全球新药进展早知道 08-24

2023-08-24

研发

·原创

上市批准临床终止快速通道临床结果

药物研发进展

1.诺华长效降脂siRNA疗法英克司兰钠注射液在中国获批上市

近日，诺华（Novartis）宣布其小干扰RNA降胆固醇药物乐可为（英克司兰钠注射液，inclisiran）已获得中国国家药监局（NMPA）批准，作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合性血脂异常患者的治疗。值得一提的是，该产品在递交新药申请9个月后即在中国获批。根据诺华公开资料，inclisiran是一款靶向PCSK9的小干扰核酸（siRNA）疗法，每年进行两次注射即可降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），是一款长效降脂siRNA疗法。在降脂药开发领域，前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）是近年来一个新兴靶点。PCSK9不仅与常染色体显性遗传高胆固醇血症相关，还能够有效调节体内脂质代谢水平，影响冠心病的发生发展。研究发现，抑制PCSK9可以降低体内LDL-C水平，进而达到治疗疾病的目的。作为一款靶向PCSK9的siRNA疗法，inclisiran可直接与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低mRNA的水平，从而防止肝脏生成PCSK9蛋白。PCSK9蛋白的作用是抑制低密度脂蛋白（LDL）受体的回收和再利用。因此，降低PCSK9蛋白的水平可以让更多LDL受体回到肝细胞表面，与更多LDL结合，将它们从血液中清除。2020年12月，inclisiran率先在欧盟获得批准上市，用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常。2023年2月，《柳叶刀》子刊发表了inclisiran在ORION-3研究中的4年随访数据。分析结果显示，对于患有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或具有ASCVD高危因素且LDL-C水平升高的患者而言，每年两次皮下注射inclisiran可强效、持续、平稳地降低其血脂水平，且患者长期安全耐受性良好。

2.联邦制药GLP-1受体激动剂利拉鲁肽生物类似药申报上市

8月22日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，联邦制药已按生物制品3.3类递交了利拉鲁肽注射液生物类似药的上市申请，并获得受理。公开资料显示，这是一款人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，此前已在中国完成两项试验，针对适应症均为成人2型糖尿病。GLP-1是肠道细胞分泌的一种多肽类激素，它通过与GLP-1受体相结合，刺激胰岛素的分泌，并且抑制胰高血糖素的分泌，从而促进葡萄糖的代谢。同时，它还能够能起到延缓胃排空和抑制食欲的效果。天然的GLP-1在人们用餐之后，受到葡萄糖的刺激而分泌。而在2型糖尿病患者中，GLP-1的分泌水平显著下降，这也是导致患者血糖控制不佳的重要原因之一。利拉鲁肽原研药由诺和诺德（Novo Nordisk）开发，已于2011年进入中国，被批准用于成人2型糖尿病患者控制血糖（商品名：诺和力）。该产品在海外还被批准用于超重和肥胖症成人长期体重管理。根据CDE公示，联邦制药开发的利拉鲁肽注射液此前已获得临床试验默示许可，拟开发用于成人2型糖尿病患者控制血糖。中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，该公司利拉鲁肽注射液已完成两项与原研产品比较的临床试验，其中一项是在中国健康受试者中开展的药动学和安全性比对试验；另一项是治疗2型糖尿病的有效性和安全性的3期试验。2型糖尿病（T2DM）是一种慢性代谢疾病，患者的主要表现为对胰岛素产生抵抗现象，导致胰岛素的功能不能得到充分发挥。对于这些患者来说，单纯使用胰岛素不能很好地改善患者病情，因此他们需要其它类型的降糖药物来控制血糖水平。

3.甘李药业甘精胰岛素注射液欧洲上市申请获受理

8月21日，甘李药业宣布，其全资子公司甘李药业欧洲有限责任公司（Gan & Lee Pharmaceuticals Europe）向欧洲药品管理局（EMA）递交了甘精胰岛素注射液的上市许可申请（MAA），适应症为糖尿病，并于近日收到欧洲EMA的正式受理通知，进入科学评估阶段。糖尿病是一种慢性疾病，患者的身体不能产生足够的胰岛素，或者无法正常使用胰岛素。当体内没有足够的胰岛素或细胞对胰岛素停止反应时，过多的葡萄糖会留在血液中，久而久之导致严重的健康问题，如视力下降、肾脏疾病、心脏病等。甘李药业研发的甘精胰岛素（商品名：长秀霖）是一种长效胰岛素类似物，又称基础胰岛素，其经修饰后可在较长时间内提供稳定水平的血浆胰岛素。该产品只需每日注射1次，可持续作用24h，较好地模拟生理性基础胰岛素分泌特性，具有方便、依从性和安全性高、人性化治疗的特点。此外，由于该产品吸收缓慢且作用时间较长，患者血浆胰岛素水平不会出现明显峰值，因此可以很好地控制血糖。长秀霖已经于2005年在中国获批上市。此前，甘李药业在欧美完成了两项随机、多中心、3期临床试验，该试验为期26周，研究对象分别为1型糖尿病（N=576）及2型糖尿病患者（N=567）。研究结果表明，甘李药业的甘精胰岛素较赛诺菲（Sanofi）的原研药甘精胰岛素（商品名：Lantus）显示出可比的有效性、相似的安全性与免疫原性。此前，甘李药业已经与山德士（Sandoz）于2018年签订商业及供货协议。根据协议约定，甘李药业的甘精胰岛素获得批准后，山德士将进行该药品在美国、欧洲和其他特定区域的商业运作，由甘李药业负责药物开发（包括临床研究）、供货等事宜。

4.治疗非小细胞肺癌，安进KRAS抑制剂完全批准迎来关键一步

日前，安进（Amgen）宣布，美国FDA肿瘤学药物咨询委员会（ODAC）将审评支持将KRAS抑制剂Lumakras（sotorasib）的加速批准转变为完全批准的临床试验数据。委员会会议将在今年10月5日举行。Lumakras已经获得加速批准，治疗携带KRAS G12C突变的经治局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。KRAS基因突变是癌症患者中最常见的致癌基因突变之一，它也曾经是著名的“不可成药”靶点。2021年5月，美国FDA基于开放标签1/2期临床试验CodeBreaK 100的缓解率结果，加速批准Lumakras上市。这代表着针对KRAS靶点药物开发的重要里程碑。FDA的加速批准意味着安进需要进行后续临床试验，确认Lumakras的疗效。去年9月，安进公布了3期临床试验CodeBreaK 200的试验结果。与标准化疗相比，Lumakras将患者疾病进展或死亡风险降低34%（HR：0.66，[95% CI：0.51，0.86]；P=0.002）。在接受治疗1年后，Lumakras组的无进展生存率为25%，化疗组这一数值为10%。此外，Lumakras也达到客观缓解率（ORR）的次要终点。Lumakras组的ORR为28%，化疗组为13%（P<0.001)。Lumakras同时改善了疾病控制率（83%比60%）。基于这些数据，安进已经递交了将Lumakras的加速批准转化为完全批准的补充新药申请（sNDA），预计FDA将在今年12月24日之前做出审评结果。

5.罗氏公布TIGIT单抗联合PD-L1一线治疗NSCLC第二次中期分析结果

8月23日，罗氏公布了III期SKYSCRAPER-01研究第二次中期分析结果。该研究旨在评估TIGIT单抗tiragolumab联合Tecentriq（阿替利珠单抗）vs. Tecentriq单药一线治疗PD-L1高表达、局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效。在第二次中期分析时，主要终点总生存期（OS）的中期结果尚不成熟，tiragolumab联合Tecentriq组的中位OS估计为22.9个月[95% CI:17.5, NE]，Tecentriq单药治疗组的中位OS估计为16.7个月[95% CI: 1 4.6, 20.2]，风险比（HR）为0.81 [95% CI: 0.63, 1.03]。第二次中期分析于2023年2月进行，数据截止日期为2022年11月，中位随访时间为15.5个月。数据显示，tiragolumab联合Tecentriq耐受性良好，没有发现新的安全性信号。SKYSCRAPER-01研究正在进行中，患者和研究者均未揭盲。罗氏表示将继续这项研究直到总生存期的最终分析。Tiragolumab项目的所有其他研究将按计划继续进行。SKYSCRAPER-01 是针对初治 PD-L1 高表达局部晚期、不可切除或转移性 NSCLC 的随机、双盲、全球多中心 III 期临床，考察 Tiragolumab 联用 PD-L1 单抗阿替利珠单抗（Tecentriq®）的疗效和安全性。此前据罗氏临床里程碑披露，2023 年度或将公布 SKYSCRAPER-01 试验最终分析结果，同时伴随 OS 结果的出炉。如今虽然提早披露了信息，最终结果仍值得期待。

6.礼来激酶抑制剂达3期试验主要终点

8月23日，礼来（Eli Lilly and Company）宣布3期试验LIBRETTO-531的顶线结果，该研究评估了Retevmo与医生选择的多激酶抑制剂（MKIs）作为带有RET突变的晚期或转移性髓样甲状腺癌（MTC）患者初始疗法的疗效与安全性。分析显示，该研究达到主要终点，显示接受Retevmo患者的无进展生存期（PFS）出现具统计学和临床意义的改善。根据新闻稿，LIBRETTO-531是比较RET激酶抑制剂与多激酶抑制剂在该患者群体中的安全性和疗效的首项随机试验。在美国，MTC占甲状腺癌的1-2%，其中在大约60%的散发性MTC和超过90%的遗传性MTC中发现RET突变。Retevmo是一款强效RET激酶抑制剂，它在2020年首次获得美国FDA加速批准，治疗非小细胞肺癌、髓样甲状腺癌和甲状腺癌这三种癌症。这些患者肿瘤的RET基因出现融合或者突变。去年9月，美国FDA加速批准Retevmo的扩展适应症申请，用以不限癌种治疗携带RET基因融合的局部晚期或转移性实体瘤患者。LIBRETTO-531是一项随机、开放标签的3期试验，旨在评估Retevmo与卡博替尼（cabozantinib）或vandetanib相比的疗效，这些药物目前已获批作为晚期MTC患者的一线治疗选择。试验结果是基于由独立数据监查委员会（IDMC）进行的预定中期疗效分析，数据显示Retevmo相较于活性对照组，能够显著改善患者的PFS。Retevmo观察到的不良事件与先前报告的Retevmo试验中确定的不良事件基本一致。完整数据将公布于即将来临的医学会议当中，并递交给监管单位。

7.凌科药业JAK1抑制剂又一项2期试验达主要终点

8月23日，凌科药业宣布其在研选择性JAK1抑制剂LNK01001治疗强直性脊柱炎的2期临床试验取得积极的顶线数据。研究达到主要疗效终点，即治疗12周时达到ASAS40应答的受试者比例相比安慰剂组有统计学差异。值得一提的是，不久前该产品治疗特应性皮炎的2期临床试验已达主要终点。本次达主要终点的研究由中国医学科学院北京协和医院风湿免疫科主任曾小峰教授领衔完成，是一项在活动性强直性脊柱炎（AS）成人患者中开展的随机、双盲、安慰剂对照、多中心的2期研究，纳入研究的受试者既往对非甾体抗炎药（NSAID）疗效不足或对NSAID不耐受。试验共纳入了177例患者，按1:1:1随机分为3个试验组，分别为LNK01001高、低剂量组和安慰剂组。初步有效性数据显示，治疗12周时，LNK01001高、低两个剂量组达到ASAS40应答的受试者比例相比安慰剂组均有统计学差异，达到主要终点。ASAS40应答指在4个领域（疾病活动度患者整体评估、脊柱疼痛、身体功能、炎症）中至少有3个领域较基线改善≥40%且绝对改善≥2个单位（范围为0至10），其余域中完全没有恶化。其他疗效指标的改善情况与主要终点一致。此外，LNK01001起效迅速，从第2周开始，LNK01001高、低两个剂量组各疗效终点的应答率已呈现出不同程度的提高。该项研究的领衔研究者曾小峰教授表示：“强直性脊柱炎是一种慢性炎症性疾病，主要影响脊柱和骨盆的骶髂关节。控制或减轻炎症，缓解疼痛和僵硬是主要治疗目的，LNK01001在本研究中展现出了良好的疗效以及安全性，我们期待在3期临床中进一步验证LNK01001的疗效和安全性，让更多患者受益于我们的研究成果。

8.晚期肝癌患者获得完全缓解，癌症疫苗早期临床试验结果积极

8月23日，Geneos Therapeutics公司宣布个体化癌症疫苗与免疫检查点抑制剂Keytruda（pembrolizumab）联用，在二线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的1b/2a期临床试验中获得积极结果。此前，Geneos报告3例患者获得完全缓解（CR）。根据RECIST1.1评估，这4位患者中3位获得持久的部分缓解，一位为持久的疾病稳定。肝癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一。据估计，2020年全球肝癌新发病例超过90.5万，死于该病的人数超过83万。HCC是最常见的一种肝癌，约占75%～90%的原发性肝癌病例。在世界范围内，增加HCC风险的主要因素是慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎、饮酒和代谢综合征。新闻稿指出，HCC的特征是肿瘤突变负荷低，由于免疫排除的肿瘤微环境，大多数患者对免疫检查点单药治疗耐药。这项试验中使用的癌症疫苗是一款DNA质粒递送的新抗原疫苗。通过对每例患者肿瘤进行测序，发现基于每个患者独特的肿瘤突变产生的新抗原，然后将表达这些新抗原的DNA序列导入到DNA质粒中。在该项临床试验中，这款癌症疫苗与编码细胞因子IL-12的DNA质粒，和PD-1检查点抑制剂Keytruda联用，治疗接受过一线酪氨酸激酶抑制剂治疗后出现疾病进展，或者对一线疗法不耐受的不可切除或转移性HCC患者。试验结果显示，根据RECIST1.1，在32名可评估疗效的患者中，3位获得完全缓解，7位获得部分缓解，9位患者疾病稳定。根据RECIST1.1或ctDNA检测，32名可评估疗效的患者中，11名获得完全缓解，部分缓解，或者完全分子生物学缓解。

9.澳宗生物依达拉奉口服片剂在美国获批关键临床

8月22日，澳宗生物宣布，该公司依达拉奉口服片剂用于治疗肌萎缩侧索硬化（ALS，俗称“渐冻症”）的关键临床获得美国FDA批准。该药此前已经被FDA授予孤儿药资格，澳宗生物预计2024年3月向FDA递交新药申请（NDA），用于治疗ALS。肌萎缩侧索硬化（ALS）又称为运动神经元病，也称为渐冻症，是指上运动神经元和下运动神经元损伤之后，导致躯干、四肢、胸部、腹部肌肉逐渐无力和萎缩。该病早期症状轻微，容易和其他运动系统疾病混淆。患者起初容易感到周身无力、肌肉跳动，逐渐发展为全身肌肉萎缩和吞咽困难，产生呼吸衰竭。公开资料显示，依达拉奉注射剂已经在临床上有十余年应用历史，被纳入海内外多部权威指南及临床路径，其有清除自由基、抑制氧化应激损伤的确切机制，可用于治疗ALS。根据澳宗生物此前新闻稿介绍，依达拉奉口服制剂（TTYP01片）是该公司历时7年自主研发而得。该公司基于已上市依达拉奉注射剂型的安全性和有效性数据，通过创新技术改变其给药途径，从而开发出TTYP01片，克服了该药在口服制剂开发领域的难题。相比依达拉奉注射剂静脉滴注给药，TTYP01片为口服片剂，给药便利，并可通过常温存储运输，具有更好的便利性和依从性。除了针对ALS适应症，TTYP01片目前还正在被开发治疗自闭症、脑卒中、阿尔茨海默病。

10.齐鲁制药蛋白降解靶向嵌合体1类新药获批临床

8月22日，齐鲁制药宣布，该公司1类新药QLH12016胶囊临床试验申请获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）批准，可用于治疗包含晚期前列腺癌在内的恶性实体瘤。根据齐鲁制药新闻稿，QLH12016胶囊是该公司开发的一款蛋白降解靶向嵌合体产品。靶向蛋白降解剂是一种新的药物类型，可以彻底消除蛋白质，而不仅仅是抑制它们的活性，包括了蛋白降解靶向嵌合体、CRBN E3连接酶调节剂、分子胶等。它们的工作原理是利用细胞自身的蛋白质清除机制，即蛋白酶体和溶酶体途径，选择性地降解致病蛋白质。其中，蛋白降解靶向嵌合体分子可以将泛素连接酶招募到目标蛋白附近，给目标蛋白打上泛素标签，使其被蛋白酶体降解。随后，泛素分子和蛋白降解靶向嵌合体分子从目标蛋白上脱离，并被循环利用。公开资料显示，相比传统的小分子抑制剂，靶向蛋白降解剂有几个优势，包括能够靶向以前被认为“不可成药”的蛋白质、影响蛋白的非催化功能等，或者其可以解决已有靶向药物的耐药，同时它具有事件驱动的特性，相对传统小分子药物具有持续作用时间更长、活性更高或作用量更低等特点。据齐鲁制药新闻稿介绍，在QLH12016的开发研究中，该公司针对当前临床中未满足的需求，在早期分子构建中进行差异化设计，并在非临床研究过程中基于项目PROTAC分子和靶点特性以及核心开发目标，设计了系统的体内外研究，QLH12016展示出了新分子机制的显著特点及较好的体内外肿瘤抑制效应，具备良好的成药性特征，有望为患者提供新的治疗选择。

机构