年1月，康方生物的AK105收到CRL，原因是临床治疗方案发生变化，相对于现有疗法无法证明有意义的临床优势。在转移性非角化型鼻咽癌患者的治疗中，AK105当前的临床数据未能显著优于现有治疗方案，这使得其不符合加速批准的条件。FDA建议康方生物开展一项多中心随机临床试验，与可接受的标准疗法进行头对头比较，并以无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）作为主要终点，同时要求入组足够代表性的美国患者，以进一步验证其临床疗效和安全性。这一案例凸显了在同类药物井喷的当下，证明临床优势的困难和重要性。随着生物医药行业的快速发展，同类药物不断涌现，竞争日益激烈。药企在开展临床试验时，需要更加科学、严谨地设计试验方案，充分考虑到不同治疗方案之间的差异和优势，以确凿的临床数据证明其产品的有效性和安全性，才能在激烈的市场竞争中脱颖而出，获得FDA的认可。生物分析硬伤：数据可靠性挑战生物分析方法的准确性和可靠性直接关系到药品审批的结果。百奥泰的贝伐珠单抗类似药BAT1706因生物分析硬伤而被拒，为整个行业敲响了警钟。2021年11月，BAT1706收到CRL，主要原因是血清样本生物分析方法验证没有满足接受标准。在验证分析BAT1706与欧洲参比药EU-Avastin浓度的生物分析方法时，在正常人血清中进行的选择性实验数据未达到接受标准，这可能表明存在干扰，影响了对BAT1706和EU-Avastin浓度的准确测量。因此，基于该生物分析方法得到的PK数据不足以支持证明BAT1706与美国参比药US-Avastin在安全性、纯度和效力上无临床意义差异，无法为其获批提供有力的数据支持。这一案例深刻揭示了生物分析数据可靠性对药物审批的关键作用。在生物类似药的研发过程中，精确的生物分析方法是确保与原研药在质量、安全性和有效性上相似的基础。任何细微的方法缺陷都可能导致数据的不可靠，进而影响药品的审批结果。药企在进行生物分析时，必须严格按照相关标准和规范进行操作，确保每一个数据的准确性和可靠性，为药品的获批提供坚实的数据保障。二、中国药企出海，三座大山待跨越生产合规之殇：中美GMP差异生产合规是药品研发和审批过程中的基石，然而，中国药企在出海过程中，常常面临中美GMP差异带来的挑战。中美两国在药品生产质量管理规范（GMP）上存在诸多不同，这成为中国药企出海的一大雷区。在细胞株构建方面，美国对细胞株的来源、稳定性和特性表征要求极为严格，需要详细的研究资料和数据支持，以确保细胞株在生产过程中的一致性和可靠性。而中国药企在这方面的研究和数据积累可能相对不足，导致在申报过程中无法满足FDA的要求。例如，细胞株的稳定性研究需要长期跟踪监测，美国FDA期望看到全面且可靠的数据，以证明细胞株在多代培养过程中仍能保持其关键特性和生产能力，中国药企若在这方面存在短板，就容易引发生产合规问题。工艺变更控制也是中美GMP差异的一个重要体现。美国CGMP强调对工艺变更的严格控制和管理，任何工艺变更都需要进行充分的评估和验证，并及时向FDA申报。而中国药企在工艺变更管理上可能存在流程不够完善、评估不够充分的情况。当中国药企对生产工艺进行调整时，如果未能按照美国FDA的要求进行全面的风险评估和验证，就可能被FDA质疑生产过程的稳定性和产品质量的一致性，从而影响药品的审批进程。为了突破这一困境，中国药企应提前布局FDA审计，深入了解FDA的检查标准和要求，建立完善的质量管理体系，确保生产过程符合FDA的严格规范。在选择CDMO时，优先选择具有美欧认证的合作伙伴，这些CDMO通常在质量管理、生产工艺和法规合规性方面具有丰富的经验和成熟的体系，能够帮助中国药企降低生产风险，提高药品质量，增加药品获批的成功率。临床策略失误：前瞻性设计缺失临床策略的制定直接关系到药品临床试验的成败和审批结果。以康方生物的PD-1为例，其在鼻咽癌适应症上的临床策略失误，为中国药企敲响了警钟。随着PD-1/L1赛道的竞争日益激烈，临床试验的前瞻性设计变得尤为重要。康方生物的AK105在申报过程中，由于临床治疗方案的变化，未能证明相对于现有疗法的临床优势，从而遭到FDA的拒绝。这一案例警示中国药企，在PD-1/L1扎堆的赛道上，必须进行科学、严谨的临床试验设计。在试验设计阶段，应充分考虑到不同治疗方案之间的差异和优势，预设足够比例的美国患者入组，以确保试验结果能够反映产品在美国市场的有效性和安全性。开展头对头试验，与现有标准疗法进行直接比较，以确凿的数据证明产品的临床优势，也是提高药品获批概率的关键策略。对于新兴靶点的药物研发，中国药企应避免直接将中国数据外推到美国市场。由于不同地区的人种、生活环境和疾病特征存在差异，中国的数据可能无法直接适用于美国患者。药企需要根据美国市场的特点和需求，重新设计临床试验方案，开展针对性的研究，以获得美国FDA认可的数据。同时，加强与国际多中心的合作，开展全球临床试验，也是提高新兴靶点药物在国际市场认可度的有效途径。注册路径偏差：逻辑递进的重要性注册路径的选择和执行是药品获批的关键环节之一。生物类似药和改良新药在注册过程中，若出现注册路径偏差，就可能导致审批受阻。生物类似药的研发需要严格遵循“分析相似性-非临床-临床”的递进逻辑。百奥泰的贝伐珠单抗类似药因生物分析方法的缺陷，导致PK数据无法支持其与原研药的相似性，最终被FDA拒绝。这表明在生物类似药的研发中，分析相似性是基础，只有确保生物分析方法的准确性和可靠性，才能得到可靠的PK数据，进而开展后续的非临床和临床试验。药企必须高度重视分析相似性的研究，严格按照相关标准和规范进行操作，确保每一个环节都符合要求，为药品的获批提供坚实的基础。改良新药在注册时，需警惕505(b)(2)路径下的适应症外推风险。505(b)(2)路径是基于已有数据进行新药申请的一种方式，但在适应症外推时，需要充分考虑新药与已有数据之间的相关性和差异。如果药企在适应症外推时，未能提供充分的科学依据和数据支持，就可能被FDA质疑其安全性和有效性，从而影响药品的审批结果。药企在选择505(b)(2)路径时，应谨慎评估适应症外推的可行性，开展必要的研究和验证，确保新药在新适应症上的安全性和有效性得到充分证明。三、从CRL到批准，明星药的重生之路虽然众多药企在药品审批过程中收到CRL，但也有一些明星药成功实现“重生”，从被拒到最终获批，它们的经历为其他药企提供了宝贵的借鉴经验。诺华教科书级逆转：分阶段解决问题诺华的Inclisiran是一款备受关注的降脂药物，采用小干扰核酸（siRNA）技术，通过抑制前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白9（PCSK9）的合成，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，具有每年仅需给药两次的优势，为高血脂患者提供了一种便捷有效的治疗选择。2020年，Inclisiran因生产问题被FDA拒绝批准。在对生产设施的审查中，FDA发现了不符合规定的条件，这使得Inclisiran的上市之路遭遇重大挫折。面对这一困境，诺华展现出了强大的应对能力和专业的解决策略。诺华迅速拆分CMC问题优先级，对生产过程中的各个环节进行深入分析和评估，确定了关键问题所在。针对这些关键问题，分阶段提交补充数据，逐步解决FDA提出的疑虑。在工艺测试方面，诺华在两年内完成了多达2000项工艺测试，通过大量的数据和实验，充分证明了Inclisiran生产工艺的稳定性和可靠性。通过这种有条不紊的解决方式，诺华成功地回应了FDA的关切，最终使Inclisiran获得批准上市。这一过程不仅体现了诺华在技术研发和生产管理方面的实力，也为其他药企提供了一个教科书级别的应对范例。当面临生产问题导致的CRL时，药企应像诺华一样，深入分析问题，制定科学合理的解决方案，分阶段解决问题，逐步满足FDA的要求。Trodelvy的绝地反击：与FDA紧密合作Trodelvy作为一款新型、同类首个ADC产品，由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗体与化疗药物伊立替康的代谢活性产物SN-38偶联而成，在多种癌症治疗中展现出了良好的疗效，尤其是在转移性三阴性乳腺癌的治疗中，显著延长了患者的生存期，为癌症患者带来了新的希望。2019年1月，Trodelvy因生产问题收到CRL。FDA在对其生产设施的检查中，发现了“令人反感的条件”，这对Trodelvy的上市进程造成了严重阻碍。为了实现绝地反击，Trodelvy的研发团队采取了一系列果断而有效的措施。Trodelvy聚焦关键厂房升级，对无菌灌装线等关键生产环节进行了全面改造，投入大量资源优化生产流程，确保生产过程的无菌性和稳定性，从根本上解决了生产环节存在的问题。同步开展上市后验证，通过实际应用的数据反馈，进一步证明产品的安全性和有效性。与FDA建立实时问答机制（QbR）是Trodelvy成功获批的关键因素之一。通过这一机制，Trodelvy的研发团队能够及时与FDA沟通，了解FDA的关注点和要求，避免了闭门造车的情况。在面对FDA的质疑和问题时，能够迅速做出回应，提供准确、详细的解答和补充资料，增强了FDA对产品的信心。Trodelvy的成功获批启示我们，与FDA建立紧密的合作关系至关重要。在药品研发和审批过程中，药企应积极主动地与FDA沟通交流，及时了解审批要求和反馈意见，根据FDA的建议进行改进和优化，确保产品能够顺利通过审批，为患者带来更多有效的治疗选择。四、总结与展望中国药企在出海征程中，虽然面临着生产合规、临床策略和注册路径等诸多挑战，但也不乏成功的范例。通过对这些案例的深入分析，我们可以清晰地看到，只要提前做好充分的准备，制定科学合理的策略，积极与监管机构沟通合作，中国药企完全有能力跨越这些障碍，实现成功出海。参考来源：公开资料整理；FDA官网。END智药研习社近期直播预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

抗体药物偶联物申请上市加速审批

2025-07-11

·奇点网

STTT：重医大/中大团队发现，伊立替康可以破肿瘤乳酸化的局，让肿瘤重新对蒽环类药物敏感！

*仅供医学专业人士阅读参考化疗仍是癌症治疗的重要手段之一。然而，肿瘤对化疗的耐药问题，是当前癌症治疗的最大障碍之一，也是很多患者死亡的主要原因。因此，破解肿瘤对化疗耐药的机制，破除肿瘤对化疗耐药的路径，就有望改善很多癌症患者的临床结局。今天，由重庆医科大学附属第一医院苟欣/何卫阳，以及中山大学孙逸仙纪念医院林天歆，联合领衔的研究团队，在著名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy上发表一篇重磅研究论文[1]。他们发现，瘤内乳酸诱导的乳酸化，通过调节同源重组修复，促进肿瘤对蒽环类药物的耐药；而伊立替康竟然可以通过阻断关键蛋白的乳酸化，抑制癌细胞的同源重组修复，恢复肿瘤对蒽环类药物的敏感性。更重要的是，他们还发起了一项单组1期临床试验（NCT06766266），初步证实伊立替康脂质体联合蒽环类药物表柔比星，治疗对蒽环类药物耐药的复发性膀胱癌患者安全可行。我们都知道，肿瘤的代谢重编程，对肿瘤的增殖、侵袭和耐药非常重要。因此，这支联合研究团队先研究了对蒽环类药物耐受的膀胱肿瘤的代谢特征。通过比较，他们发现，与非耐药原发性膀胱癌肿瘤组织相比，耐药原发性肿瘤的乳酸含量更高，而耐药复发性肿瘤的乳酸水平则进一步升高。只要乳酸一出现，我们马上就能想到乳酸化。果不其然，耐药原发性肿瘤的乳酸化水平升高，而耐药复发性肿瘤的乳酸化水平更高。基于肿瘤患者的临床数据，研究人员还发现，对于接受表柔比星治疗的膀胱癌患者，较高的乳酸浓度（HR=1.936，p =0.009）和乳酸化水平（HR=2.906，p<0.001）都与无复发生存期（RFS）较差相关。初步机制探索结果显示，肿瘤中乳酸驱动的乳酸化，可能通过调节同源重组修复过程，促进癌细胞DNA损伤的修复，进而获得对表柔比星的耐药性。接下来的问题是，乳酸化影响的是哪个关键蛋白呢？通过系统性筛选，他们发现参与同源重组修复过程的解旋酶BLM是最大的“嫌疑人”，而且它有三个潜在的乳酸化位点，分别是K24、K31和K38。随后的基因敲除回补、及定点突变实验结果表明，BLM的K24位点乳酸化在蒽环类药物耐药中起着至关重要的作用。从具体机制上来看，K24位点被乳酸化的BLM，与E3连接酶MIB1的结合能力被降低，如此一来，BLM就不会被泛素化进而被降解了。简单来说，乳酸化让BLM变得更稳定了，癌细胞的同源重组修复能力也就变强了，就对表柔比星不敏感了。由此看来，只要能阻断BLM的乳酸化，就有望让癌细胞重新对表柔比星敏感。于是研究人员就开始筛选能与BLM K24区域结合的小分子药物，出人意料的是，拔得头筹的竟然是拓扑异构酶I抑制剂伊立替康。后续基于细胞系的研究表明，伊立替康会抑制BLM的乳酸化，促进BLM与MIB1之间的相互作用，并增加了BLM的泛素化，导致BLM稳定性受损，恢复癌细胞对表柔比星的敏感性。他们还基于人源肿瘤异种移植（PDX）小鼠模型，初步证实了上述机制。在上述临床前研究的基础上，他们开展了一项单组1期临床试验，旨在评估伊立替康脂质体联合表柔比星，治疗蒽环类耐药复发性膀胱癌患者的安全性和可行性（NCT06766266）。研究一共入组了6名复发性膀胱癌患者。从患者术后的肿瘤组织来看，BLM的K24位点确实存在高乳酸化，以及DNA损伤减少。期中分析结果显示，无患者出现疾病复发，无复发生存率为100%。在安全性方面，最常见的不良事件为1-2级，没有出现3-5级不良事件。这一结果初步表明，伊立替康脂质体联合表柔比星，可能是治疗蒽环类药物耐药复发性膀胱癌的安全可行策略。总的来说，重庆医科大学附属第一医院和中山大学孙逸仙纪念医院团队的这项研究成果，揭示了肿瘤对常用化疗药物蒽环类药物耐药的潜在机制，并找到了潜在的解决方案；还通过1期临床试验，初步证实了联合治疗的可行性，有望为对蒽环类药物耐药的癌症患者找到新的治疗方案。参考文献：[1].Li X, Zhang C, Mei Y, et al. Irinotecan alleviates chemoresistance to anthracyclines through the inhibition of AARS1-mediated BLM lactylation and homologous recombination repair. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):214. Published 2025 Jul 10. doi:10.1038/s41392-025-02302-y本文作者丨BioTalker

临床1期临床结果

100 项与盐酸伊立替康相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D01061	盐酸伊立替康	L01XX19	DBSALT000103

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
儿童恶性实体瘤	日本	Yakult Honsha Co., Ltd.	2013-03-25
儿童恶性实体瘤	日本	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2013-03-25
肠肿瘤	中国	江苏恒瑞医药股份有限公司	1998-01-01
结肠癌	美国	Pfizer Inc.	1996-06-14
直肠癌	美国	Pfizer Inc.	1996-06-14
乳腺癌	日本	Alfresa Pharma Corp.	1995-09-29
乳腺癌	日本	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	1995-09-29
乳腺癌	日本	Yakult Honsha Co., Ltd.	1995-09-29
结直肠癌	日本	Yakult Honsha Co., Ltd.	1995-09-29
结直肠癌	日本	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	1995-09-29
结直肠癌	日本	Alfresa Pharma Corp.	1995-09-29
淋巴瘤	日本	Alfresa Pharma Corp.	1995-09-29
非霍奇金淋巴瘤	日本	Alfresa Pharma Corp.	1995-09-29
非霍奇金淋巴瘤	日本	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	1995-09-29
非霍奇金淋巴瘤	日本	Yakult Honsha Co., Ltd.	1995-09-29
鳞状细胞癌	日本	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	1995-09-29
鳞状细胞癌	日本	Alfresa Pharma Corp.	1995-09-29
鳞状细胞癌	日本	Yakult Honsha Co., Ltd.	1995-09-29
胃癌	日本	Alfresa Pharma Corp.	1995-09-29
胃癌	日本	Yakult Honsha Co., Ltd.	1995-09-29

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
RAS 野生型结直肠癌	临床3期	法国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2013-10-30
RAS 野生型结直肠癌	临床3期	爱尔兰	Hoffmann-La Roche, Inc.	2013-10-30
RAS 野生型结直肠癌	临床3期	以色列	Hoffmann-La Roche, Inc.	2013-10-30
食管癌	临床3期	加拿大	Pfizer Inc.	2009-04-01
结直肠癌肝转移	临床3期	法国	Sanofi	2004-04-01
结直肠癌肝转移	临床3期	法国	Pfizer Inc.	2004-04-01
结直肠癌肝转移	临床3期	法国	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2004-04-01
肝转移	临床3期	法国	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2004-04-01
肝转移	临床3期	法国	Sanofi	2004-04-01
肝转移	临床3期	法国	Pfizer Inc.	2004-04-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ESMO_GI2025	N/A	转移性结直肠癌	35	Bevacizumab, Oxaliplatin, Irinotecan (BOI) Therapy	蓋憲艱鹽網廠廠廠選鬱(夢蓋鏇夢憲憲遞餘繭艱) = 9 cases, 25.7% 顧鑰膚網衊餘憲夢廠夢 (齋繭鹽艱構觸廠艱餘齋 ) 更多	积极	2025-07-03
NCT04554836 (CTgov)	临床2期	直肠腺癌 \| RAS 突变结直肠癌 \| 结肠癌	6	Cetuximab+Leucovorin Calcium+Irinotecan Hydrochloride+Fluorouracil (FOLFIRI + Cetuximab)	選衊壓繭醖襯餘鑰顧鏇 = 簾醖衊艱廠簾蓋製餘廠艱憲衊餘鏇築鏇網選築 (衊夢夢鹽鹽製獵繭蓋淵, 築夢積廠鹹簾觸醖鹹壓 ~ 餘襯淵窪醖獵鏇衊構範) 更多	-	2025-06-08
NCT04554836 (CTgov)	临床2期	直肠腺癌 \| RAS 突变结直肠癌 \| 结肠癌	6	Leucovorin Calcium+Irinotecan Hydrochloride+Fluorouracil (FOLFIRI)	選衊壓繭醖襯餘鑰顧鏇 = 艱衊廠鬱窪夢夢積網顧艱憲衊餘鏇築鏇網選築 (衊夢夢鹽鹽製獵繭蓋淵, 鹹窪觸獵簾艱蓋範餘夢 ~ 鏇餘膚鬱蓋範築築積鏇) 更多	-	2025-06-08
NCT04059562 (TRITICC, ASCO2025) 人工标引	临床2期	胆管癌二线	28	Trifluridine/tipiracil + Irinotecan	蓋網網製簾製製壓廠鑰(壓壓廠鹹醖蓋醖齋襯齋) = 觸襯遞簾積範壓鬱範壓鑰鏇選夢餘範餘壓簾鏇 (簾憲積襯簾夢壓鹹蓋艱, 2.0 ~ 7.5) 更多	积极	2025-05-30
ASCO2025	临床2期	高风险神经母细胞瘤	34	HITS (Irinotecan, Temozolomide, Naxitamab, GM-CSF)	淵觸積鏇憲鹹選顧範窪(範積廠蓋網觸簾蓋簾鏇) = 餘廠艱廠醖壓願艱廠鑰築遞糧積構鬱鹽選繭憲 (鹽遞糧簾鹽觸夢淵選製 ) 更多	积极	2025-05-30
ASCO2025	临床2期	高风险神经母细胞瘤	34	NICE (Naxitamab, GM-CSF, Ifosfamide, Carboplatin, Etoposide)	淵觸積鏇憲鹹選顧範窪(範積廠蓋網觸簾蓋簾鏇) = 壓鹽憲網淵壓醖鑰夢網築遞糧積構鬱鹽選繭憲 (鹽遞糧簾鹽觸夢淵選製 ) 更多	积极	2025-05-30
LITTORAL study (ASCO2025)	N/A	口腔肿瘤	182	ONCORAL (Patients with sufficient HL score)	願膚衊製願顧繭範獵糧(憲壓積衊觸衊壓積鏇糧) = 遞淵窪淵鏇糧網築糧鏇壓鑰糧壓顧艱醖襯夢範 (壓願齋構醖餘淵簾鹽築 )	积极	2025-05-30
NCT04625907 (FaR-RMS, ASCO2025)	临床1期	FOXO1 fusion-positive	22	Irinotecan 50 mg/m²/day	齋鑰醖鏇窪鹹鏇夢糧範(範膚鬱遞選糧壓餘淵顧) = 45.5% 餘觸構獵蓋廠艱遞觸網 (獵簾網廠製顧膚遞獵獵 ) 更多	积极	2025-05-30
NCT00545545 (CTgov)	临床1/2期	复发性结直肠癌 \| 结直肠癌	32	PGG+Cetuximab+Irinotecan (Arm 1, Imprime PGG Injection 2 mg/kg+ Cetuximab + Irinotecan)	築簾齋蓋膚觸觸膚鹽製 = 膚築網獵窪網壓壓憲憲網獵廠廠鑰壓壓膚製顧 (壓觸鑰醖憲襯構襯壓醖, 艱鑰觸廠壓糧醖選衊膚 ~ 夢醖簾觸構製餘餘選廠) 更多	-	2025-03-19
NCT00545545 (CTgov)	临床1/2期	复发性结直肠癌 \| 结直肠癌	32	PGG+Cetuximab+Irinotecan (Arm 1, Imprime PGG Injection 4 mg/kg+ Cetuximab + Irinotecan)	築簾齋蓋膚觸觸膚鹽製 = 觸簾膚獵鑰齋襯廠積鏇網獵廠廠鑰壓壓膚製顧 (壓觸鑰醖憲襯構襯壓醖, 範獵鬱艱構繭廠獵選廠 ~ 壓獵夢鑰簾淵窪願襯膚) 更多	-	2025-03-19
NCT04380337 (SHORT-FOX, CTgov)	临床2期	直肠癌 \| 直肠腺癌	38	IMRT+LEUCOVORIN CALCIUM+irinotecan+oxaliplatin+capecitabine+Fluorouracil	鹹艱鑰襯築膚憲鹹築壓 = 獵壓鏇網獵膚選餘淵淵壓衊淵鏇蓋齋構構觸鹽 (餘選糧選鹹製蓋蓋鑰淵, 糧壓顧遞遞鬱淵衊鹽齋 ~ 選網獵範夢觸淵願網鹽) 更多	-	2025-02-25
NCT05462236 (ASCO_GI2025)	临床2期	转移性结直肠癌 KRAS-mut	22	Tinodasertib monotherapy	齋鹹襯夢構膚壓願構獵(顧醖衊鏇鏇網齋壓齋獵) = Grade 3 treatment-related adverse events (TRAEs) were observed in 2 (9%) patients and were related to irinotecan while no Grade 3 AEs were attributed to Tinodasertib by either the investigator or the sponsor. Most common TRAEs were related to gastrointestinal system organ class. There were no Grade 4-5 TRAEs. 觸鏇製鬱衊選蓋構鏇廠 (壓襯壓築簾糧製鹽夢願 ) 更多	积极	2025-01-23
NCT05229003 (ZL-IRIAN, ASCO_GI2025)	临床2期	转移性结直肠癌二线 pMMR \| MSS	23	Anlotinib 10mg daily + Irinotecan 180mg/m	鏇遞鑰齋糧糧膚襯餘積(鬱艱憲構簾蓋齋憲顧膚) = 淵觸遞築簾獵鹽廠鬱顧鑰網窪壓廠繭蓋醖鏇鏇 (餘鏇遞廠遞遞鏇顧顧觸, 9.43 ~ 34.03) 更多	积极	2025-01-23
NCT05229003 (ZL-IRIAN, ASCO_GI2025)	临床2期	转移性结直肠癌二线 pMMR \| MSS	23	Anlotinib 8mg daily + Irinotecan 180mg/m + Penpulimab 200mg	鏇遞鑰齋糧糧膚襯餘積(鬱艱憲構簾蓋齋憲顧膚) = 築衊憲廠醖選範選膚遞鑰網窪壓廠繭蓋醖鏇鏇 (餘鏇遞廠遞遞鏇顧顧觸, 11.44 ~ 26.90) 更多	积极	2025-01-23