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PROTAC全球布局一览

2022-11-24

蛋白降解靶向嵌合体临床结果

今日，开拓药业宣布已完成全球首个外用PROTAC(GT20029)I期临床试验，治疗雄激素性脱发（AGA）和痤疮，今日开拓药业股价最高上涨超6%。此前，PROTAC先行者Arvinas公司也公开了其核心管线ARV-471的II期初步数据结果，结果显示其治疗ER+/HER2-乳腺癌 HER2-乳腺癌的临床获益率（CBR）为38%，达主要终点，但资本市场似乎并不买账，自公布之日起股价持续下滑。今天则梳理一下全球PROTAC进展情况。01全球进展2008年，Crews团队开发了第一个基于小分子的PROTAC，可以有效降解癌细胞中的AR。这种细胞渗透性PROTAC包含Nutlin(E3连接酶MDM2抑制剂)和非甾体类AR配体(SARM)，并通过基于PEG的连接片段将二者连接。2010年，Itoh等利用甲基乌苯美司合成了另一个PROTAC分子，招募E3连接酶凋亡抑制蛋白(IAP)来降解POI。2013年起，Arvinas、C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics 等公司相继成立，都专注于该技术的开发，默克、基因泰克、辉瑞、诺华、勃林格殷格翰等制药巨头也纷纷布局这一领域。而Arvinas Arvinas便是由PROTAC概念提出者Craig M. Crews教授创办的，可谓PROTAC的先驱。2020年以来，一众国际制药巨头以及包括海思科、百济神州、恒瑞、正大天晴等中国公司纷纷押宝蛋白降解疗法，不少小型Biotech也快马加鞭融资入局，当下PROTAC赛道炙手可热。但是由于PROTAC刚刚兴起，从公开资料来看，当下迈入临床的药物并不多，进展最快的当属Arvinas，绝大部分的药物还处于临床前的开发阶段。数据来源：智慧芽从靶点布局的情况来看，BRD4是布局最多的，但发展并不成熟，相对来讲比较成熟的靶点当属AR, ERα和BRD9。数据来源：智慧芽而布局的适应症多为实体瘤和血液瘤，其中前列腺癌是比较多的。那么，为何众多企业纷纷看好PROTAC？02PROTAC简介在传统的小分子抑制剂开发过程中，人们往往发现与疾病相关的目标蛋白质不可成药，究其原因：活性位点太多导致单一小分子难以发挥功能；分子“口袋”太浅小分子结合能力差；蛋白质表面“平滑”没有小分子结合位点。PROTAC的出现为解决上述问题提供了一个简单粗暴的方法。PROTAC 的本质是一个双功能的小分子，包括两个功能配体和中间的连接子：一个配体负责结合目标蛋白（POI），另一个配体负责结合泛素连接酶（E3）。当PROTAC两端同时结合上目标蛋白和E3时，目标蛋白被加上泛素化标签、进而被泛素-蛋白酶体系统（UPS）降解；而剩下的PROTAC则能够多次循环发挥作用。不同于传统小分子药物和目标蛋白“一对一”的作用关系，PROTAC和目标蛋白以“一对多”的方式发挥作用。相比传统的小分子药物和基因靶向药物，PROTAC不仅保持了小分子药物的低生产成本、高生物利用度等优势，还能够靶向“不可成药”靶点。同时，一对多的形式使得PROTAC的剂量、给药频率和毒性低于小分子药物。03海外布局目前海外进入临床的药物：Arvinas ARV-471是Arvinas和辉瑞共同开发的雌激素（ER）降解剂，用于治疗ER+/HER2-乳腺癌 HER2-乳腺癌。此前公布的I期临床，ARV-471表现比较惊艳，相比目前临床中使用的氟维司群（降解率40~50%），ARV-471 的降解率平均值为64%、最高值为89%。比较受人关注的便是此次公布的II期数据，总体CBR为38%，对于ESR1突变患者CBR为51.2%，而ESR1野生型患者CBR仅为20%。总mPFS和ESR1突变患者的mPFS分别为3.7个月和5.7个月，对比已申请上市的RAD1901小分子药（总mPFS为2.79个月），仅延长了一个月。而对比卫材的H3B-6545（总mPFS为5.1个月），其疗效更不能算是优异。ARV-110是靶向雄激素受体（AR）的配体（绿），连接子（红），靶向E3 CRBN的配体（蓝）。今年公布的治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的II期中期数据显示，在携带AR T878X/H875Y突变的肿瘤 AR T878X/H875Y突变的肿瘤患者中，ARV-110 使46%患者的前列腺特异性抗原（PSA）水平降低≥50%（PSA50）；在符合RECIST标准、可评估的7名患者中，6名患者的肿瘤减小，2名患者达到部分缓解。04国内布局国内进入临床的药物开拓药业 GT20029GT20029是靶向AR的，基于开拓药业PROTAC技术开发的外用化合物，去年4月获批开展国内临床。治疗雄激素性脱发（AGA）和痤疮。临床前研究显示，GT20029通过降解AR蛋白，从而有效阻断AR信号通路激活导致的毛囊萎缩微型化作用，抑制毛发变细、变软和脱落，并且能够有效地抑制皮脂腺发育与皮脂分泌。GT20029仅在局部产生疗效，通过限制皮肤渗透从而减少全身药物暴露，以获得更好的安全性。对二氢睾酮（DHT）诱导的小鼠模型药效学研究的重复结果表明，GT20029可显著减少脱发，且有统计学差异。此外，对丙酸睾酮（TP）诱导的金黄地鼠皮脂腺斑痤疮模型药效学研究的结果表明，GT20029可显著抑制皮脂腺斑的增大，且有统计学差异。今日公布的I期试验旨在评估药物的安全性和药代动力学特征，数据显示单次用药后，所有受试者均无体内药物暴露量，所有剂量组的所有样品血药浓度均低于定量下限（LLOQ，0.001ng/mL）。连续14天用药后，各剂量组最大血药浓度均值均在0.05ng/mL以下。试验期间发生的与研究药物相关的不良事件（TRAE）均为1级，没有发生1级以上的TRAE。康普生物 KPG-818CRBN E3泛素连接酶复合物CRL4-CRBN的新一代小分子调节剂，能有效诱导Aiolos（IKZF3）和Ikaros（IKZF1）的泛素化和降解.美国完成的I期单次递增剂量（SAD）研究中，KPG-818在所有测试剂量水平（2-30毫克）下都具有良好的耐受性，并表现出良好的药代动力学特征。KPG-121CRBN E3泛素连接酶复合物CRL4-CRBN的新型调节剂，针对酪蛋白激酶1A1（CK1α）和转录因子Aiolos和Ikaros的快速泛素化和降解。KPG-121促进抗增殖和抗血管生成的活性，并增强免疫调节功能。KPG-121与雄性激素受体拮抗剂（包括恩扎鲁胺、醋酸阿比特龙、阿帕鲁胺或达鲁鲁胺）在异种移植模型中联合使用时，与单独使用雄性激素受体拮抗剂的疗法相比，可显著提高抗肿瘤的效果。珃诺生物 RNK05047一款选择性靶向BRD4的FIC蛋白质降解剂。RNK05047通过珃诺生物的分子伴侣介导的靶向蛋白质降解平台 CHAMP™开发。该技术通过选择性靶向病理状态下组织来降解与疾病相关的蛋白质，同时提高药物的安全性和有效性。该药的CHAMP-1试验已于今年八月开始患者给药，旨在评估对晚期实体瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。预计初步数据将在2023年下半年公布。百济神州 BGB-16673是百济神州首个基于其蛋白降解CDAC技术平台开发且进入临床阶段的产品。CDAC平台具有差异性优势，其构建的具有更广泛、组织特异性的E3连接酶可降低剂量限制毒性，克服 E3 相关耐药，拓宽潜在底物蛋白范围。临床前模型显示，BGB-16673 对BTK的靶向降解能克服C481S耐药，有望突破BTK抑制剂耐药性问题。同时，BGB-16673 具有良好的药理学特性、生物利用度、耐受性以及高选择性、有效性和较长的半衰期。恒瑞医药值得注意的是，恒瑞虽然没有进入表单，但已从2019年便开始了PROTAC布局，并之前已对其公布的专利进行了介绍（从专利情况看恒瑞PROTAC布局）,从专利情况来看，恒瑞主要布局方向是乳腺癌和前列腺癌领域。扫码查询现货细胞系往期推荐CLDN18.2抗体突破性进展！安斯泰来3期临床达主要终点！Fierce Biotech丨2022年医药企业裁员追踪盘点国产PD-1销售盘点点击下方“药研网”，关注更多精彩内容