启明创投Biotech交易时

2024-01-17

临床申请申请上市

作为国内在创新领域注重潜力投资的知名投资机构，小米，美团外卖等都是启明创投的手笔。而启明创投在生物制药领域创新领域的投资也不在少数，随着近期药企出海潮到来，就有多家被投Biotech获得了海内外的交易认可，如安锐生物，英矽智能，圣因生物，宜联生物，这些药企均已经收获了复数形式的管线交易。本文将详尽分析各家企业可分析的技术路线。安锐生物：一年一成果安锐生物自创立以来就是一家极富行动力的公司。成立于2020年，21年A轮融资，22年披露临床前数据，23年再融资，中美IND双报，并在大会公布数据，24年就接连获得来自阿斯利康和Avenzo的两场deal，可以说是一年一成果。而从两场deal交易的管线来看，安锐生物交易的两款产品各有特色，切身符合行业痛点，其中一款更是有望做到Best-in-Class。与阿斯利康的交易涉及管线EGFR L858R突变的新型变构抑制剂，虽然此次交易的管线尚且处于临床前阶段，也没有披露更进一步的信息，但是交易方是阿斯利康这本身很耐人寻味。从现状来说，EGFR外显子21的L858R突变本身是EGFR的经典突变，一二代的EGFR TKI正是针对该突变，但问题在于一二代的EGFR TKI都是结合EGFR的ATP口袋，副作用也相对较强，而治疗后容易在同样的ATP结合口袋位置继发EGFR T790M突变。而阿斯利康本身支柱产品的三代奥希替尼就是针对T790M突变，但问题是这种改善不成比例地偏重于EGFR外显子19缺失的患者，而非外显子21的L858R突变。与外显子19缺失相比，EGFR L858R患者中位PFS的绝对改善更少(9.5个月对14.4个月)，EGFR L858R突变患者的总生存期也没有改善(11.0个月对21.4个月)。因此奥希替尼仍然需要解决EGFR外显子21的L858R突变。这个时候变构抑制就可能起到作用。变构抑制剂就不结合ATP口袋，而是结合非催化活性区域，因此继发EGFR突变无法去影响TKIs的疗效，之前来自David A. Scott 教授团队就开发了一种变构抑制剂JBJ-09-063，研究人员在该研究中观察到奥希替尼和JBJ-09-063之间产生了协同作用。这种协同作用表明，当合适的变构抑制剂与奥希替尼在减少剂量的情况下共同施用可能会产生相同或改善的疗效，而耐受性会得到改善。这可能是因为变构剂的副作用可能与ATP位点定向的TKIs不同。在这种情况下，布局EGFR L858R变构抑制剂的安锐生物自然成为了阿斯利康寻求奥希替尼开发路径的重要依赖，联用治疗的顺利实施可能在将来成为奥希替尼的护城河。另外，该公司的一款CDK2抑制剂ARTS-021也同样展现出了Best in Class的潜力。事实上，另外一款来自昂胜医药的CDK2抑制剂在2个月前就已经得到了百济神州垂青。而在CDK2抑制剂的开发上也呈现出多种方案，而ARTS-021能够加强标准化疗的疗效，同时也能和BCL2抑制剂ABT-263起到联合作用，还能与CDK4/6抑制剂联合使用。临床前研究中显示该CDK2抑制剂具有高度激酶选择性（如下图专利所示，选择性高于CDK1多倍）、良好药代动力学特性和潜在的最佳临床前药效。ARTS-021对CDK2表现出纳摩尔级的抑制活性，并保留对其他CDK蛋白特别是CDK1这一毒性关键驱动因素的高选择性。在体内异种移植模型实验中，无论是单独使用还是与CDK4/6抑制剂联合使用，ARTS-021均表现出显著疗效。国际上ARTS-021对标的可能是辉瑞的CDK2选择性抑制剂PF-07104091，目前PF-07104091正处于I/II期临床。单药数据表明耐受性良好，对于治疗CDK4/6抑制剂耐药的HR+/HER2-MBC患者具有良好疗效。目前安锐生物还有一款TYK2抑制剂的管线，不知道未来会花落谁家？英矽智能：新靶点的拓宽英矽智能在2023年9月和今年1月达成了两项交易，两项交易涉及USP1小分子抑制剂ISM3091，以及KAT6A的口服高选择性小分子抑制剂ISM5043。USP1（泛素特异性蛋白酶1）是一类合成致死靶点，虽然现在其抑癌机制尚且不明朗，使得目前开发者较少，但仍然引来了先声药业，英矽智能，轩竹生物，瑛派药业等国内企业在此布局。目前英矽智能的ISM3091以及KSQ Therapeutics的KSQ-4279位于临床前列。诺和诺德对该靶点也有尝试，此前曾在收购Forma Therapeutics将其买下，但后续又把全球商业化权益交给了瑞士的德彪制药。KAT6A高选择性小分子抑制剂ISM5043对标的可能是辉瑞的PF-07248144，适应症是ER+/HER2-乳腺癌 HER2-乳腺癌。KAT6A本身与ER+/HER2-乳腺癌 HER2-乳腺癌预后严重不良相关，而合作方Stemline Therapeutics本身就在紧盯这一癌种的患者，Stemline在已经完成这一领域患者的口服药物艾拉司群的商业化情况下，自然想要追求更好的疗效。总体而言，英矽智能作为AI制药企业在AI制药企业不太景气的行业大背景下接连获得两项deal，虽然靶点较为新颖，但未来可期。宜联生物：国内ADC的典范今年外加去年的多款ADC交易已经让宜联生物成为ADC出海的领军企业，无论是此前BioNTech对于TROP2 ADC和HER3 ADC的两项交易，还是后续和罗氏达成的C-MET ADC，或者是宜联生物Linker对和铂和复宏汉霖的授权，都能证明宜联生物的技术值得大厂选择。此前的文章也对此有所报道：详见：宜联生物任命CFOBioNTech超10亿美元合作宜联生物，目标HER3 ADC从技术角度来看，宜联生物采取的是高DAR值+中低毒素的技术路线，以进一步提高ADC药物的稳定性、均一性。公司自主搭建了TMALIN（Tumor Microenvironment Activable LINker-payload）ADC技术平台。据公司介绍，TMALIN平台能够克服传统ADC技术存在的缺陷，包括抗体选择范围狭窄、有效载荷多环节释放可能导致的低治疗效果、分子量大导致的肿瘤富集速度慢。1）独特的酶消化特性，具有在肿瘤微环境中细胞外溶解的能力，无论抗体是否具有内吞能力，所形成的ADC仍具有较高的抗肿瘤活性，拓宽了抗体的选择范围；2）TMALIN ADC能够丰富肿瘤微环境，增加肿瘤中有效载荷的比例和血液浓度，并具有较高的治疗指数；3）酶消化特性和肿瘤富集特性使有效载荷在肿瘤组织中富集，产生较强的旁观者效应，在抗原表达低甚至无抗原表达的肿瘤中产生良好的抗肿瘤作用。此外，TMALIN ADC还有其他优点：具有较高的全身循环稳定性；具有良好的溶解性和化学稳定性，可以获得高均匀度的ADC（DAR=8.0），并实现定点定量耦合；耦合效率高(≥90%）。圣因生物：与信达合作加速临床信达生物此前与圣因生物达成了合作协议，合作协议主要涉及该公司管线SGB-3908，项产品对标了Alnylam制药的ALN-AGT AGT。从I/II期临床数据来看，ALN-AGT的潜力巨大，不光成功验证了不同剂量ALN-AGT在长期能够降低AGT水平，血压也同时得到下降。从其自我特色来看，圣因生物具有自主知识产权的小核酸药物开发LEAD™（Ligand and Enhancer Assisted Delivery）平台，通过对组织特异性的递送配体、递送增强剂和最优化的化学修饰三大模块的创新设计来构筑公司RNAi药物开发的强引擎。想来，圣因是想要结合信达高效的临床速度来加快SGB-3908的临床进度。同样在这一靶点耕耘的还有同样与诺华达成合作的舶望制药，从专利中来看，舶望制药对于AGT靶点也有布局，递送技术方面采用的是多价GalNAc配体簇。因此国内可能呈现出对于AGT赛道的争抢，而信达有可能通过圣因的这项合作而做到最快。总结总的来说，这些药企均具有一定技术特色，交易中包含管线的数量大都是以复数形式呈现的，这充分说明了被投企业的潜质。期望在国内二级市场大幅缩水的情况下，一级市场出现的成功案例能够为整个医药市场带来更正向的推动作用。参考来源：To C, Beyett TS, Jang J, Feng WW, Bahcall M, Haikala HM, Shin BH, Heppner DE, Rana JK, Leeper BA, Soroko KM, Poitras MJ, Gokhale PC, Kobayashi Y, Wahid K, Kurppa KJ, Gero TW, Cameron MD, Ogino A, Mushajiang M, Xu C, Zhang Y, Scott DA, Eck MJ, Gray NS, Jänne PA. An allosteric inhibitor against the therapy-resistant mutant forms of EGFR in non-small cell lung cancer. Nat Cancer. 2022 Apr;3(4):402-417. doi: 10.1038/s43018-022-00351-8. Epub 2022 Apr 14. PMID: 35422503; PMCID: PMC9248923.安锐生物官网及专利宜联生物官网