Gabapentin

摘要 抗体偶联药物（ADC）是一类新型的靶向抗肿瘤药物，同时具备抗体的高靶向性和小分子药物的高活性，是肿瘤靶向治疗的一种新兴疗法。近年来，随着ADC被积极开发和广泛应用，越来越多的临床研究结果显示ADC的周围神经毒性，严重的周围神经病变会对患者的生活造成严重影响，即使是轻微的周围神经病变，也会在一定程度上对患者的生活质量产生负面影响，因此临床治疗过程中应予积极关注，并根据周围神经病变程度采取相应管理措施。本文对ADC相关周围神经病的临床表现、发生率、发生机制以及管理策略等进行综述，以期为临床更加安全应用ADC提供一定参考。_正文_随着肿瘤治疗研究的不断发展，抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）也取得长足进步，相比传统化疗药物，ADC能兼具小分子细胞毒素药物的肿瘤杀伤效果以及抗体药物的高度选择性，进一步提高肿瘤患者生存获益。但ADC仍存在不容忽视的不良反应，多项临床研究已报道ADC相关的肝毒性[1]、血液毒性[2]、眼毒性[3]、皮肤毒性[4]及胃肠道毒性[5]等。越来越多的临床研究结果显示ADC对神经系统也具有潜在毒性[6]，主要表现为周围神经病变（peripheral neuropathy），包括无力、麻木和疼痛等症状[7]。周围神经病变可能导致患者输注时间延长或剂量降低，从而对患者生活质量产生负面影响，严重甚至可能危及患者生命[8]。因此，本文旨在对ADC相关的周围神经病变的临床表现、发生率、发生机制以及管理策略进行综述，以期为临床安全应用ADC提供参考。ADC概述ADC的基本结构包括三个主要部分：大分子单克隆抗体、连接子以及小分子细胞毒素。ADC通过静脉给药进入人体循环，抗体部分与肿瘤细胞表面抗原结合，经过细胞内吞作用进入肿瘤细胞中与溶酶体融合，裂解连接子，释放小分子细胞毒素，释放的细胞毒素通过损伤DNA或微管蛋白，抑制肿瘤细胞DNA复制或阻滞细胞周期诱导细胞凋亡，并可通过旁观者效应对周围的肿瘤细胞产生杀伤作用[9]。ADC是目前肿瘤药物治疗的热点，截止2023年12月全球已上市15种ADC，包括靶向6种不同抗原（CD19、CD22、CD30、CD33、CD79b、BCMA）的7种抗血液系统恶性肿瘤ADC，以及靶向6种不同抗原（HER2、EGFR、Nectin-4、TROP2、TF、FRα）的8种抗实体肿瘤ADC，包括乳腺癌、肺癌以及胃癌等。此外，临床试验中的ADC数量也正在迅速增加，ADC抗体靶点范围不断扩大、连接子技术持续优化以及更多创新的小分子细胞毒素有望为肿瘤患者带来新的希望[10]。表1归纳了15种ADC的靶点、小分子细胞毒素、适应证等信息。ADC相关周围神经病变的临床表现和分级周围神经病变是一种以感觉、运动和自主神经功能障碍为特征的复杂疾病[11]。大量临床试验显示ADC相关周围神经病变的临床表现包括：外周感觉神经病变、外周运动神经病变、神经痛、感觉异常、感觉障碍、肌无力、步态障碍、多神经病变等。根据2017美国国家癌症研究所的《常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0版》，ADC相关周围神经病变可分为5级，具体见表2。ADC相关周围神经病变的严重程度，从轻微的感觉不适或疼痛到严重的生命威胁事件均可能发生，多数ADC相关周围神经病变在1~2级，通过减少剂量或停止治疗能得到改善，但也有部分患者在使用ADC期间产生较严重的周围神经病变且无改善导致停药。如接受enfortumab vedotin单药治疗的753例患者中[12, 13]，有53%发生了周围神经病变，包括周围感觉神经病（40%）、周围运动神经病（7%）和肌无力（7%），其中48%是1~2级反应，5%是3~4级反应；在对有改善的周围神经病变患者（n=319）的最后一次评估时，14%完全改善，46%部分改善，但还有40%未得到改善，且有7%因周围神经病变停止治疗。ADC相关周围神经病变的发生概况相关临床试验结果显示，在目前全球上市的15种ADC中，有9种相关周围神经病变的发生率大于10%。最常导致周围神经病变的是以甲基澳瑞他汀E（monomethyl auristatin E, MMAE）为细胞毒素的5种ADC，此前也有荟萃分析表明，含有MMAE细胞毒性分子的ADC引起周围神经病变的风险较高[14]。如brentuximab vedotin，周围神经病变是其临床应用中最显著的相关毒性，也是其降低剂量和停止治疗的主要原因，并且症状具有剂量依赖性和累积性[15]。ECHELON-1研究[16]显示，在接受brentuximab vedotin治疗的662例霍奇金淋巴瘤患者中，有76%产生周围神经病变，12%产生3级及以上周围神经病变。一项开放标签、多中心、Ⅱ期临床研究[17]显示，在disitamab vedotin治疗的43例泌尿上皮癌患者中，有74.5%产生周围神经病变，25.6%产生3级周围神经病变。其次是以美登素类为细胞毒性分子的2种ADC，mirvetuximab soravtansine和trastuzumab emtansine，以及拓扑异构酶Ⅰ抑制剂为细胞毒性分子的2种ADC，sacituzumab govitecan、trastuzumab deruxtecan，表3总结了9种ADC的最新说明书和临床试验中报告的周围神经病变的发生率（临床研究中提及的外周感觉神经病变、外周运动神经病变、神经痛、感觉异常、感觉障碍、肌无力、步态障碍、多神经病变等周围神经症状的发生率之和）。一项回顾性研究[32]显示，21%（n=16）接受brentu-ximab vedotin治疗的患者发生周围神经病变，12%（n=9）患者因为周围神经病变停用该药。另一项关于disitamab vedotin治疗胃癌的多中心真实世界研究显示[33]，55%（n=11）患者发生周围神经病变，主要表现为感觉减退，10%患者（n=2）发生3级以上周围神经病变，1例患者因周围神经病变中断治疗。目前尚缺乏大型研究的数据，但根据已有的数据来看，ADC相关周围神经病变的发生率相对较高，在临床应用过程中应重点关注。ADC相关周围神经病变的发生机制药物性周围神经病是一种常见的神经系统毒性，发生机制尚未完全明确。但现有临床研究表明ADC相关周围神经病变多由细胞毒素及其代谢物介导[34]，ADC细胞毒素影响周围神经细胞的机制包括[11, 35]：（1）周围神经细胞抗原与ADC的抗体结合，特异性胞吞ADC产生毒性；（2）周围神经细胞通过非特异性胞吞ADC产生毒性；（3）旁观者效应毒性，ADC在进入细胞后被溶酶体分解释放细胞毒素，释放的细胞毒素通过被动扩散、转运体介导等方式进入周围神经细胞产生毒性；（4）连接子与药物连接的不稳定，导致非特异性细胞毒素提前释放到血液中，产生ADC的脱靶毒性。此前也有研究表明无论靶向的抗原种类，也无论抗原在健康组织中的表达程度，具有相同类型细胞毒素的ADC通常具有高度相似的毒性特征[36]。目前周围神经病变发病率≥10%的ADC的细胞毒素主要是微管抑制剂（包括MMAE和美登素类）以及拓扑异构酶抑制剂（包括喜树碱衍生物和伊立替康活性代谢产物SN-38）。微管抑制剂对微管的破坏是其主要的抗肿瘤活性，但也中断了神经元内蛋白质和其他成分的主动转运，导致了周围神经病变的发生发展[37, 38]。DNA拓扑异构酶能催化DNA链的断裂和结合，拓扑异构酶抑制剂通过抑制其活性可阻止肿瘤细胞的增殖[39]，但该类药物引起周围神经病变的机制有待进一步研究。非临床研究也提供了关于ADC引起的周围神经毒性的证据。一项研究探讨了ADC在大鼠或猴子中的周围神经毒性，发现这些药物会导致感觉神经和运动神经的损伤，神经传导速度显著降低。组织学分析显示，这些ADC导致神经纤维变性和髓鞘丢失[40, 41]。一项在乳腺癌模型中评估ADC（Y078-DM1）的安全性研究发现其能导致显著的神经毒性，表现为神经传导速度减慢和神经纤维变性[42]。ADC相关周围神经病变的管理目前已有文拉法辛、度洛西汀和加巴喷丁等药物用于降低化疗药物导致的周围神经病变的发生率或严重程度的研究和推荐[43-45]，但尚无针对ADC相关周围神经病变的预防或治疗药物临床试验，《抗体偶联药物安全性跨学科管理中国专家共识》[46]仅推荐对于ADC相关的感觉异常周围神经病变使用B族维生素（维生素B1、B6、B12和复合维生素B）、叶酸和烟酰胺。根据《化疗诱导的周围神经病变诊治中国专家共识（2022版）》[47]、《中国肿瘤整合诊治技术指南神经保护》[48]和美国临床肿瘤学会临床实践指南[49]，ADC相关周围神经病变的处理主要为调整剂量或停药：首先根据CTCAE标准分级判断周围神经病变严重程度，通常情况下，在使用ADC治疗期间发生1级周围神经病变的患者一般无需调整剂量；对于2级或3级周围神经病变，可以通过临床判断来确定是否应暂停治疗，直至周围神经病变恢复至1级或更低，并在后续治疗中降低剂量；剂量降低后仍发生4级周围神经病变的患者需停止治疗。结语ADC作为最新的抗肿瘤药物之一，给广大肿瘤患者带来了希望，但其在临床使用中的神经毒性特别是周围神经病变发生率较高，对疗效和患者生活质量的影响不可忽视，而且ADC相关周围神经病变机制并未完全明确，导致周围神经病变的防治及应对策略缺乏体系。另外，不同ADC导致周围神经损害的发生率和转归情况可能不同，这取决于特定药物的组成和患者的个体反应。因此，对于新药研发者，应继续探索ADC抗体靶点范围、优化连接子技术以及发现新的小分子细胞毒素，最大程度上降低ADC相关周围神经毒性。对于医院药师，应及时了解ADC相关周围神经病变背景知识，进一步研究ADC相关周围神经毒性临床特征和机制，在临床应用时加强监测和科学管理，进一步提高患者的临床获益和生活质量。参考文献 详见《中国新药与临床杂志》, 2025年2月，第44卷第2期识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

32岁的程序员小王（化名）最近半年饱受“腿脚失控”的折磨——每晚一躺下，小腿深处就像“通了电”，又像“蚂蚁在血管里乱爬”，酸麻胀痛交织，必须不停捶打、下床走动才能缓解。他试过泡热水澡、贴膏药、吃安眠药，甚至用绳子捆住双腿，但症状愈演愈烈。最长一次，他在客厅来回踱步到凌晨4点，邻居投诉“楼上在蹦迪”。神经科医生发现他血清铁蛋白仅12ng/mL（正常＞30ng/mL），多导睡眠监测显示每小时腿动次数高达50次（正常＜5次），结合“静息加重、活动缓解”的特征，确诊为不宁腿综合征（RLS）——一种让患者“被迫夜夜马拉松”的神经感知紊乱！什么是不宁腿综合征不宁腿综合征（restless legs syndrome， RLS），又称不安腿综合征，Willis-Ekbom病（Willis-Ekbom disease， WED），是临床常见的神经系统感觉运动障碍性疾病，其主要表现为强烈的、几乎不可抗拒的活动腿的欲望，大多发生在傍晚或夜间，安静或休息时加重，活动后好转。RLS可发生于任何年龄阶段，发病率随年龄增长而升高，女性患病率约为男性2倍。流行病学调查显示，不同国家和地区成人RLS患病率不同。RLS在欧美发达国家较为常见，患病率为5%~10%。然而，来自日本、韩国、新加坡和中国台湾的流行病学资料显示，亚洲人群的患病率较低，为0.1%~3.0%。分类1.按病因分类可分为原发性和继发性两种类型。原发性患者通常有家族史。研究表明大部分家族性RLS呈常染色体显性遗传，少数家系则呈常染色体隐性遗传或者非孟德尔遗传模式。继发性患者多数在40岁以后发病，与多种神经系统疾病（如脑卒中、多发性硬化、帕金森病、脊髓病变等）、铁缺乏、妊娠或慢性肾脏疾病有关。此外，部分药物或物质可能诱发或加重RLS症状，如抗抑郁药、抗精神病药、抗组胺药、尼古丁、酒精、咖啡等。2.按起病年龄分类可分为早发型（<45岁）和晚发型（≥45岁）。早发型RLS（<45岁）：可能是家族性，同时外周铁缺乏更加显著，不同临床过程的周期性缓解常见于早发型RLS。晚发型RLS（>45岁）：呈慢性进行性病程且症状更为严重。此外，晚发型RLS患者多存在恶化因素。3.按病程分类可分为间歇发作型和慢性持续型。最近1年内，症状出现频率为平均每周少于2次，且一生中至少有5次RLS活动属于间歇发作型；未经治疗的患者症状出现的频率平均每周2次或以上属于慢性持续型。临床表现1.双小腿难以名状的异常感觉：①典型症状为夜间睡眠或安静时出现双小腿肌肉深部或骨头内非疼痛性不适感，偶主诉疼痛；②通常持续数秒钟或1 min，反复发生；③表现强迫性动作和不安，捶打、按摩患肢可奏效，下床不停地；④走动可暂时减轻，但最终无法控制。2.睡眠周期性肢动（PLMS）：①至少出现于80%的不安腿综合征患者。②PLMS是不安腿综合征最重要的不自主运动，表现为睡眠中不停地翻身和移动下肢，一侧或两侧下肢周期性反复刻板的不自主运动，典型呈大趾节律性背伸与踝部背屈，类似Babinski征。治疗一、一般治疗在进行RLS的治疗前需首先评估可能加重RLS症状的潜在因素，尽可能消除或减少这些继发性因素的影响：建议避免使用可能诱发RLS的药物、保持良好睡眠卫生习惯。二、药物治疗1.铁剂：外周铁缺乏会进一步加重部分个体脑内某些区域的缺铁。相比其他治疗RLS的药物，铁剂更可能改善RLS脑内缺铁的病理生理状态。2.多巴胺受体激动剂：（1）普拉克索：普拉克索是一种D1、D2、D3受体激动剂，对D3受体的亲和力较高。普拉克索是迄今唯一在中国获批RLS适应证的药物，可降低PLMI，改善主观睡眠质量、生活质量及情绪障碍。（2）罗匹尼罗：罗匹尼罗是一种D2、D3受体激动剂，对D3受体的亲和力较高。罗匹尼罗可减轻中重度RLS患者的临床症状和睡眠质量。3.多巴胺能制剂：复方左旋多巴制剂（左旋多巴-卡比多巴、多巴丝肼）：左旋多巴是最早用于RLS治疗的多巴胺能药物。100~200 mg可有效减轻RLS的症状，降低PLMI，但对健康相关生活质量的改善并不显著。4.α2δ钙通道配体：α2δ钙通道配体如加巴喷丁-恩那卡比、加巴喷丁、普瑞巴林均为多巴胺能疗法的替代治疗药物。5.阿片类受体激动剂：长期以来，临床医师基于临床经验将阿片受体激动剂用作RLS的替代治疗。三、非药物治疗（一）适当体育锻炼可改善原发性RLS腿部不适症状，尤其是渐进式有氧运动训练。（二）物理疗法建议在每晚腿部不适症状发生前穿戴使用气动压缩装置。该疗法改善 RLS 患者的临床症状、睡眠质量及健康相关生活质量；近红外光照疗法也可有效改善RLS严重程度。（三）针灸疗法建议使用针灸疗法改善RLS症状及睡眠质量，取穴主要为合谷、太冲、足三里、三阴交、阳陵泉等位置。参考资料：1.姚彩霞，王柳清，张守成. 不宁腿综合征的诊断与治疗进展. 中华全科医师杂志，2019，18(10):994-997.2.中国医师协会神经内科医师分会睡眠学组，中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组. 中国不宁腿综合征的诊断与治疗指南（2021版）. 中华医学杂志，2021，101(13):908-925.来源 | 梅斯医学编辑 | wanny神经系统罕见病交流群↓点击下方“阅读原文”，下载梅斯医学APP吧！