再造一个百济

2023-08-05

创新药巨头诞生，进入倒计时阶段。从2024年起，预计百济神州每年推出10个差异化新分子实体，其震撼程度堪称生物科技源头创新划时代进展。我们知道通常一家Biotech临床阶段在研管线也就10个左右，其中达到“差异化新分子实体”级别的也就一两个，而百济将每年量产10个重磅。为这一天到来，约1100名世界级科学家准备良久，超过60个临床前候选项目，约半数具备同类首创潜力。今年进入临床阶段的研发项目CDK4、DGKζ、CCR8、PVRIG，都是引领行业突破的新型治疗模式，为明年的大场面进行预演，从中可看见百济拒绝平庸的价值观，过去和以后都将专注于高水平、高价值的药物。为这一天到来，两大基石药物开展多年的铺垫和探索。2023年上半年，百济产品收入66.96亿元，同比增长82.2%，其中，泽布替尼全球销售额36.12亿元，同比增长138.6%，替雷利珠单抗中国销售额18.36亿元，同比增长46.8%。得益于泽布替尼全球加速放量，百济下一季海外产品收入将有望首次超过国内。泽布替尼探索如何以临床优势优于现有疗法的路径，替雷利珠单抗积累如何搭建联用宇宙的经验。以后不宜用一城一池的得失来评估百济，因为这架宏大而精密的机器，足以碾过局部的困难，单个管线踩的坑，将很快被潮水般涌来的10个、20个管线抹平。所以，专利战和TIGIT授权事件，一度造成的股价下跌已全部收复，正是这种逻辑的体现。真正的挑战不是来自外部，而是自身对效率和成本的掌控，只有百济能够考验百济，也只有百济能够再造一个百济。百济神州逐渐加速的创新浪潮01为创新全面爆发打下基础随着泽布替尼、替雷利珠单抗一前一后国际化，百济收获的不仅是造血能力，也为2024年创新全面爆发打下基础。在血液瘤领域，百济凭借3款同类最佳药物连同互补产品，逐步建立全球领导地位。泽布替尼头对头临床战胜伊布替尼，一锤定音，成为治疗CLL同类最佳BTK抑制剂和首选治疗产品，sonrotoclax（BCL2抑制剂）BCL2抑制剂）和BTK-CDAC巩固在CLL治疗领域的领导地位，并将影响力拓展至其他血液恶性肿瘤领域。泽布替尼有望问鼎BTK市场。伊布替尼市场份额被加速抢占，上半年收入17.85亿美元，同比下滑23%。泽布替尼延续迅猛爬坡势头，2023Q2全球销售额3.08亿美元，同比增长139%，环比增长46%，其中美国销售额为2.235亿美元，同比增长153%，环比增长60%。滤泡性淋巴瘤美国上市申请已经递交，PDUFA日期为2024年第一季度。Sonrotoclax有望复制泽布替尼弯道超车的奇迹。AbbVie维奈克拉作为目前全球唯一上市的Bcl-2抑制剂，保持良好放量态势，今年上半年收入11.09亿美元，同比增长13.4%。作为潜在同类最佳BCL2抑制剂，sonrotoclax下半年将启动与泽布替尼联用治疗CLL的关键性临床试验。与维奈克拉相比，sonrotoclax更具效力和特异性，单药及联合用药用于初治和R/R CLL患者客观缓解率高，并且半衰期更短且无药物蓄积，可能带来更好的安全性特征。凭借其差异化的临床数据，sonrotoclax将有望成为固定疗程用药全球标准疗法，成为BTK抑制剂治疗后的单药治疗选择。BTK CDAC（靶向蛋白降解剂）有望克服对共价和非共价BTK抑制剂的耐药性，成为针对接受泽布替尼单药治疗或与sonrotoclax联合治疗后出现进展的患者的核心药物，其降解功能可将治疗范围扩大到大B细胞淋巴瘤领域。在实体瘤领域，PD-1替雷利珠单抗搭建联用宇宙，与超过20个免疫疗法和靶向分子形成泛肿瘤免疫疗法矩阵。保持国内销售额最高的PD-1地位，替雷利珠单抗凭借差异化优势在内卷大战中逆风上扬，2023Q2在中国销售额1.495亿美元，同比增长42.5%，环比增长30.1%，非常强悍。作为国内获批适应症最多的PD-1/PD-L1，仍在开拓疆土，11项中9项适应症已纳入医保，国内1L HCC和1L ESCC已提交sBLA，1L GC和1L ES-SCLC达到主要终点，并正在开发皮下注射制剂。出海方面，FDA对替雷利珠单抗现场GMP审查已完成，正在进行BLA审评。欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）发布其推荐替雷利珠单抗获得上市许可的积极意见。02明年亮相的10个突破性分子打开未来之门，百济将大规模推出改变治疗方案的新分子，在7大领域（小分子、蛋白降解靶向嵌合体CDAC、单抗、双抗/三抗、ADC、细胞疗法和mRNA）引领行业趋势。如前所述，今年将推出创新靶点项目CDK4、DGKζ、CCR8、PVRIG进行预演。CDK4抑制剂是乳腺癌领域的潜在大品种。全球尚无CDK4抑制剂获批上市，仅有辉瑞 PF-07220060处于临床I期，罗氏布局的2款CDK4抑制剂处于临床前阶段。此前，CDK4/6抑制剂类别在HR+/HER2-乳腺癌 HER2-乳腺癌中获得巨大的商业化成功，预计全球峰值销售额将超过180亿美元，但FDA已批准的3款CDK4/6抑制剂，均具有靶向毒性。百济新一代CDK4选择性抑制剂具有更好疗效、更低毒性，将拓展包括肺癌、前列腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌在内的潜在新适应症。百济DGKζ抑制剂具有同类首创的潜力，在上月已提交IND申请，今年Q3进入首次人体研究，为国内首款申报临床的DGKζ抑制剂，全球范围内在研的DGKζ抑制剂仅有安斯泰来的ASP1570（I/II期）和拜耳的BAY 2965501（I期）。百济明年将推出10个突破性药物，其中7个将搭建同类首创/同类最佳潜力的肺癌产品组合，从一线治疗到后线治疗，从多种分子类型单药到PD-1联用，在市场规模530亿美元的第一大肿瘤领域构筑最宽的护城河。3款小分子：EGFR CDAC靶向广泛的EGFR突变，可覆盖约50%的亚洲肺腺癌患者以及15%的白种人肺腺癌患者，在奥希替尼敏感和耐药模型中具有较高的有效性；泛KRAS抑制剂也是超级大品种，所有肿瘤类型中约19%可见KRAS突变；第二代MTA协同PRMT5抑制剂 PRMT5抑制剂，用以选择性杀伤MTAP缺失的肿瘤细胞，可避免血液毒性。2款ADC：百济ADC平台与众不同之处在于技术的多样性、包容性，在毒素工具箱里有拓扑异构酶I抑制剂、MMAE有效载荷、PBD二聚体有效载荷，亲水性连接子平台具有多种裂解机制。B7-H3 ADC具备同类最佳潜力的差异化药物设计，高DAR（DAR8）可增强有效载荷递送，强旁观者效应的专用药物连接子可解决肿瘤异质性问题，在DS-7300 DS-7300的不敏感/耐药模型中表现出活性；CEA ADC具备同类最佳潜力，将扩展目标人群至CEA中/低的肺癌和胃肠道癌患者，更好的稳定性、肿瘤暴露量和旁观者效应带来更优的有效性。2款双抗：MUC1 x CD16a双抗的差异化设计，可强化NK细胞效应和肿瘤细胞杀伤作用；Claudin6 x CD3双抗通过采用Fab x ScFv格式缩短Claudin6和CD3的空间距离以提高杀伤效力，在免疫冷肿瘤模型有效。以上7款新型药物将决定百济在肺癌领域的领导地位，覆盖各类肺癌患者，EGFR突变、KRAS突变和MTAP缺失占肺癌患者数量超过一半以上，MUC1、B7-H3、CEA和Claudin6在肺癌患者中较为常见且部分患者群体有重叠。03挑战成本与效率的平衡木面对百济快速扩大的创新版图，投资者光是看都有些目不暇接，公司如何高效协同推动庞大管线的进度，并控制成本，面临着前所未有的挑战。自百济登陆科创板，研发费用就高居国内上市药企第一，2020年、2021年、2022年分别为89.43亿元、95.38亿元、111.52亿元，保持着相对克制的增速，随着未来18个月超过15款新分子进入临床阶段，是否还能hold住？泽布替尼放量、在研管线扩容带来的规模效应愈发明显。效率持续提升，商业化团队人效，2022年约240万人民币，居于国内药企最前列，2023年有望达到400万人民币左右（H1已达到约190万人民币）。边际成本下降，销售及管理费用2022年同比增长29.1%，2023H1同比增长15.6%，研发费用2022年同比增长12.4%，2023H1同比增长8.2%。经营杠杆显著提升，2023Q2经营费用8.18亿美元，同比增长15.2%，而产品收入同比增长81.8%。一切都导向一个令人振奋的改善，亏损大幅收窄，2023Q2净亏损为3.811亿美元，而上年同期净亏损为5.657亿美元。在降本增效上，百济为人熟知的是不依赖CRO的临床开发模型，显著降低成本，加快从临床前候选化合物到临床概念验证进程，时间缩短超过6个月。百济是业内极少数能够自主开展全球3期临床试验的创新药企，临床运营高管拥有全球化的视野，在临床开发、临床策略、临床执行方面富有经验。目前全球五大洲临床开发团队超过3000人，正在全球48个国家和地区执行约140余项临床试验，大部分项目可以实现“去CRO化”，保证临床试验自主、高效、高质量地执行。相比海外大药企，百济将中国庞大的受试者群体接入全球临床科学生态系统中，有望极大加速新药临床开发进度并降低成本。百济在联用场景中发挥伞状试验的乘数效应，即在单独一项研究中高效、更低成本地测试多项组合相较标准疗法的有效性，目前正在开展晚期和可切除NSCLC以及HNSCC的伞状试验。在肺癌管线上，建立早期临床阶段肺癌资源网络（与超过700家全球临床机构进行肺癌试验合作），并内部化临床试验能力，能够实现快速临床概念验证。在多种治疗模式中拥有完整一体化的CMC和生产能力，可以快速进入临床。生产也不依赖CRO，约有750名内部员工，极具成本优势与灵活性，生物药产能将从6.4万升扩大至20万升，小分子药物产能将提升至目前的5倍以上。百济高水准的研发能力从来不需担忧，如果能够达成效率与成本的平衡，那就没有什么可以阻挡公司成为全球Big Pharma。我们将目睹创新的复利效果，百济在血液学领域已建立全球领导地位，实体瘤领域研发管线日趋丰富，2024年上新的部分项目又将助力百济在肺癌领域建立领导地位，随着每年批量推出新分子，将为百济打开多少可能性？不可限量。来源 | 阿基米德Biotech（药智网获取授权转载）撰稿 | 阿基米德君责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 张武龙 13368443108（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦